Зокор®

-

Зокор®

Zokor® umuman yaxshi qabul qilinadi, nojo'ya ta'sirlar asosan yengil va vaqtinchalik. Klinik tadqiqotlarda kamroq 2% bemorlar Zokorni qo'llash bilan bog'liq nojo'ya ta'sirlarning rivojlanishi ehtimoli tufayli chiqarib tashlangan. Preparatni keng qo'llashdan oldin, tadqiqotchilar tomonidan preparatni qabul qilish bilan ehtimoliy, ehtimol yoki aniq bog'liq bo'lgan nojo'ya ta'sirlar 1% yoki undan ko'p tez-tezlikda oshqozon og'rig'i, ich qotishi va meteorizm deb baholangan. 0,5-0,9% bemorlarda boshqa nojo'ya ta'sirlar asteniya va bosh og'rig'i bo'lgan. Miopatiyaning rivojlanishi haqida kamdan-kam xabarlar mavjud edi. Zokorning 40 mg/kun dozada 5 yil davomida yurakni himoya qilish bo'yicha tadqiqotda (HPS) keng qo'llanishi Zokorni qabul qilgan bemorlar (n=10269) va dori qabul qilmagan bemorlar (n=10267) o'rtasida xavfsizlik profilining mos kelishini tasdiqladi: nojo'ya ta'sirlar tufayli davolashni to'xtatish Zokor qabul qilgan bemorlar guruhida 4,8% va platsebo qabul qilgan bemorlar guruhida 5,1% ni tashkil etdi. Zokor qabul qilgan bemorlarda miopatiya holatlari kamroq 0,1% dan kamroqni tashkil etdi. Jigar transaminazlarining faolligining oshishi (normaning yuqori chegarasidan 3 martadan ortiq va qayta tekshiruv bilan tasdiqlangan) Zokor qabul qilgan bemorlarning 0,21% da va platsebo qabul qilgan bemorlarning 0,09% da kuzatildi. Skandinaviyadagi tadqiqotda (4S, n=4444), Zokor® qabul qilgan bemorlar (n=2221) va platsebo guruhidagi bemorlar (n=2223) orasida xavfsizlik va muhosaba profillari 5,4 yildan ortiq kuzatuvda mos edi. Quyidagi nojo'ya ta'sirlarning rivojlanishi mumkinligi haqida xabarlar mavjud: Oshqozon-ichak tizimi tomondan: dispepsiya (ko'ngil aynishi, qusish, diareya); kamdan-kam hollarda - gepatit va sariqlik, pankreatit. Markaziy asab tizimi tomondan: bosh aylanishi, periferik nevropatiya. Tayanch-harakat tizimi tomondan: mialgiya; kamdan-kam hollarda - rabdomioliz. Allergik va immunopatologik reaktsiyalar: angionevrotik shish, lupusga o'xshash sindrom, revmatik polimialgiya, vaskulit, trombotsitopeniya, eozinofiliya, SOE oshishi, artrit, artralgiyalar, krapivnitsa, fotosensitivizatsiya, isitma, teri giperemiyasi, nafas qisishi, umumiy noqulaylik. Dermatologik reaktsiyalar: teri toshmasi, qichishish, alopesiya, dermatomiyozit. Boshqalar: anemiya, umumiy noqulaylik, mushaklarning tortishishi, paresteziya. Laboratoriya ko'rsatkichlari: transaminazlar darajasining aniq va barqaror oshishi haqida kamdan-kam xabarlar mavjud. Shuningdek, shilimshiq fosfataza va gamma-glutamiltranspeptidaza faolligining oshishi haqida xabar berilgan. Jigar funktsional sinovlari ko'rsatkichlarining og'ishi odatda yengil va vaqtinchalik. Kreatinfosfokinaza faolligining oshishi holatlari haqida ma'lumotlar mavjud.

Jigar kasalligining faol fazasi yoki qon plazmasida transaminazlarning noma’lum kelib chiqishli doimiy oshishi; homiladorlik; laktatsiya davri; preparatning istalgan komponentiga yuqori sezuvchanlik. Ehtiyotkorlik bilan: simvastatin bilan davolanish paytida rabdomioliz boshdan kechirgan bemorlarning ko‘pchiligi og‘ir anamnezga ega edi, shu jumladan, odatda qandli diabet tufayli kelib chiqqan buyrak yetishmovchiligi. Bunday bemorlar ko‘proq nazoratga muhtoj. Simvastatin bilan davolanish katta jarrohlik amaliyotlaridan bir necha kun oldin va operatsiyadan keyin vaqtincha to‘xtatilishi kerak; qon zardobidagi transaminaz darajasi normal darajadan 3 martaga oshganda, preparat bekor qilinishi kerak; og‘ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi 30 ml/min dan kam) holatida preparatni sutkada 10 mg dan oshiq dozada buyurish maqsadga muvofiqligini sinchkovlik bilan baholash kerak. Agar bunday dozalash zarur bo‘lsa, ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim; davolanishdan oldin alkogolni suiiste'mol qilish.

Bolalar uchun qo‘llanilishining samaradorligi va xavfsizligi bo‘yicha ma'lumotlar yetarli emas, shuning uchun bolalarda qo‘llanilishi tavsiya etilmaydi. Miopatiya/rabdomioliz Zokor®, boshqa GM-KoA-reduktaza ingibitorlari kabi, miopatiyani keltirib chiqarishi mumkin, bu holat mushak og‘rig‘i, sezgirlik yoki umumiy zaiflik kabi belgilarda namoyon bo‘ladi va kreatinfosfokinaza darajasining (normaning yuqori chegarasidan 10 martadan ko‘proq) oshishi bilan birga kuzatiladi. Miopatiya rabdomioliz shaklida namoyon bo‘lishi mumkin, ba'zan ikkilamchi o‘tkir buyrak yetishmovchiligi bilan birga kechib, miyoglobinuriya bilan bog‘liq bo‘ladi va kam hollarda o‘limga olib keladi. GMG-KoA-reduktaza ingibitor ta'siriga ega bo‘lgan moddalar plazmadagi konsentratsiyasining oshishi miopatiya xavfini oshiradi. Simvastatin bilan davolash paytida miopatiya/rabdomioliz rivojlanish xavfi quyidagi dori vositalarini bir vaqtda qabul qilish natijasida oshadi: kuchli CYP3A4 ingibitorlari: itrakonazol, ketokonazol, eritromitsin, klaritromitsin, telitromitsin, OITS proteaza ingibitorlari va nefazodon, ayniqsa simvastatinning yuqori dozalarini birga qo‘llashda; gemfibrozil va boshqa fibratlar (fenofibratdan tashqari), shuningdek lipidni kamaytiruvchi (>1 g/sut) niatsin (nikotin kislotasi) dozalarini birga qo‘llashda, ayniqsa simvastatinning yuqori dozalarini birga qo‘llashda. Simvastatin va fenofibratni bir vaqtda tayinlashda miopatiya xavfining ushbu dorilarni qabul qilish xavfidan oshib ketishi bo‘yicha dalillar yo‘q; siklosporin yoki danazol - Zokorni yuqori dozada qo‘llashda miopatiya/rabdomioliz rivojlanish xavfi sezilarli darajada oshadi; amiodaron yoki verapamilni yuqori dozalarda simvastatin bilan birga qo‘llashda. Klinika tadqiqotlarida bir vaqtda 80 mg simvastatin va amiodaronni qabul qilgan bemorlarning 6 foizida miopatiya rivojlangani haqida xabar berilgan; simvastatinni 80 mg dozada diltiyazem bilan bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarda miopatiya rivojlanish xavfi biroz oshadi va taxminan 1 foizni tashkil qiladi. Simvastatinni 40 mg dozada diltiyazem bilan bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarda miopatiya rivojlanish xavfi simvastatinni 40 mg doza bilan diltiyazemsiz davolash olayotgan bemorlardagi xavf bilan bir xil edi. Preparatning dozasiga bog‘liq holda miopatiya/rabdomioliz xavfi Klinik tadqiqotlarda boshqa davolash terapiyasining mavjud emasligini nazorat qilgan holda, 20 mg/sut simvastatin qabul qilgan bemorlar orasida miopatiya/rabdomioliz tezligi taxminan 0,03% ni, 40 mg/sut simvastatin qabul qilgan bemorlar orasida 0.08%, 80 mg/sut qabul qilgan bemorlar orasida esa 0,4% ni tashkil qilgan. Miopatiya/rabdomioliz xavfini kamaytirish choralar: 1. Simvastatinni quyidagi preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak: itrakonazol, ketokonazol, eritromitsin, klaritromitsin, telitromitsin, OITS proteaza ingibitorlari va nefazodon. Agar ushbu preparatlar bilan davolashni to‘xtatib bo‘lmasa, simvastatin qabul qilishni vaqtincha to‘xtatish kerak. CYP3A4 ingibitorlarining terapevtik dozalari bilan bir vaqtda qabul qilish, agar bunday birgalikdagi terapiyaning foydasi mumkin bo‘lgan xavfdan oshmasa, chiqarib tashlanishi kerak. 2. Tsiklosporin, danazol yoki gemfibrozil yoki boshqa fibratlar (fenofibratdan tashqari) yoki lipidni kamaytiruvchi (>1 g/sut) niatsinni (nikotin kislotasi) qabul qiladigan bemorlar uchun Simvastatin dozalari 10 mg/sutdan oshmasligi kerak. Agar lipid darajasiga ta'sir qilishning afzalliklari bunday dorilarni bir vaqtda qo‘llashning xavfidan ustun bo‘lmasa, simvastatinni ushbu dorilar bilan bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak. Fibratlar yoki niatsin bilan birga Simvastatin terapiyasini qo‘shish, odatda, LPNP konsentratsiyasining kichik qo‘shimcha pasayishini ta'minlaydi, ammo TG darajasining qo‘shimcha pasayishi va LPVP konsentratsiyasining oshishi ham kuzatilishi mumkin. 3. Bir vaqtda amiodaron yoki verapamilni qabul qilayotgan bemorlar uchun Simvastatin dozalari 20 mg/sutdan oshmasligi kerak. Simvastatinning amiodaron yoki verapamil bilan bir vaqtda 20 mg/sutdan ortiq dozalarda qo‘llanishi faqat bunday kombinatsiyani qo‘llashdan kelib chiqadigan afzalliklar potensial miopatiya rivojlanish xavfidanoq oshib ketsa ruxsat etiladi. 4. Simvastatin bilan davolanishni boshlaydigan barcha bemorlar, shuningdek doza oshirilishi kerak bo‘lgan bemorlar, miopatiya rivojlanishi ehtimoli haqida ogohlantirilishi va mushaklarda har qanday tushuntirilmagan og‘riq yoki sezgirlik yoki mushak zaifligi paydo bo‘lganda darhol shifokorga murojaat qilish zarurligi haqida xabardor qilinishi kerak. Miopatiya tashxisi qo‘yilgan yoki taxmin qilinsa, simvastatin terapiyasini darhol to‘xtatish kerak. Yuqorida ko‘rsatilgan simptomlar mavjud bo‘lishi va/yoki kreatinfosfokinaza konsentratsiyasining normaning yuqori chegarasidan 10 martadan ko‘proq oshishi miopatiyaning mavjudligini ko‘rsatadi. Ko‘pchilik hollarda simvastatin qabul qilish to‘xtatilganidan keyin miopatiya simptomlari tezda yo‘qoladi va kreatinfosfokinaza konsentratsiyasi pasayadi. Simvastatin qabul qilayotgan yoki preparatning dozasini oshirgan bemorlar uchun kreatinfosfokinaza konsentratsiyasini muntazam aniqlash maqsadga muvofiqdir, ammo bunday monitoring miopatiya rivojlanishini oldini olishga kafolat bera olmaydi. 5. Simvastatin bilan davolash vaqtida rabdomioliz boshidan o‘tkazgan ko‘plab bemorlarning anamnezida asoratlar mavjud bo‘lgan, shu jumladan ular odatda qandli diabet sababli buyrak yetishmovchiligidan aziyat chekkan. Bunday bemorlar yanada sinchkovroq kuzatuvni talab qiladi. Simvastatin bilan davolash katta jarrohlik amaliyotlaridan bir necha kun oldin va operatsiyadan keyingi davrda vaqtincha to‘xtatilishi kerak. Kumarinli antikoagulyantlar qabul qilayotgan bemorlarda protrombin vaqti simvastatin bilan davolash boshlanishidan oldin va davolashning dastlabki davrida nazorat qilinishi kerak, bu ko‘rsatkichning sezilarli darajadagi o‘zgarishlarini istisno qilish uchun. Protrombin vaqti barqaror darajaga yetgandan so‘ng, keyingi o‘lchovlar antikoagulyantlar bilan davolash olayotgan bemorlarni nazorat qilish uchun tavsiya etilgan intervallar bilan o‘tkazilishi kerak. Xuddi shu protsedura simvastatin dozasini o‘zgartirish yoki uni qabul qilishni to‘xtatishda ham takrorlanishi kerak. Antikoagulyantlarni qabul qilmagan bemorlarda simvastatin bilan davolash qon ketishi yoki protrombin vaqtining o‘zgarishi bilan bog‘liq emas edi. Jigar faoliyatiga ta'siri Klinik tadqiqotlarda simvastatin qabul qilgan bir necha kattalarda jigar fermentlari darajasining (normaning yuqori chegarasidan 3 martadan ko‘proq) barqaror oshishi kuzatilgan. Preparatni qabul qilishni to‘xtatish yoki tanaffus qilish bilan transaminazlar faolligi odatda asta-sekin dastlabki darajaga qaytgan. Transaminazlar darajasining oshishi sariq kasallik yoki boshqa klinik simptomlar bilan bog‘liq emas, lekin jigar faoliyatining testlari natijalarida og‘ishlar va/yoki spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin. Yutuvchi reaktsiyalar aniqlanmagan. 4S tadqiqotida zardob transaminaz darajasining bir martadan ko‘proq oshishi bo‘lgan bemorlar soni simvastatin va platsebo guruhlarida sezilarli farq qilmagan (0.7% va 0.6%). Simvastatin guruhidagi 8 nafar (2221) bemor va platsebo guruhidagi 5 nafar (2223) bemor davolanishni to‘xtatdi. Ushbu tadqiqotda barcha bemorlar 20 mg boshlang‘ich dozada simvastatin qabul qilgan, 37% bemorda doza 40 mg gacha oshirilgan. 1105 bemor qatnashgan 2 ta nazoratli klinik tadqiqotda preparat bilan bog‘liq transaminazlar darajasining barqaror oshishi mos ravishda 0.7% va 1.8% hollarda 40 mg va 80 mg qabul qilishda kuzatilgan. 20536 bemor qatnashgan HPS tadqiqotida Zokorni sutkasiga 40 mg dozada qabul qilishda zardob transaminaz darajasining (normaning yuqori chegarasidan 3 martadan ko‘proq) oshishi 0.21% (n=21) va 0.09% (n=9) ni tashkil qilgan. Davolashni boshlashdan oldin, shuningdek, klinik ko‘rsatkichlarga muvofiq barcha bemorlarda jigar faoliyatini o‘rganish tavsiya etiladi. Simvastatin dozasini 80 mg/sutkaga oshirish rejalashtirilgan bemorlarda ushbu dozaga o‘tishdan oldin jigar faoliyatini qo‘shimcha ravishda o‘rganish, 3 oy davomida qo‘llashdan keyin va undan keyin muntazam ravishda (masalan, yarim yilda bir marta) tadqiqotni takrorlash lozim. Zardob transaminazlari darajasi oshgan bemorlarga alohida e'tibor qaratish kerak. Ushbu bemorlar tez orada yana tekshiruvdan o‘tishi va keyinchalik muntazam ravishda ularning transaminaz darajasini normalizatsiya qilgunga qadar tekshirishlari kerak. Transaminazlar darajasi oshgan hollarda, ayniqsa normaning yuqori chegarasidan 3 martadan ko‘proq oshgan holatlarda, preparatni bekor qilish kerak. Simvastatin bilan davolash davomida, boshqa giperlipidemik vositalar bilan davolashda bo‘lgani kabi, zardob transaminazlari faolligining mo‘‘tadil (normaning yuqori chegarasidan 3 martadan kam) oshishi kuzatilgan. Ushbu o‘zgarishlar davolash boshida paydo bo‘lgan, ko‘pincha o‘tkinchi bo‘lgan, hech qanday simptomlar bilan kuzatilmagan va davolashni to‘xtatishni talab qilmagan. Ko‘z organlariga ta'siri Zamonaviy uzoq muddatli klinik tadqiqotlar ma'lumotlari simvastatinning inson ko‘z gavhariga salbiy ta'siri borligi haqida ma'lumot bermaydi. Keksalar Yoshi 65 dan oshgan bemorlarda umumiy xolesterin va LPNP xolesterini darajasining pasayishi bo‘yicha Zokorning samaradorligi butun populyatsiyada bo‘lgani kabi bo‘lgan, klinik yoki laboratoriya asoratlarining tezligi ishonchli ravishda oshmagan.

Simvastatin CYP3A4 orqali metabolizmga uchraydi, ammo bu kofermentga nisbatan ingibitsion faollikka ega emas, bu simvastatinning plazmadagi konsentratsiyasiga CYP3A4 orqali metabolizatsiya qilinadigan dori vositalari ta'sir qilmasligini ko'rsatadi. Kuchli CYP3A4 ingibitorlari (quyida keltirilgan) simvastatinning chiqarilish tezligini kamaytirish orqali miopatiya rivojlanish xavfini oshiradi. Bunday vositalar qatoriga itrakonazol, ketokonazol, eritromitsin, klaritromitsin, telitromitsin, OITS proteaza ingibitorlari va nefazodon kiradi. Miopatiya/rabdomioliz rivojlanish xavfi tsiklosporin yoki danazolni yuqori dozada simvastatin bilan birga qo'llanganda ortadi. Miopatiya rivojlanishiga olib kelishi mumkin bo'lgan boshqa gipolipidemik vositalar. Miopatiya rivojlanish xavfi, kuchli CYP3A4 ingibitorlari bo'lmagan boshqa gipolipidemik vositalarni bir vaqtda qabul qilish natijasida oshadi, ammo ular monoterapiyada miopatiyani keltirib chiqarishi mumkin. Bunday preparatlarga gemfibrozil va boshqa fibratlar kiradi (fenofibratdan tashqari, uni simvastatin bilan birga qabul qilishda miopatiya rivojlanish xavfi har bir preparatning monoterapiyasiga nisbatan oshmaydi), shuningdek, lipidni kamaytiruvchi dozalarda (>1 g/kun) niatsin (nikotin kislotasi). Miopatiya rivojlanish xavfi amiodaron yoki verapamilni yuqori dozada simvastatin bilan bir vaqtda qo'llanganda ortadi. Diltiazemni simvastatinning 80 mg dozasi bilan bir vaqtda qabul qilgan bemorlarda miopatiya rivojlanish xavfi biroz oshadi. Simvastatinning 20-40 mg/kun dozasi kumarin hosilasi bo'lgan antikoagulyantlar ta'sirini kuchaytiradi va qon ketish xavfini oshiradi: prtrombinga oid vaqt, xalqaro normalizatsiya qilingan munosabat (INR) bo'yicha, sog'lom ko'ngillilarda boshlang'ich darajadan 1,7 dan 1,8 gacha, giperkolesterinemiya bilan og'rigan bemorlarda esa 2,6 dan 3,4 gacha oshadi. Kumarin hosilasi bo'lgan antikoagulyantlarni qabul qilayotgan bemorlarda simvastatin terapiyasini boshlashdan oldin protrombin vaqti aniqlanishi kerak, shuningdek, davolashning dastlabki davrida bu ko'rsatkichni tez-tez kuzatib turish tavsiya etiladi. Protrombin vaqti barqaror bo'lgandan so'ng, antikoagulyantlar bilan davolanayotgan bemorlar uchun tavsiya etilgan intervalda tekshiruvlarni davom ettirish kerak. Simvastatinning dozasini o'zgartirish yoki uni qabul qilishni to'xtatishda ham xuddi shunday tartibni takrorlash kerak. Antikoagulyantlar qabul qilmagan bemorlarda simvastatin davosi qon ketishi yoki protrombin vaqtining o'zgarishi bilan bog'liq bo'lmagan. Grekfruit sharbati CYP3A4 ingibitorlari bo'lgan bir yoki undan ortiq komponentni o'z ichiga oladi va CYP3A4 orqali metabolizmga uchraydigan preparatlarning plazmadagi darajasini oshirishi mumkin. Kundalik sharbati iste'mol qilish (kuniga 250 ml) minimal ta'sirga ega (faqat 13% ga oshiradi) va klinik jihatdan ahamiyatsiz. Ammo juda katta miqdorda sharbat ichish (kuniga 1 litrdan ortiq) simvastatin davolash davrida plazmadagi HMG-KoA reduktaza ingibitorlari faolligini sezilarli darajada oshiradi. Shuning uchun grekfruit sharbatini katta miqdorda iste'mol qilishdan saqlanish kerak.

Simvastatin ichak orqali qabul qilinganda, nofaol laktone bo'lib, jigar tomonidan gidroliz qilinadi va faol beta-gidroksikislotali metabolitga aylanadi, bu esa GМG-KoA (3-gidroksi-3-metilglutaril-koenzim A) reduktazasini inhibe qiluvchi asosiy metabolit hisoblanadi. Bu ferment xolesterin biosintezining boshlang'ich va eng muhim bosqichini katalizlaydi. Klinik tadqiqotlar Zokor® preparatining umumiy xolesterin, past zichlikdagi lipoproteinlar (LDL), triglitseridlar va juda past zichlikdagi lipoproteinlar (VLDL) miqdorini pasaytirish va yuqori zichlikdagi lipoproteinlar (HDL) miqdorini oshirishda samarali ekanligini ko'rsatdi. Bunday ta'sir, xususan, eterozigot oilaviy va nooilaviy xolesterinemiyasi hamda aralash giperlipidemiyasi bo'lgan bemorlarda kuzatilgan, bu holatlarda xolesterin miqdori xavf omili bo'lib, faqatgina parhez bilan davolash yetarli bo'lmagan. Davolash boshlangandan so'ng 2 hafta ichida sezilarli terapevtik ta'sir kuzatiladi va maksimal ta'sir 4-6 hafta davomida rivojlanadi. Davolash davom etar ekan, ushbu ta'sir saqlanib qoladi. Simvastatin terapiyasi to'xtatilganda, umumiy xolesterin miqdori davolash boshlanganidan oldingi darajaga qaytadi. Simvastatinning faol shakli GМG-KoA reduktazani maxsus inhibe qiluvchi hisoblanadi, bu ferment GМG-KoA'dan mevalonat ishlab chiqarish reaktsiyasini katalizlaydi. GМG-KoA'dan mevalonatga o'tish xolesterin biosintezining dastlabki bosqichi hisoblanadi, shu sababli Zokor® ishlatilishi organizmda potentsial toksik sterollar to'planishiga olib kelmasligi kerak deb hisoblanadi. Bundan tashqari, GМG-KoA osonlikcha acetil-KoA'ga aylantiriladi, bu ham organizmda ko'plab biosintez jarayonlarida ishtirok etadi. Skandinaviya Simvastatin Ta'sirini O'rganish (4S) tadqiqotida Zokor®'ning umumiy o'limga ta'siri (bemorlar ishtirok etgan vaqtning mediani 5.4 yil) 4444 ishemik yurak kasalligi (IYK) bo'lgan bemorlarda baholangan. Bu tadqiqotda umumiy xolesterin darajasi 212-309 mg/dl (5.5-8.0 mmol/L) bo'lgan. Bu ko'p markazli, randomizatsiyalangan, ikki tomonlama ko'r-ko'rona, plasebo-nazoratli tadqiqotda Zokor® umumiy o'limga bo'lgan xavfni 30%, IYKdan o'limga bo'lgan xavfni 42%, shifoxonada tasdiqlangan miokard infarktining nofatal holatlarini 37% kamaytirgan. Bundan tashqari, Zokor® qon oqimini tiklash operatsiyalariga (aorto-koronar shunt yoki perkutan transluminal koronar angioplastika) bo'lgan xavfni 37% kamaytirgan. Diabet kasalligi bo'lgan bemorlarda og'ir koronar asoratlarga bo'lgan xavf 55% kamaygan. Bundan tashqari, Zokor® miya qon aylanishini buzilishlarining o'limli va o'limsiz holatlarining (insult va vaqtinchalik miya qon aylanishi buzilishlari) yuzaga kelish xavfini sezilarli darajada (28% ga) kamaytiradi. 5 yillik, ko'p markazli, tasodifiy, ikki tomonlama ko'r ko'rona, plasebo nazoratli yurakni himoya qilish tadqiqotida (Heart Protection Study - HPS) Zokor® terapiyasining samaradorligi 20536 bemorlarda namoyish etilgan, ular yuqori xavf guruhida bo'lib, IBS va qo'shma kasalliklari bo'lgan, masalan, diabet, insult va boshqa qon-tomir kasalliklari. Bemorlarning 33% da LDL darajasi 116 mg/dL dan past, 25% da 116 mg/dL dan 135 mg/dL gacha va 42% da 135 mg/dL dan yuqori bo'lgan. Ushbu tadqiqotda simvastatinning 40 mg/sutkali dozasi plaseboga qaraganda umumiy o'lim xavfini 13%, IBS bilan bog'liq o'lim xavfini 18%, jiddiy koronar asoratlarni (shu jumladan, shifoxonada tasdiqlangan nefatal miokard infarkti yoki IBS bilan bog'liq o'lim) 27% ga kamaytirgan, koronar qon oqimini tiklash bo'yicha jarrohlik aralashuvlarini (shu jumladan, aorto-koronar shuntlash va perkutan transluminal koronar angioplastika) 30% ga va boshqa no-koronar revaskulyarizatsiyani 16% ga kamaytirgan, insult rivojlanish xavfini 25% ga kamaytirgan. Yurak yetishmovchiligi sababli shifoxonaga yotqizilish tezligi 17% ga kamaygan. Jiddiy koronar va qon-tomir asoratlar xavfi IBSga ega yoki IBSdan azoblanmagan bemorlarda, shu jumladan diabet va qon-tomir kasalliklari, jumladan, periferik qon aylanishini buzilishlari bo'lgan bemorlarda 25% ga kamaygan. Diabetli bemorlarda Zokor® jiddiy qon-tomir asoratlarining rivojlanish xavfini 21% ga kamaytirgan, shu jumladan periferik qon oqimini tiklash bo'yicha operatsiyalar (jarrohlik yoki angioplastika), pastki oyoqlarning amputatsiyasi va trofik yaralar paydo bo'lishi zaruratini o'z ichiga olgan. Boshqa ko'p markazli, plasebo nazoratli tadqiqotda 404 bemor ishtirokida koronar qon oqimining kvantitativ baholanishi yordamida koronar angiografiya o'tkazilgan, Zokor® koronar aterosklerozning rivojlanishini va yangi shikastlanishlar hamda yangi to'liq okklyuziyalar paydo bo'lishini sekinlashtirgan, standart terapiya olgan bemorlarda 4 yil davomida koronar arteriyalarning aterosklerotik shikastlanishlarining doimiy rivojlanishi kuzatilgan. Ikki tadqiqotning pastki guruhlarida 147 giperxolesterinemiyali (Fredrikson klassifikatsiyasi bo'yicha IV tur giperlipidemiya) bemorlar ishtirok etgan tahlilda Zokor® 20 dan 80 mg/sutkagacha bo'lgan dozalarda triglitseridlarning darajasini 21-39% ga (plasebo guruhida 11-13%), LDLni 23-35% ga (plasebo guruhida 1-3%), HDLdan tashqari barcha lipoproteinlarni 26-43% ga (plasebo guruhida 1-3%) kamaytirgan va HDLni 9-14% ga (plasebo guruhida 3% gacha) oshirgan. 7 ta disbetalipoproteinemiyali (Fredrikson klassifikatsiyasi bo'yicha III tur giperlipidemiya) bemorlarda Zokor® kuniga 80 mg dozada LDLni, shu jumladan LPPni 51% ga (plasebo guruhida 8% gacha), VLDL va LPPni 60% ga (plasebo guruhida 4% gacha) kamaytirgan.

Metabolizm Simvastatinning plazmadagi asosiy faol metabolitlari beta-gidroksikislota va uning 6'-gidroksi, 6'-gidroksimetil, va 6'-eksometilen hosilalaridir. Simvastatin metabolitlarining plazmadagi Cmax ga 1,3-2,4 soatda erishiladi. Ma’lumotlarga ko‘ra, simvastatin va uning metabolitlarining Cmax ga 4 soat ichida erishiladi va 12 soat ichida taxminan 10% ga sekin pasayadi. Tavsiya etilgan terapevtik dozalarda (5-80 mg/sut) simvastatin qabul qilinganda umumiy qon oqimida faol metabolitlarning AUC profili chiziqli bo‘lib qoladi. Doza 120 mg gacha oshirilganda ham chiziqli bog‘liqlik saqlanadi. Simvastatin faol bo‘lmagan lakton bo‘lib, u osongina gidrolizlanib, kuchli HMG-KoA reduktaza ingibitori bo‘lgan V-gidroksikislota (L-654,969) ga aylanadi. Plazmada L-654,969 metaboliti va yana 4 ta faol metabolit mavjud. HMG-KoA reduktazani ingibirlanishi barcha farmakokinetik tadqiqotlarning asosi bo‘lib, V-gidroksikislota metabolitlari (faol ingibitorlar) va gidroliz natijasida faol bo‘ladigan latent ingibitorlar (barcha ingibitorlar) plazmada simvastatin qabul qilinganda aniqlanadi. Ichkaridan qabul qilingan simvastatin dozasining taxminan 85% so‘riladi.Taqsimlanish Ichkaridan qabul qilingandan keyin jigar to‘qimalarida simvastatinning konsentratsiyasi boshqa to‘qimalarga qaraganda yuqori bo‘ladi. Qon oqimidagi simvastatinning faol shakli L-654,969 ichkaridan qabul qilingan dozadan kamida 5% ni tashkil qiladi, va uning 95% plazma oqsillari bilan bog‘langan holda mavjud. Jigar orqali faol metabolizm (erkaklarda 60% dan ortiq) natijasida simvastatin umumiy qon oqimida kam miqdorda bo‘ladi. Simvastatinning gematoensefalik va gematoplatsentar to‘siq orqali o‘tish xususiyati hali o‘rganilmagan.Chiqarilish Simvastatin birinchi jigar qon oqimidan o‘tishda metabolizmga uchrab, preparat va uning metabolitlari safro orqali chiqariladi. Tadqiqotda 100 mg simvastatin (5 x 20 mg kapsula) qabul qilinganida, С14 bilan belgilangan simvastatin qonda, siydikda va najasda to‘plangan. Belgilangan preparatning taxminan 60% najasda va 13% siydikda aniqlangan. AUC ning umumiy qon oqimidagi o‘zgarish koeffitsienti simvastatin dozasiga bog‘liq emas. Tadqiqotda bemorlar simvastatinni 5, 10, 20, 60, 90 va 120 mg dozalarida ichkaridan qabul qilishgan. Simvastatin qabul qilingandan so‘ng ovqat iste’moli (standart gipo-xolesterinli dieta sharoitida) preparatning farmakokinetik profiliga ta’sir ko‘rsatmaydi. Simvastatinning bir martalik va uzoq muddatli qabul qilingan dozalarida farmakokinetik ko‘rsatkichlar simvastatin to‘qimalarda to‘planmasligini ko‘rsatadi. Plazmada ingibitorlarning Cmax ga preparat qabul qilinganidan keyin 1,3-2,4 soatda erishiladi. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar (kreatinin klirensi 30 ml/min dan kam) bilan o‘tkazilgan tadqiqotda bir martalik doza qabul qilingandan keyin HMG-KoA reduktaza ingibitorlarining umumiy konsentratsiyasi plazmada sog‘lom ko‘ngillilarga qaraganda taxminan 2 marta yuqori bo‘lgan.

Zokor® preparati bilan davolashni boshlashdan oldin bemorga standart gipoxolesterinli parhez buyurilishi kerak, va bu parhez davolash kursining butun davomida amal qilinishi lozim. Zokor® preparatining tavsiya etilgan dozasi 5 mg dan 80 mg gacha bo‘lib, kuniga 1 marta, kechqurun qabul qilinadi. Dozani tanlashda o‘zgarishlar kamida 4 haftalik interval bilan amalga oshirilishi kerak. Maksimal sutkalik doza – 80 mg. Ishemik yurak kasalligi (IYuK) yoki yuqori IYuK xavfi bo‘lgan bemorlar Ishemik yurak kasalligi rivojlanishining yuqori xavfi bo‘lgan bemorlar (giperlipidemiya bilan yoki giperlipidemiyasiz – qandli diabet, insult yoki boshqa serebrovaskulyar kasalliklar tarixida, periferik tomir kasalliklari bo‘lgan bemorlar), shuningdek, IYuK bilan kasallangan yoki uning rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlar uchun Zokor® preparatining standart boshlang‘ich dozasini kuniga 1 marta kechqurun 40 mg tashkil etadi. Dori terapiyasi diet va davolovchi jismoniy mashqlar bilan birgalikda boshlanishi kerak. Giperkolesterinemiyasi bo‘lgan (yuqoridagi xavf guruhlariga kirmaydigan) bemorlar Odatda boshlang‘ich doza 20 mg/kun, kechqurun 1 marta buyuriladi. Past zichlikdagi lipoproteinlar (PZLP) darajasini sezilarli darajada (45% dan ortiq) pasaytirishi kerak bo‘lgan bemorlar uchun boshlang‘ich doza kuniga 1 marta kechqurun 40 mg bo‘lishi mumkin. Yengil yoki o‘rtacha giperkolesterinemiyasi bo‘lgan bemorlarga Zokor® preparati boshlang‘ich doza sifatida 10 mg dan buyurilishi mumkin. Agar zarur bo‘lsa, dozani tanlash yuqorida keltirilgan usulda amalga oshirilishi kerak. Gomozigot oilaviy giperkolesterinemiyasi bo‘lgan bemorlar Zokor® preparati gomozigot oilaviy giperkolesterinemiya bo‘lgan bemorlarga kechqurun 1 marta 40 mg yoki sutkalik doza sifatida 80 mg (20 mg ertalab, 20 mg kunduzi va 40 mg kechqurun) qo‘llash tavsiya etiladi. Ushbu bemorlarda Zokor® preparati xolesterin darajasini pasaytiruvchi boshqa davolash (masalan, PZLP plazmaferezi) bilan qo‘shimcha sifatida yoki bunday davolash imkoniyati bo‘lmagan holda qo‘llaniladi. Birgalikda qo‘llaniladigan terapiya Zokor® preparati monoterapiya yoki safro kislotalarining sekvestrantlari bilan kombinatsiyada qo‘llanilishi mumkin. Siklosporin, danazol, gemfibrozil yoki boshqa fibratlar (fenofibratdan tashqari), yoki niatsinning lipidsaqlovchi (>1 g/kun) dozalarini birgalikda qabul qilayotgan bemorlarda Zokor® preparatining maksimal tavsiya etilgan dozasini 10 mg/kun tashkil etadi. Zokor® preparatini amiodaron yoki verapamil bilan birga qabul qilayotgan bemorlarda sutkalik doza 20 mg dan oshmasligi kerak. Buyrak yetishmovchiligida Zokor® preparati buyraklar orqali kam miqdorda chiqariladi, shuning uchun o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda dozani o‘zgartirish kerak emas. Og‘ir buyrak yetishmovchiligida (kreatinin klirensi 30 ml/min dan kam) 10 mg/kun dan yuqori dozalarning qo‘llanishi ehtiyotkorlik bilan ko‘rib chiqilishi kerak. Agar bunday dozalar zarur bo‘lsa, ular ehtiyotkorlik bilan buyurilishi kerak.

Zokor® homilador ayollar va homiladorlik kutilayotgan yoki rejalashtirilgan ayollarga qarshi ko‘rsatilgan va buyurilmasligi kerak. Homiladorlikda xavfsizligi isbotlanmagan va homiladorlikda Zokor® qabul qilishning foydasi homilaga bo‘lgan xavfdan ustun kelishi haqida ma’lumot yo‘qligi sababli, homiladorlik aniqlanganda preparatni qabul qilish darhol to‘xtatilishi kerak. Agar Zokor® bilan davolanish vaqtida homiladorlik yuzaga kelsa, preparat bekor qilinishi va ayol homilaga bo‘lgan potensial xavf haqida ogohlantirilishi lozim. Simvastatinning ko‘krak sutiga o‘tishi haqida ma’lumot yo‘q, lekin ushbu toifaga kiruvchi boshqa dorilar oz miqdorda ko‘krak sutiga o‘tganligi sababli, Zokor® qabul qilayotgan ayollarga emizish tavsiya etilmaydi, chunki bu chaqaloqlarda jiddiy nojo‘ya ta’sirlarning rivojlanish ehtimolini oshirishi mumkin.

Serum transaminazalarining normal chegaradan 3 martadan ortiq darajada barqaror oshishi kuzatilgan bemorlarda preparatni bekor qilish kerak. Qo‘llash mumkin emas: faol bosqichdagi jigar kasalliklari yoki etiologiyasi noma’lum bo‘lgan zardob transaminazalari darajasining doimiy oshishi. Jigar ta’siri Klinik tadqiqotlarda simvastatin qabul qilgan bir necha kattalarda jigar fermentlari darajasining barqaror oshishi (normal chegaradan 3 martadan ortiq) kuzatilgan. Preparatni to‘xtatganda yoki davolashni tanaffus qilganda transaminazalar faolligi odatda bosqichma-bosqich dastlabki darajaga qaytadi. Transaminazalar darajasining oshishi sariq kasalligi yoki boshqa klinik simptomatika bilan bog‘liq emas, lekin jigar funksiyasi testlari natijalari va/yoki davolash boshlanishidan oldingi spirtli ichimlik iste’moli bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin. O‘ta sezuvchanlik reaksiyalari aniqlanmadi. 4S tadqiqotida transaminazalar darajasining bir martadan ko‘proq oshishi (normal chegaradan 3 martadan ortiq) simvastatin va platsebo guruhlarida ishonchli farq qilmadi: mos ravishda 0,7% va 0,6%. Simvastatin guruhi (2221 bemordan) bo‘yicha 8 bemorda va platsebo guruhi (2223 bemordan) bo‘yicha 5 bemorda transaminazalar darajasining oshishi davolashni to‘xtatishga sabab bo‘ldi. Ushbu tadqiqotda barcha bemorlar simvastatindan 20 mg boshlang‘ich doza qabul qilgan, 37% bemorlar doza 40 mg gacha oshirilgan. 1105 bemor ishtirok etgan 2 nazoratli klinik tadqiqotda 40 mg va 80 mg dozalarda preparat qabul qilinganda transaminazalar darajasining barqaror oshishi mos ravishda 0,7% va 1,8% holatlarda kuzatilgan. HPS tadqiqotida 20536 bemorda kuniga 40 mg Zokor qabul qilganda serum transaminazalarining oshishi (normal chegaradan 3 martadan ortiq) simvastatin va platsebo guruhlarida mos ravishda 0,21% (n=21) va 0,09% (n=9) ni tashkil qilgan. Davolash boshlanishidan oldin va keyinchalik klinik ko‘rsatkichlarga muvofiq barcha bemorlar jigar funksiyasi tekshiruvidan o‘tkazilishi tavsiya etiladi. Simvastatin dozasini 80 mg/kun darajasigacha oshirish rejalashtirilgan bemorlarda ushbu doza qabul qilinishidan oldin qo‘shimcha jigar funksiyasi tekshiruvini o‘tkazish, davolash boshlangandan 3 oy o‘tgach qayta tekshirish va keyinchalik davolashning birinchi yilida muntazam ravishda (masalan, har 6 oyda bir marta) o‘tkazish tavsiya etiladi. Serum transaminazalari darajasi oshgan bemorlarga alohida e’tibor berish zarur. Ushbu bemorlarda darhol qayta tekshirish o‘tkazilishi va keyinchalik transaminazalar darajasi normallashmaguncha muntazam ravishda nazorat qilinishi kerak. Transaminazalar darajasi oshganda, ayniqsa 3 martadan ortiq doimiy oshish kuzatilganda, preparatni bekor qilish kerak. Simvastatin bilan davolash davomida, boshqa gipolipidemik vositalar bilan davolashda bo‘lgani kabi, serum transaminazalari faolligining o‘rtacha oshishi (normal chegaradan 3 martadan kam) kuzatilgan. Ushbu o‘zgarishlar davolash boshida paydo bo‘lgan, ko‘pincha o‘tkinchi xarakterga ega bo‘lgan, hech qanday simptomlar bilan kechmagan va davolashni to‘xtatishni talab qilmagan.

Zokor® buyrak orqali oz miqdorda chiqarilganligi sababli, o‘rtacha darajadagi buyrak yetishmovchiligiga ega bemorlarda dozani o‘zgartirish talab etilmaydi. Og‘ir buyrak yetishmovchiligida (kreatinin klirensi 30 ml/min dan kam bo‘lsa) preparatning 10 mg/kun dan oshiq dozalarini buyurish ehtiyojini sinchkovlik bilan baholash kerak. Agar bunday doza zarur deb hisoblansa, u ehtiyotkorlik bilan buyurilishi kerak.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Bir nechta ortiqcha doza holatlari qayd etilgan, maksimal qabul qilingan doza 3,6 g bo‘lgan. Hech bir bemorda ortiqcha dozadan asoratlar kuzatilmagan. Ortiqcha dozani davolashda umumiy choralar, jumladan qo‘llab-quvvatlovchi va simptomatik terapiya qo‘llaniladi.

Harorat 30°C dan oshmagan holda, bolalar ololmaydigan joyda saqlang.

Yurak ishemik kasalligi (YIK) rivojlanishi xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda (giperlipidemiya mavjudligi yoki mavjud bo‘lmagan holatlarda), masalan, qandli diabet bilan kasallanganlarda, anamnezda insult yoki boshqa serebrovaskulyar kasalliklari bo‘lganlarda, periferik qon tomir kasalliklari yoki YIK kasalligi yoki YIKga moyilligi bo‘lgan bemorlarda Zokor® quyidagilar uchun tavsiya etiladi: umumiy o‘lim xavfini kamaytirish, YIK tufayli o‘lim xavfini kamaytirish orqali; jiddiy qon tomir va koronar asoratlar xavfini kamaytirish: nofatal miokard infarkti, koronar o‘lim, insult; revaskulyarizatsiya operatsiyalari; koronar qon oqimini tiklash operatsiyalariga ehtiyojni kamaytirish (masalan, aorto-koronar shuntlash va teri orqali transluminal koronar angioplastika); periferik qon oqimini tiklash va boshqa turdagi nekoronar revaskulyarizatsiya bo‘yicha operatsiyalar ehtiyojini kamaytirish; stenokardiya xurujlari tufayli kasalxonaga yotqizish xavfini kamaytirish. Giperkolesterinemiya – dieta va boshqa no-dorivor usullar yetarli bo‘lmaganda quyidagilar uchun: umumiy xolesterin, YZPL xolesterini, triglitseridlar, apolipoprotein B (apo B) darajasini pasaytirish; boshlang‘ich giperkolesterinemiyasi, shu jumladan heterozigota oilaviy giperkolesterinemiyasi (Fredrikson tasnifi bo‘yicha IIa turidagi giperlipidemiya) yoki aralash giperkolesterinemiya (Fredrikson tasnifi bo‘yicha IIb turidagi giperlipidemiya) bo‘lgan bemorlarda YZPL xolesterini va umumiy xolesterinni YZPL xolesteriniga nisbatan pasaytirish; gipertirgiseridemiya (Fredrikson tasnifi bo‘yicha IV turdagi giperlipidemiya); umumiy xolesterin, YZPL xolesterini va apolipoprotein B darajasini pasaytirish uchun homozigot oilaviy giperkolesterinemiyasi bo‘lgan bemorlar uchun dietani va boshqa usullarni qo‘shimcha qilish. Qandli diabet bilan kasallangan bemorlarda – Zokor® periferik qon tomir asoratlari rivojlanish xavfini kamaytiradi (revaskulyarizatsiya operatsiyalari, pastki oyoq-qo‘llarni amputatsiya qilish, trofik yaralar paydo bo‘lishi). YIK va yuqori xolesterin miqdori bo‘lgan bemorlarda, Zokor® koronar ateroskleroz rivojlanishini, yangi shikastlanish va asoratlarning rivojlanishini kamaytiradi.

65 yoshdan oshgan bemorlarda Zokor preparatining umumiy xolesterin va YZL xolesterin miqdorini kamaytirish bo‘yicha samaradorligi umumiy populyatsiya bilan bir xil bo‘lgan, klinik yoki laboratoriya nojo‘ya ta’sirlar chastotasi oshmagan.

Yaroqlik muddati - 2 yil.