Витракви®

-

Витракви®

larotrektinibga yuqori sezuvchanlik, 3 yoshgacha bo‘lgan bolalar

Larrotrektinib bilan davolashning dastlabki 3 oyi davomida aksariyat nevrologik reaksiyalar va ALT hamda AST faolligining oshishi kuzatilgan. Dastlabki doza qabul qilishdan oldin va davolashning dastlabki 3 oyi davomida har oyda, shuningdek, davolash davomida va transaminazlar faolligi oshgan bemorlarda tez-tezroq jigar funksiyasini, shu jumladan ALT va ASTni baholash kerak. Transaminaz faolligining oshishi og‘irligiga qarab, larrotrektinibni qo‘llashni vaqtincha to‘xtatish yoki butunlay bekor qilish kerak. Davolash vaqtincha to‘xtatilganda, davolashni qayta boshlashda dozani moslashtirish lozim. CYP3A4 izofermenti va P-glikoproteinining kuchli yoki o‘rtacha induktorlari bilan larrotrektinibni birga qo‘llashdan saqlanish kerak, chunki bu preparatning samaradorligini pasaytirishi mumkin. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri Larrotrektinibni qabul qilayotgan bemorlarda nevrologik reaksiyalar qayd etilgan bo‘lib, ular transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'sir qilishi mumkin. Bemorlarni larrotrektinib terapiyasi ularga salbiy ta'sir ko‘rsatmasligiga ishonch hosil qilmaguncha, transport vositalari va mexanizmlar bilan ishlashdan saqlanish kerakligi haqida ogohlantirish lozim.

Larotrectinib isofermentlarning CYP3A, P-glikoprotein va sut bezining saratoniga qarshilik ko'rsatish oqsili (BCRP) substratidir. Larotrectinibni CYP3A, P-glikoprotein va BCRP (masalan, atazanavir, klaritromitsin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromitsin, troleandomitsin, vorikonazol, greyfurt yoki greyfurt sharbati) kuchli inhibitorlari bilan bir vaqtda qo'llash larotrectinibning plazmadagi kontsentratsiyasini oshiradi. Larotrectinib bilan bir vaqtda CYP3A va P-glikoproteinining kuchli induktorlari (masalan, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampitsin yoki zveroboy) qo'llanilganda uning plazmadagi kontsentratsiyasi kamayadi. Klinik ma'lumotlar, sog'lom kattalar bemorlarida olingan ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, larotrectinibni (100 mg 2 marta/kun davomida 10 kun) bir vaqtda qo'llash midazolamning (CYP3A substrati) og'zaki qo'llanilganda Cmax va AUC ko'rsatkichlarini 1.7 barobar oshirgan, bu larotrectinibni CYP3Aning kuchsiz inhibitori ekanligini ko'rsatadi. Tor terapevtik diapazonli CYP3A substratlari (masalan, alfentanil, tsiklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus yoki takrolimus) bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik zarur, chunki larotrectinibni qabul qilayotgan bemorlarda ushbu substratlar bilan bir vaqtda qo'llashda CYP3A substratlarining dozasini kamaytirish zarur bo'lishi mumkin. In vitro tadqiqotlar ko'rsatishicha, larotrectinib CYP2B6 substratlarini induklashi mumkin. Larotrectinibni CYP2B6 substratlari bilan (masalan, bupropion, efavirenz) bir vaqtda qo'llash ularning ta'sirini kamaytirishi mumkin. In vitro tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, larotrectinib OATP1B1 substratining inhibitori hisoblanadi. OATP1B1 substratlari bilan o'zaro ta'sirini o'rganish uchun hech qanday klinik tadqiqotlar o'tkazilmagan. Shu sababli, larotrectinibni OATP1B1 substratlari bilan (masalan, valsartan, statinlar) bir vaqtda qo'llash ularning ta'sirini oshirishi mumkinligini istisno qilib bo'lmaydi. In vitro tadqiqotlar ko'rsatishicha, larotrectinib PXR tomonidan boshqariladigan fermentlarni (masalan, CYP2C oilasi va UGT) induktsiya qilishi mumkin. Larotrectinibni CYP2C8, CYP2C9 yoki CYP2C19 substratlari bilan (masalan, repaglinid, varfarin, tolbutamid yoki omeprazol) bir vaqtda qo'llash ularning ta'sirini kamaytirishi mumkin. Hozirda larotrectinibning sistemali ta'sir qiluvchi gormonal kontratseptivlarning samaradorligini kamaytirishi mumkinligi ma'lum emas. Shuning uchun sistemali ta'sir qiluvchi gormonal kontratseptivlardan foydalanadigan ayollarga bar'er usulidagi kontratseptsiya usullaridan foydalanish tavsiya etiladi.

ATP-raqobatchi va selektiv tropomiozin-retseptor kinaz (TRK) inhibitörü bo‘lib, kinaz faolligini nishon tashqarisida oldini olish uchun ishlab chiqilgan. Larotrektinibning nishoni TRK oqsillar oilasi bo‘lib, TRKA, TRKB va TRKC ni o‘z ichiga oladi, ular mos ravishda NTRK1, NTRK2 va NTRK3 genlari tomonidan kodlanadi. Ochiqlangan fermentlar keng qamrovli tahlillarida larotrektinib TRKA, TRKB va TRKC ni IC50 qiymatlari 5-11 nM oralig‘ida inhibitsiya qildi. Boshqa kinaza faolligi 10 marta yuqori konsentratsiyalarda yuz berdi. In vitro o‘sma modellarida larotrektinib, TRK oqsillarining konstitutiv aktivatsiyasi bilan bog‘liq hujayralarda, genlar fuziyasi, oqsilning regulyator domenining deleatsiyasi yoki TRK oqsilining ortiqcha ekspressiyasi bilan bog‘liq hujayralarda antitumor faollikni namoyish etdi. NTRK1, NTRK2 va NTRK3 inson genlarining xromosomal qayta qurilishi natijasida paydo bo‘lgan genlar fuziyasi onkogen TRK fuzion oqsillarini hosil qiladi. Ushbu yangi ximerik onkogen oqsillar konstitutiv kinaza faolligini noto‘g‘ri ekspressiyalash orqali hujayra proliferatsiyasi va omon qolishida ishtirok etuvchi pastdagi hujayra signal yo‘llarini faollashtiradi, natijada TRK fuziyasi bilan bog‘liq o‘smalar paydo bo‘ladi. Larotrektinibning 100 dan 900 mg gacha bo‘lgan dozalarida QT intervalini klinik ahamiyatga ega darajaga ko‘tarish kuzatilmagan. 200 mg doza Cmax cho‘qqi ekspozitsiyasiga mos keladi, bu statsionarda bo‘lganda kuniga 2 marta 100 mg larotrektinib qabul qilish bilan kuzatiladigan ko‘rsatkich bilan bir xil. QTcF qisqarishi Cmax dan keyingi 3 va 24 soatlar oralig‘ida kuzatilib, QTcF ning boshlang‘ich nuqtasidan o‘rtacha geometrik kamayishi -13.2 ms (oralig‘i -10 dan -15.6 ms gacha) ni tashkil etdi. Ushbu natijaning klinik ahamiyati aniqlanmagan.

Bemorlar uchun Cmax taxminan 1 soat ichida doza kiritilgandan so‘ng erishiladi. Muvozanat holati 8 kun ichida o‘rnatiladi. Kuniga 2 marta 100 mg doza qo‘llanganda, muvozanat holatida kattalarda Cmax va kunlik AUC mos ravishda 914±445 ng/ml va 5410±3813 ng×soat/ml ni tashkil etdi. Lartotrektinibning mutlaq biokiraolishligi o‘rtacha 34% ni tashkil etdi (diapazon: 32% dan 37% gacha) 100 mg ichga qabul qilingandan so‘ng. Sog‘lom kattalardagi o‘rtacha Vd lartotrektinib vena ichiga radioaktiv belgilangan mikrodoza va 100 mg ichga qabul qilinadigan doza bilan birgalikda yuborilgandan so‘ng 48 l ni tashkil etdi. In vitro sharoitida odam plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi taxminan 70% ni tashkil etadi va faol modda konsentratsiyasiga bog‘liq emas. Asosan CYP3A4 va CYP3A5 izofermentlari orqali metabolizmga uchraydi. Sog‘lom kattalar ko‘ngillilarga 100 mg radioaktiv belgilangan lartotrektinib bir marta peroral yuborilganda, asosiy aylanib yuruvchi radioaktiv dori tarkibiy qismlari o‘zgarmagan lartotrektinib (19%) va gidroksipirrolidin mochevinasining bir qismi yo‘qolishidan hosil bo‘luvchi O-glyukuronid (26%) bo‘ldi. Lartotrektinibning plazmadagi T1/2 doza 100 mg kuniga 2 marta qo‘llanganda taxminan 3 soatni tashkil etdi. Lartotrektinibning o‘rtacha klirensi vena ichiga radioaktiv belgilangan mikrodoza va 100 mg peroral doza bilan birgalikda yuborilgandan so‘ng taxminan 34 l/soatni tashkil etdi. Ichga qabul qilinganda 100 mg dozaning 58% ichak orqali, 39% esa buyrak orqali chiqarildi; vena ichiga yuborilganda esa mos ravishda 35% va 53% chiqarildi. Vena ichiga yuborilganda siydikdagi o‘zgarmagan dori vositasining ulushi 29% ni tashkil etdi.

Gen neurotrofik tirozin kinaza (NTRK) reseptori birikishi bilan o‘smaga chalingan va jarrohlik rezektsiyasi jiddiy asoratlarni keltirib chiqarishi mumkin bo‘lgan, yetarli davolash usullari mavjud bo‘lmagan, mahalliy tarqalgan va metastatik qattiq o‘smalari bo‘lgan kattalar va bolalarni davolashda monoterapiya sifatida.

Homiladorlik Lаrotrektinibning homilador ayollarda qoʻllanishi boʻyicha klinik maʼlumotlar yoʻq. Hayvonlarda oʻtkazilgan tadqiqotlarda larotrektinib yoʻldosh toʻsigʻidan oʻtgan va reproduktiv toksiklik aniqlanmagan. Taʼsir mexanizmiga asoslanib, homiladorlikda qoʻllanganda homilaga zarar yetkazish ehtimolini inkor etib boʻlmaydi, shuning uchun ushbu davrda qoʻllash tavsiya etilmaydi. Lаrotrektinibning inson ko'krak sutiga oʻtishi nomaʼlum. Lаrotrektinib bilan davolanish davrida va davolash tugaganidan keyin 3 kun davomida emizishni toʻxtatish tavsiya etiladi.