Волибрис

-

Волибрис

ambrisentan yoki preparat tarkibidagi boshqa komponentlarga yuqori sezuvchanlik; idiopatik o‘pka fibrozining ikkilamchi o‘pka gipertenziyasi bilan kechishi; homiladorlik; emizish davri; 18 yoshgacha; ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanmaydigan reproduktiv yoshdagi ayollarda qo‘llash; jigar yetishmovchiligining og‘ir darajasi (Child-Pugh shkalasi bo‘yicha 10 ball va undan yuqori); laktoza intoleransi, laktaza yetishmovchiligi va glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi sindromi (preparat laktoza saqlaydi); jigar transaminazlari AST va/yoki ALT faolligining VGN (me'yordan yuqori chegarasi) ko‘rsatkichidan 3 martadan ko‘p oshishi. Preparatning qoplama tarkibida soya lecitini mavjud. Ehtiyotkorlik bilan: jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda, siklosporin A bilan bir vaqtda qo‘llashda.

18 yoshgacha qo‘llash mumkin emas.

Preparat tarkibida soya letsitini bor va u plyonkasimon qobiqda mavjud. Jigar faoliyatining buzilishi Endotelin retseptorlari antagonistlarini qo‘llaganda jigar transaminazalari faolligining oshishi kuzatiladi (qarang bo‘lim “Farmakologik ta’siri”). Jigar funktsional testlarining natijalarini klinik ko‘rsatmalarga muvofiq monitoring qilish kerak. Agar ALT yoki AST faolligi OYG (o‘rta chegarasi)dan 3 martadan ko‘proq oshsa, Volibris preparatini qo‘llashni boshlash tavsiya etilmaydi. Klinik jihatdan ahamiyatli o‘ng qorinchali yurak yetishmovchiligi, jigar kasalligi yoki transaminazlar faolligining oshishi kuzatilgan bemorlarda, asosiy kasallikni davolashda ishlatiladigan yoki bir vaqtda qo‘llanadigan preparatlarni qabul qilish sababli Volibris preparatini qo‘llaganda, transaminazlar faolligini klinik ko‘rsatmalar bo‘yicha monitoring qilish zarur. Agar davolanish paytida jigar transaminazalari faolligining klinik jihatdan ahamiyatli oshishi yoki bu oshish jigar funktsiyasining buzilishi simptomlari (masalan, sariqlik) bilan birga kuzatilsa, Volibris preparatini qo‘llashni to‘xtatish lozim. Agar sariqlik yoki jigar funktsiyasining buzilishi klinik simptomlari yo‘q bo‘lsa va transaminazalar faolligi normallashsa, Volibris preparatini qo‘llashni davom ettirish masalasini ko‘rib chiqish mumkin. Ma’lumki, O‘AG (o‘pka arterial gipertenziyasi) bo‘lgan bemorlarda jigar funktsiyasi buzilishlari va avtoimmun gepatit rivojlanishi kuzatiladi, idiopatik O‘AG bo‘lgan bemorlarda ko‘pincha avtoantitanlar aniqlanadi. Volibris preparatini qo‘llaganda avtoimmun gepatitning kuzatilgan holatlari, shu jumladan mavjud avtoimmun gepatitning mumkin bo‘lgan kuchayishi va jigar funktsiyasining buzilishlari kuzatilgan, garchi ushbu holatlarning Volibris bilan bog‘liqligi aniq emas. Shu sababli, bemorlar jigar funktsiyasi buzilishlarini aniqlash uchun tekshiruvdan o‘tishlari va Volibris preparatini qo‘llaganda ehtiyotkor bo‘lishlari kerak, monoterapiyada yoki jigar funktsiyasining buzilishini chaqiruvchi boshqa preparatlar bilan birga qo‘llaganda, chunki Volibris bilan bir vaqtda qo‘llanganda bu preparatlarning qo‘shimcha ta’siri noma’lum. O‘AG bo‘lgan bemorlarda avtoimmun gepatitni davolash Volibris preparatini qo‘llashni boshlashdan oldin va davolanish paytida optimallashtirilishi kerak. Agar bemorda gepatitning belgilari yoki simptomlari paydo bo‘lsa yoki mavjud avtoimmun gepatit kuchaysa, preparatni qo‘llashni to‘xtatish kerak. Endotelin retseptorlari antagonistlarini qo‘llaganda transaminazlar (AST, ALT) faolligining oshishi, gepatotoksiklik belgilari va jigar yetishmovchiligining rivojlanishi holatlari qayd etilgan (qarang bo‘lim “Nojo‘ya ta’sirlar”). Volibris preparatini qo‘llashni boshlagandan so‘ng jigar funktsiyasining buzilishi aniqlangan bemorlarni diqqat bilan tekshirish kerak. Jigar transaminazalari faolligi >5 OYG bo‘lganda yoki bu ko‘rsatkichning oshishi bilirubin konsentratsiyasining >2 OYG ga oshishi yoki jigar funktsiyasi buzilishining belgilari yoki simptomlari bilan birga kuzatilganda, preparatni qo‘llashni to‘xtatish lozim, agar boshqa sabablari aniqlanmagan bo‘lsa. Gemotologik buzilishlar. Endotelin retseptorlari antagonistlarini, shu jumladan Volibris preparatini qo‘llaganda gematokrit va gemoglobin ko‘rsatkichlarining pasayishi qayd etilgan, ayrim hollarda bu kamqonlik rivojlanishiga olib kelgan. Klinik tadqiqotlarda davolanishning dastlabki bir necha haftasida gematokrit va gemoglobin ko‘rsatkichlari pasaygan, keyinchalik esa ular normal holatga qaytgan. 12 haftalik plasebo nazoratidagi tadqiqotlarda davolash oxirida gemoglobin konsentratsiyasining boshlang‘ich ko‘rsatkichlar bilan solishtirilganda o‘rtacha pasayishi 0.8 g/dl ni tashkil qilgan. 3 bosqichdagi uzoq muddatli ochiq kengaytirilgan klinik tadqiqotlar natijalariga ko‘ra gemoglobin konsentratsiyasining boshlang‘ich ko‘rsatkich bilan solishtirilganda (0.9 dan 1.2 g/dl gacha bo‘lgan diapazonda) o‘rtacha pasayish 4 yilgacha saqlangan. Volibris preparatini qo‘llashdan oldin, bir oy o‘tgach va keyinchalik muntazam ravishda gemoglobin konsentratsiyasini nazorat qilish tavsiya etiladi. Klinik jihatdan anemiya belgilari bo‘lgan bemorlarga Volibris preparatini qo‘llash tavsiya etilmaydi. Agar davolanish paytida boshqa sabablar aniqlanmasa va gemoglobin ko‘rsatkichlarining klinik jihatdan ahamiyatli pasayishi kuzatilsa, preparatni qo‘llashni bekor qilish masalasini ko‘rib chiqish kerak. Suyuqlikning ushlanib qolishi. Endotelin retseptorlari antagonistlarini, shu jumladan Volibris preparatini qo‘llaganda periferik shishlar paydo bo‘lgani qayd etilgan. Periferik shishlar shuningdek O‘AGning klinik oqibati bo‘lishi mumkin. Klinik tadqiqotlarda Volibris preparatini qo‘llaganda ko‘pgina hollarda periferik shishlar yengil yoki o‘rtacha ifodalangan bo‘lgan. Ro‘yxatga olingandan so‘ng Volibris preparatini qo‘llashni boshlagan bir necha hafta ichida diuretiklar yoki yurak yetishmovchiligini dekompensatsiya qilish uchun davolanish talab qilgan yoki suvsizlantirish terapiyasini o‘tkazish uchun shifoxonaga yotqizishni talab qilgan suyuqlikning ushlanib qolishi holatlari qayd etilgan. Agar bemorda suyuqlikning ushlanib qolishi bo‘lsa, Volibris preparati bilan davolashni boshlashdan oldin uning klinik ko‘rinishlariga muvofiq terapiya o‘tkazilishi lozim. Davolash paytida klinik jihatdan ahamiyatli suyuqlik ushlanib qolishi, tana vaznining oshishi bilan yoki bu holda diferensial diagnostika o‘tkazish lozim, bu simptom yurak yetishmovchiligining belgisi bo‘ladimi yoki Volibris preparati ta’sirining natijasimi va maxsus davolash o‘tkazish yoki preparatni bekor qilish kerak. O‘pka vena okklyuzion kasalligi. Agar endotelin retseptorlari antagonistlari kabi vazodilatator vositalari bilan davolashni boshlaganda bemorda o‘tkir o‘pka shishi paydo bo‘lsa, o‘pkaning vena okklyuzion kasalligi mavjudligini hisobga olish kerak. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri. Volibris preparatini transport vositalarini boshqarish va diqqatni jamlashni hamda psixomotor reaktsiyalarning tezligini talab qiladigan faoliyat turlari bilan shug‘ullanishga ta’sirini o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Preparat xavfsizlik profilini hisobga olgan holda uning ushbu faoliyat turlariga salbiy ta’siri ehtimoldan yiroq deb hisoblanadi.

Ambrizentan asosan glyukuronizatsiya jarayoni orqali va kamroq darajada oksidlanish metabolizmi orqali, asosan CYP3A izofermenti va yanada kam darajada CYP2C19 izofermenti orqali metabolizmga uchraydi. Doklinik tadqiqotlar natijalariga ko'ra, terapevtik konsentratsiyalarda ambrizentan dori vositalarining I yoki II faza fermentlarini bostirmaydi va induktsiya qilmaydi, bu esa uni ushbu yo'nalish orqali metabolizmga uchraydigan preparatlarning profiliga kam ta'sir ko'rsatish potentsialini tasdiqlaydi. Ambrizentanning CYP3A4 izofermentining faolligini oshirish qobiliyati sog'lom ko'ngillilar ishtirokida o'tkazilgan tadqiqotda o'rganildi va tadqiqot natijalari ambrizentanning CYP3A4 izofermentiga induktsion ta'sir ko'rsatmasligini taxmin qilish imkonini beradi. Siklosporin A: sog'lom ko'ngillilar ishtirokida o'tkazilgan tadqiqotda siklosporin A ning (100-150 mg kuniga 2 marta) takroriy dozalari ambrizentanning (5 mg kuniga 1 marta) muvozanat farmakokinetikasiga va ambrizentanning (5 mg kuniga 1 marta) takroriy dozalari siklosporin A ning (100-150 mg kuniga 2 marta) muvozanat farmakokinetikasiga ta'siri o'rganildi. Siklosporin A ni ko'p marta qabul qilish fonida ambrizentan uchun Сmax va AUC0-t (0-dan ma'lumot to'plashning belgilangan vaqt oralig'igacha "konsentratsiya-vaqt" farmakokinetik egri chizig'i ostidagi maydon) qiymatlari mos ravishda 48% va 121% ga oshdi. Ushbu o'zgarishlar asosida Volibris preparatining dozasi siklosporin A bilan qo'llanganda kuniga 5 mg gacha kamaytirilishi kerak. Biroq, ambrizentanning takroriy qo'llanilishi siklosporin A ekspozitsiyasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi va siklosporin A dozasi tuzatishni talab qilmaydi. Ketokonazol: 16 nafar sog'lom ko'ngillilar ishtirokida o'tkazilgan tadqiqotda ketokonazolning (kuniga 1 marta 400 mg) takroriy dozalari ambrizentanning farmakokinetikasiga (kuniga 1 marta 10 mg) ta'siri o'rganildi. AUC(0-inf) ma'lumotlariga ko'ra ambrizentanning ekspozitsiya davomiyligi (cheksizlikka ekstrapolyatsiya qilingan "konsentratsiya-vaqt" farmakokinetik egri chizig'i ostidagi maydon) va Сmax mos ravishda 35% va 20% ga oshdi. Ushbu o'zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatli bo'lishi ehtimoldan yiroq. Tadqiqot natijalariga ko'ra, CYP3A izofermenti ingibitorlari bilan mos ravishda qo'llanganda ambrizentan dozasi tuzatishni talab qilmaydi. Rifampitsin: yuqori va takroriy rifampitsin dozalari (600 mg kuniga 1 marta) ambrizentanning muvozanat holatidagi farmakokinetikasiga (10 mg kuniga 1 marta) ta'siri sog'lom ko'ngillilar orasida o'rganildi. Rifampitsin boshlang'ich dozalari bilan ambrizentanning AUC0-t qisqa muddatli oshishi kuzatildi (rifampitsinni birlamchi va ikkilamchi qo'llangandan so'ng mos ravishda 87% va 79%). Ammo, 7-kunga kelib, rifampitsin bilan ko'p marta qo'llanganda ambrizentan ekspozitsiyasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir kuzatilmadi. Rifampitsin bilan qo'shib qo'llanganda ambrizentan dozasi tuzatishni talab qilmaydi. Ritonavir: ambrizentanning muvozanat farmakokinetikasiga ritonavirdan ta'siri va ambrizentanning ritonavir farmakokinetikasiga ta'siri sog'lom ko'ngillilar ishtirokida o'rganildi. Ritonavir (kuniga 1 marta 100 mg) va ambrizentanning (kuniga 1 marta 5 mg) 10 kunlik qo'shma qo'llanilishi ambrizentan ekspozitsiyasida sezilarli o'zgarishlarga olib kelmadi, Сmax 7% ga oshdi va AUC(0-t) mos ravishda 5% ga kamaydi. Ambrizentan bilan qoʻshib qoʻllanganda, ritonavir ekspozitsiyasida (Сmax yoki AUC(0-t)) ahamiyatli oʻzgarishlar kuzatilmagan. Ushbu natijalarga asoslanib, ritonavir ambrizentanning farmakokinetikasiga ahamiyatli taʼsir koʻrsatmaydi va ambrizentan ham ritonavirning farmakokinetikasiga sinovdan oʻtgan dozalarda ahamiyatli taʼsir koʻrsatmaydi. Takrolimus: ambrizentanning muvozanat farmakokinetikasiga takrolimusning taʼsiri sogʻlom koʻngillilar ishtirokida oʻrganildi. Takrolimusni (ogʻiz orqali 0.05 mg/kg dozada kuniga 2 marta) va ambrizentanni (5 mg kuniga 1 marta) 6 kun davomida qoʻshib qoʻllash ambrizentanning Сmax qiymatini 3% ga kamayishiga olib keldi, ammo AUC(0-t) oʻzgarmadi, bu takrolimusning ambrizentanning farmakokinetikasiga ahamiyatli taʼsir koʻrsatmasligini koʻrsatadi. Mikofenolat mofetil: mikofenolat mofetilning ambrizentanning muvozanat farmakokinetikasiga taʼsiri va ambrizentanning mikofenolat mofetil metabolitlari (mikofenolat kislotasi va mikofenolat kislotasi glyukuronidi) muvozanat farmakokinetikasiga taʼsiri sogʻlom koʻngillilar ishtirokida oʻrganildi. Mikofenolat mofetilni (1000 mg kuniga 2 marta) va ambrizentanni (5 mg kuniga 1 marta) 5 kun davomida qoʻshib qoʻllash ambrizentan ekspozitsiyasini biroz pasaytirib, ambrizentanning Сmax va AUC(0-t) qiymatlarining mos ravishda 8% va 4% ga kamayishiga olib keldi. Mikofenolat mofetil va ambrizentanni birgalikda qoʻllash mikofenolat kislotasi va mikofenolat kislotasi glyukuronidining muvozanat farmakokinetikasi (Сmax yoki AUC(0-t)) parametrlarida ahamiyatli oʻzgarishlarga olib kelmadi, faqat mikofenolat kislotasining Сmax qiymatining 14% ga statistik jihatdan sezilarli oshishi bundan mustasno. Ushbu kichik statistik jihatdan sezilarli oshish klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmagan. Olingan natijalarga koʻra, mikofenolat mofetil ambrizentanning farmakokinetikasiga ahamiyatli taʼsir koʻrsatmaydi va ambrizentan mikofenolat mofetil metabolitlari (mikofenolat kislotasi va mikofenolat kislotasi glyukuronidi) farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli taʼsir koʻrsatmaydi. Sildenafil: 19 nafar sogʻlom koʻngillilar ishtirokida oʻtkazilgan tadqiqotda sildenafilni 7 kun davomida qabul qilishning (kuniga 3 marta 20 mg) ambrizentanning farmakokinetikasiga taʼsiri hamda ambrizentanni 7 kun davomida (kuniga 1 marta 10 mg) qabul qilishning sildenafilning farmakokinetikasiga taʼsiri oʻrganildi. Ambrizentan bilan qoʻshib qoʻllanganda sildenafilning Сmax qiymati 13% ga oshganidan tashqari, sildenafil, N-desmetil-sildenafil va ambrizentanning boshqa farmakokinetik parametrlarida oʻzgarishlar aniqlanmadi. Sildenafilning Сmax qiymatining bunday kichik oshishi klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmaydi. Tadalafil: tadqiqotda sogʻlom koʻngillilar tomonidan tadalafil (40 mg kuniga 1 marta) va bir martalik ambrizentan qabul qilish (10 mg) ambrizentan yoki uning metaboliti 4-gidroksimetil-ambrizentanning farmakokinetik koʻrsatkichlarida klinik jihatdan ahamiyatli oʻzgarishlarga olib kelmadi. Xuddi shuningdek, ambrizentanni (kuniga 1 marta 10 mg) koʻp marta qoʻllash tadalafilning (kuniga 1 marta 40 mg) farmakokinetikasiga taʼsir koʻrsatmagan. Ogʻiz orqali qabul qilinadigan kontratseptivlar: sogʻlom koʻngilli ayollar ishtirokidagi tadqiqotda 12 kunlik ambrizentan (kuniga 1 marta 10 mg) kursining bir marta qabul qilingan, 1 mg noretindron va 35 mkg etinilestradiolni oʻz ichiga olgan ogʻiz orqali kontratseptivning farmakokinetikasiga taʼsiri oʻrganildi. Etinilestradiolning Сmax va AUC(0-∞) qiymatlari biroz kamaydi (mos ravishda 8% va 4%), noretindron qiymatlari esa oshdi (mos ravishda 13% va 14%). Bu etinilestradiol va noretindron taʼsir muddatidagi oʻzgarishlar ahamiyatsiz boʻlib, ular klinik jihatdan sezilarli ahamiyatga ega boʻlishi ehtimoldan yiroq. Farmakokinetik tadqiqotlar natijalariga koʻra, ambrizentan estrogen yoki progesteron saqlovchi kontratseptivlarning ekspozitsiyasiga taʼsir koʻrsatishi kutilmaydi. Varfarin: 20 nafar sogʻlom koʻngillilar ishtirokidagi tadqiqotda ambrizentanning (kuniga 1 marta 10 mg) varfarinning (25 mg bir martalik doza) muvozanat holatidagi farmakokinetika va farmakodinamikasiga taʼsiri oʻrganildi; bunda protrombin va MNO vaqtlari oʻlchandi. Ambrizentan varfarinning farmakokinetikasi va farmakodinamikasiga klinik jihatdan sezilarli taʼsir koʻrsatmagan. Varfarin bilan qoʻshib qoʻllash ambrizentanning farmakokinetikasiga taʼsir koʻrsatmaydi. Digoksin: 15 nafar sogʻlom koʻngilli ishtirokida ambrizentanning (10 mg) takroriy dozalari bir martalik digoksin dozasining farmakokinetikasiga taʼsiri oʻrganildi. Ambrizentanning koʻp martalik qabul qilinishi digoksinning AUC0-last (0 dan soʻnggi maʼlumot toʻplash oraligʻiga qadar AUC) va uning minimal konsentratsiyalarining biroz oshishiga, shuningdek, Сmax 29% ga oshishiga olib keldi. Ambrizentanni koʻp marta qabul qilish sharoitida digoksinning taʼsir muddatining oshishi klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmagan va ambrizentan dozasini tuzatish talab qilinmaydi. Ambrizentan in vitro sharoitda digoksinning P-gp orqali chiqarilishiga inhibitiv taʼsir koʻrsatmaydi va u P-gp orqali chiqarilish uchun substrat hisoblanadi. Bundan tashqari, kalamush va inson gepatotsitlari bilan oʻtkazilgan qoʻshimcha in vitro tadqiqotlarda ambrizentanning NTCP, OATP, BSEP va MRP2 ni inhibitsiya qilishiga dalillar topilmadi. Inson gen tashuvchilarining transfektsiyalangan hujayra liniyalari yordamida oʻtkazilgan ajratilgan gepatotsit tadqiqotlari natijalariga koʻra, ambrizentan 100 mkg/mL konsentratsiyagacha boʻlgan darajalarda P-gp, BCRP, MRP2 yoki BSEP ni inhibitsiya qilmaydi. In vitro tadqiqotlar shuni koʻrsatdiki, ambrizentan OATP1B1, OATP1B3 va NTCP ni mos ravishda IC50 qiymatlari 47 mkg/mL, 45 mkg/mL va taxminan 100 mkg/mL da kuchsiz inhibitsiya qiladi. Kalamush gepatotsitlari bilan oʻtkazilgan in vitro tadqiqotlar ambrizentanning P-gp, BSEP yoki MRP2 proteinlarining ekspressiyasini induktsiya qilmasligini ham koʻrsatdi. Ambrizentanni sogʻlom koʻngillilarda doimiy dozada qoʻllash digoksinning (P-gp substrati) bir martalik qabul qilinganda farmakokinetikasiga klinik jihatdan sezilarli taʼsir koʻrsatmagan. Omeprazol: klinik tadqiqotlarda ambrizentanni omeprazol (CYP2C19 izofermentining ingibitori) bilan birga qoʻllash LAG kasalligi boʻlgan bemorlarda ambrizentanning farmakokinetikasida sezilarli oʻzgarishlar bilan kechmagan.

Ta'sir mexanizmi Ambrisentan — bu endotelin A (ETA) retseptorlarining selektiv antagonisti bo‘lib, asosan qon tomir devorlarining silliq mushak hujayralari va kardiyomiyotsitlarda joylashgan ETA-retseptorlarini bloklaydi. Bu endotelin vositasida faollashgan ikkilamchi xabarchi tizimlarining faollashishini oldini oladi, bu esa vazokonstriksiya (qon tomirlarning torayishi) va silliq mushak hujayralarining ko‘payishini to‘xtatadi. Ambrisentanning ETA retseptorlariga nisbatan selektivligi, ETB-retseptorlariga ta’sir qilmaydi, shuning uchun ETB-retseptorlari orqali vositachilik qiladigan azot oksidi va prostatsiklin kabi vazodilatatorlar ishlab chiqarish saqlanib qoladi. Ambrisentan qo'llanishi bilan o'pka arteriyasi gipertenziyasi (LAG) bo'lgan bemorlarda yurak indeksining sezilarli darajada oshishi kuzatiladi. Plasebo nazoratidagi tadqiqotlarning tahlili shuni ko'rsatdiki, ambrisentanni 12 hafta davomida qabul qilish B- natriyuretik peptid (BNP) darajasining pasayishi bilan bog'liq ravishda Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti (JSST) tasnifi bo‘yicha funktsional sinfning yaxshilanishiga olib keladi. Idiopatik o‘pka fibrozida davolashning samarasizligi va kasalxonaga yotqizish holatlarining ko‘payishi Idiopatik o‘pka fibrozli bemorlar ishtirokidagi tadqiqotda (11% ikkilamchi o‘pka gipertenziyasiga ega edi) ambrisentan davolashining samarasizligi tufayli tadqiqot to‘xtatildi. Tadqiqotda ambrisentan qabul qilgan bemorlar orasida nafas yetishmovchiligi, o‘lim va nafas olish funksiyasining pasayishi bilan bog‘liq holda kasalxonaga yotqizish holatlari plasebo guruhiga nisbatan ko‘proq qayd etildi. Shu sababli ambrisentan idiopatik o‘pka fibroziga ega bo‘lgan, shuningdek, ikkilamchi o‘pka gipertenziyasi bilan yoki bu holdan qat’i nazar, bemorlarga qarshi ko‘rsatilgan. Ambrisentan va tadalafil bilan birlamchi kombinatsiyalangan terapiya samaradorligi LAG bo‘lgan bemorlarda ambrisentan va tadalafil bilan kombinatsiyalangan terapiya birinchi chiziqli davolashda natriyuretik peptidning N-terminal pro-B turi (NT-pro-BNP) darajasining yanada sezilarli darajada kamayishini ko‘rsatdi. Kombinatsiyalangan terapiya natijasi monoterapiya bilan solishtirganda (geometrik o‘rtacha qiymatning kamayishi kombinatsiyada 67%, monoterapiyada esa 50% ga; p<0.0001) ancha samarali bo‘ldi. Kombinatsiyalangan terapiya natijasi ambrisentan monoterapiyasi (56% kamayish; p=0.0111) va tadalafil monoterapiyasi (44% kamayish; p<0.0001) bilan solishtirilganda ham samaradorligini ko‘rsatdi. NT-pro-BNP darajasining kamayishi davolashning 4-haftasida kuzatilgan va 24-haftagacha saqlanib qolgan. Klinik tadqiqotlar/Ambrisentan va tadalafil kombinatsiyasi bilan LAG davosi Ambrisentan va tadalafil birlamchi kombinatsiyalangan terapiyasining samaradorligi ko‘p markazli, ikki ko‘r va faol nazorat ostidagi tadqiqotda namoyon bo‘ldi. Tadqiqotda JSST tasnifi bo‘yicha II-III funktsional sinfga kiruvchi LAG bo‘lgan bemorlarda ambrisentan va tadalafil kombinatsiyasi monoterapiya bilan solishtirildi. Tadqiqotda 610 bemor ishtirok etdi, ulardan 605 bemor kamida bir doz tadqiqot dori vositasini oldi va 500 bemor samaradorlikning birlamchi yakuniy nuqtasi tahlil kriteriyalariga mos keldi. Bemorlar randomizatsiya qilingan holda 2:1:1 nisbatda uchta guruhga bo‘lindi: birinchi guruh kuniga bir marta 10 mg ambrisentan va 40 mg tadalafil, ikkinchi guruh faqat 10 mg ambrisentan va uchinchi guruh faqat 40 mg tadalafil qabul qildi. Ambrisentan terapiyasi 5 mg dozada 8 hafta davomida boshlangan, tadalafil esa 20 mg dozada 4 hafta davomida berilgan, shundan keyin yaxshi bardoshlanish sharti bilan har ikkala preparatning dozasi oshirilgan. Tadqiqotning birlamchi yakuniy nuqtasi — mustaqil komissiya tomonidan davolash samaradorligining birinchi muvaffaqiyatsiz holati yuzaga kelgan vaqt bo‘ldi. Qo‘shimcha nuqtalar sifatida NT-pro-BNP darajasidagi o‘zgarishlar, klinik javobning qoniqarli bo‘lgan bemorlar foizi va boshlang‘ich ko‘rsatkichlar bilan solishtirilgan holda 24-haftada 6 daqiqalik yurish testi (6MX) natijalaridagi o‘zgarishlar baholangan. Bemorlarning 53% idiopatik o‘pka arteriyasi gipertenziyasidan (LAG), 3% nasliy LAGdan, 44% esa biriktiruvchi to‘qima kasalliklari, tug‘ma yurak nuqsonlari, OITS, dorilar yoki toksinlar bilan bog‘liq LAGdan aziyat chekkan. Tadqiqot preparatini birinchi marta qabul qilishdan oldin kasallik tashhisi qo‘yilgan vaqtdan o‘rtacha vaqt 22 kunni tashkil qilgan. Bemorlarning 31% ikkinchi, 69% esa uchinchi funktsional sinfga mansub bo‘lgan (JSST tasnifi bo‘yicha). Bemorlarning o‘rtacha yoshi 54,4 yil bo‘lgan (32% bemorlar 65 yoshdan katta). Ko‘pchilik bemorlar oq tanli (90%) va ayol (78%) bo‘lgan; 46% bemorlar Shimoliy Amerikada yashagan. Davolash samaradorligining muvaffaqiyatsiz bo'lishigacha bo'lgan vaqt LAGda davolash muvaffaqiyatsizligi vaqtigacha bo‘lgan muddat murakkab yakuniy nuqta sifatida baholangan va bu o‘lim (har qanday sababga ko‘ra), LAGning og‘irlashishi tufayli kasalxonaga yotqizish, kasallikning rivojlanishi yoki uzoq muddatli qoniqarsiz klinik javob muddati sifatida aniqlangan. LAGning og‘irlashishi tufayli kasalxonaga yotqizish har qanday LAG yomonlashuvi, o‘pka yoki yurak/o‘pka transplantatsiyasi, atriyal septostomiya yoki prostanoidlar bilan parenteral davolash boshlanishi bilan bog‘liq bo‘lgan holat sifatida belgilangan. Kasallikning rivojlanishi 6MX testining natijalari boshlang‘ich darajadan 15% dan ortiq pasayishi va JSSTning III yoki IV funktsional sinfi simptomlari bilan birgalikda aniqlangan (dastlabki baholashdan so‘ng 14 yoki undan ortiq kunlik interval bilan o‘tkazilgan ketma-ket ikki tashrifda). Uzoq muddatli qoniqarsiz klinik javob sifatida 6MX natijalari boshlang‘ich darajadan past bo‘lishi va bemorning III funktsional sinfga mos kelishi baholangan. Ambrisentan va tadalafilni kombinatsiyada qabul qilgan bemorlarda davolash muvaffaqiyatsizligining xavfi ambrisentan yoki tadalafil bilan monoterapiya olgan bemorlar bilan solishtirganda sezilarli darajada kamaygan (p=0.0002), ambrisentan bilan monoterapiya olgan bemorlar bilan solishtirganda (p=0.0004) yoki tadalafil bilan monoterapiya olgan bemorlar bilan solishtirganda (p=0.0045). Kombinatsiyalangan terapiya guruhi, monoterapiya guruhlari bilan solishtirilganda davolash muvaffaqiyatsizligi xavfini 50% ga kamaytirgan (nisbiy xavf (HR)=0.50, 95% ishonch oralig‘i (CI): 0.348, 0.724).

So‘rilishi Ambrizentan me’da-ichak traktidan tez so‘riladi, ichga qabul qilingandan keyin taxminan 1.5 soatda plazmadagi Cmax darajasiga yetadi va bu ovqat qabul qilishga bog‘liq emas. Cmax va AUC qiymatlari terapevtik dozalarning butun diapazonida doza bilan proporsional ravishda oshadi. Muvozanat holatiga odatda preparat muntazam qabul qilingandan keyin 4 kundan so‘ng erishiladi. Ambrizentanni och qoringa va yuqori yog‘li taom bilan qabul qilishning ta’sirini o‘rganish tadqiqotida Cmax 12% ga kamaygani, lekin AUC o‘zgarmagani ko‘rsatilgan. Bu Cmax kamayishi klinik ahamiyatga ega emas, shuning uchun ambrizentanni ovqat qabul qilishdan qat’i nazar ichish mumkin. Ta’sir qilish Ambrizentan plazma oqsillari bilan yuqori darajada bog‘lanadi. In vitro tadqiqotlarda plazma oqsillari bilan bog‘lanish o‘rtacha 98.8% ni tashkil qilgan va plazmadagi konsentratsiya diapazonida (0.2-20 mkg/ml) mustaqil bo‘lgan. Ambrizentan asosan albumin bilan (96.5%) va qisman α1-kislota glikoprotein bilan bog‘lanadi. Ambrizentanning eritrotsitlarda taqsimlanishi kamroq bo‘lib, qonning shaklli elementlari va plazmasi o‘rtasidagi o‘rtacha nisbat erkaklarda 0.57 va ayollarda 0.61 ni tashkil qiladi. Metabolizm Ambrizentan bir necha UGT-fermentlar (uridindifosfatglyukuroniltransferaza) (UGT1A9S, UGT2B7S va UGT1A3S) ta’sirida glyukuronizatsiyaga uchrab, ambrizentan glyukuronidi hosil qiladi. Ambrizentan shuningdek, asosan CYP3A4 izofermenti va qisman CYP3A5 va CYP2C19 izofermentlari ta’sirida oksidlanib, 4-gidroksimetil-ambrizentanni hosil qiladi, bu modda keyinchalik glyukuronizatsiyaga uchrab 4-gidroksimetil-ambrizentan glyukuronidiga aylanadi. Plazmada 4-gidroksimetil-ambrizentanning AUC qiymati ambrizentanning asl AUC qiymatining taxminan 4% ini tashkil qiladi. Bundan tashqari, 4-gidroksimetil-ambrizentanning ETA-retseptorlarga bog‘lanish qobiliyati ambrizentanga qaraganda 100 martadan ko‘proq pastdir. Shu sababli, 4-gidroksimetil-ambrizentan ambrizentanning farmakologik faolligida muhim rol o‘ynamaydi, deb hisoblanadi. Krysa va inson gepatotsitlarining in vitro hujayra kulturasi tadqiqotlarida ambrizentanning organik anionlarni tashuvchi polipeptidlar (OATP) kabi jigar ichiga kiruvchi (influx) transporterlar va P-glikoprotein (P-gp) orqali chiqaruvchi (efflux) transporterlarga potentsial substrat ekani ko‘rsatilgan, ammo u jigar influx va efflux Na+ ga bog‘liq bo‘lgan glitsin yoki taurin bilan kon’yugatsiyalangan o‘t kislotalari transporterlari (NTCP) yoki o‘t kislotalarini tashuvchi eksport pompasi (BSEP) uchun substrat emas. In vitro ma’lumotlarga ko‘ra, ambrizentan konsentratsiyasi 300 mkmgacha bo‘lsa, UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 fermentlari yoki sitoxrom R450 tizimining CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 izofermentlariga kuchli inhibitsiya ta’siri ko‘rsatmaydi. Bundan tashqari, inson gen transporterlari bilan transfigirlangan hujayra liniyalaridan foydalanilgan in vitro tadqiqotlarda ambrizentanning 100 mkm gacha bo‘lgan konsentratsiyalarda P-gp, ko‘krak bezi saratoniga qarshi rezistentlik oqsili (BCRP), ko‘p dori rezistentligi oqsilining izoformasi-2 (MRP2) va BSEP ni inhibitsiya qilmasligi ko‘rsatilgan. Ambrizentan in vitro sharoitda OATP1B1, OATP1B3 va NTCP ni biroz inhibitsiya qilgan bo‘lib, yarim maksimal inhibitsiya konsentratsiyasi (IC50) mos ravishda 47 mkm, 45 mkm va taxminan 100 mkm ni tashkil qilgan. Krysa va inson gepatotsitlari kulturasi bilan o‘tkazilgan in vitro tadqiqotlarda ambrizentanning NTCP, OATP, BSEP va MRP2 ni inhibitsiya qilishi bo‘yicha hech qanday dalil topilmagan. Shuningdek, ambrizentan MRP2, P-gp yoki BSEP ni krysa gepatotsitlarida oqsil ekspressiyasini rag‘batlantirmaydi. Har ikki hujayra kulturasi bo‘yicha in vitro ma’lumotlarga asoslanib, klinik ahamiyatga ega konsentratsiyalarda ambrizentan UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 yoki sitoxrom P450 tizimining CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 izofermentlariga yoki BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 va NTCP orqali transportga ta’sir ko‘rsatmasligi kutilmoqda. Chiqarilish Ambrizentan va uning metabolitlari asosan jigar va/yoki jigar tashqarisidagi metabolizm orqali o‘t bilan ichak orqali chiqariladi. Qabul qilingan dozaning 40% najasda o‘zgarmagan ambrizentan shaklida, 21% esa 4-gidroksimetil-ambrizentan metaboliti shaklida aniqlangan. Ichga qabul qilingandan keyin dozaning taxminan 22% siydikda aniqlanadi: 3.3% o‘zgarmagan ambrizentan shaklida, qolgan qismi esa glyukuronid metabolitlari shaklida. Sog‘lom ko‘ngillilarda muvozanat holatida plazmadan T1/2 13.6-16.5 soatni, o‘pka arteriyasi gipertenziyasi (OAG) bo‘lgan bemorlarda esa 12.9-17.9 soatni tashkil qiladi. Maxsus bemor guruhlari Yosh va jins Sog‘lom ko‘ngillilar va OAG bo‘lgan bemorlardan olingan ma’lumotlarga asoslangan populyatsion farmakokinetik tahlillar shuni ko‘rsatdiki, jins va yosh kabi omillar ambrizentanning farmakokinetikasiga sezilarli ta’sir ko‘rsatmaydi. Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar Og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (Child-Pugh shkalasi bo‘yicha 10 va undan yuqori ball) yoki jigar transaminazlarining klinik ahamiyatli oshishi kuzatilganda (AST va/yoki ALT faolligining yuqori chegaradan (VGN) 3 martadan ko‘proq oshishi) ambrizentanning farmakokinetikasi o‘rganilmagan. Ammo, jigar funksiyasi buzilganida ambrizentan ekspozitsiyasi (Cmax va AUC) oshishi mumkin, chunki uning asosiy metabolizm yo‘llari glyukuronizatsiya va kamroq darajada oksidlanishdan keyin o‘t orqali ichak orqali chiqarilishdir. Ushbu ta’sirning kuchayishi, uning samaradorlik va xavfsizlik bilan bog‘liqligi hali o‘rganilmagan. Shu sababli, ambrizentan ushbu bemorlar guruhida qo‘llashga qarshi ko‘rsatma hisoblanadi. Ambrizentan qabul qilgan bemorlar bo‘yicha klinik tadqiqotlarning farmakokinetik ma’lumotlariga asoslangan populyatsion farmakokinetik model natijalariga ko‘ra, ambrizentan klirensi va jigar funksiyasi (umumiy bilirubin konsentratsiyasini hisobga olgan holda) o‘rtasida muhim bog‘liqlik aniqlangan. Ammo, umumiy bilirubin konsentratsiyasidagi o‘zgarishlarning ahamiyati nisbatan kichik bo‘lgan. Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda ambrizentanning farmakokinetikasi o‘rganilmagan. Ammo, ambrizentanning buyrak orqali metabolizmi va chiqarilishi ahamiyatsiz bo‘lganligi tufayli, buyrak yetishmovchiligi ambrizentanning ekspozitsiyasining sezilarli darajada oshishiga olib kelishi ehtimoldan yiroq. Ambrizentan qabul qilgan bemorlardan olingan klinik tadqiqotlarning farmakokinetik ma’lumotlari asosida ishlab chiqilgan populyatsion farmakokinetik modelga ko‘ra, ambrizentan klirensi va buyrak funksiyasi (KK baholash asosida) o‘rtasida muhim bog‘liqlik kuzatilgan. Ammo, ambrizentanning klirensidagi o‘zgarishlar nisbatan kichik bo‘lgan va klinik ahamiyatga ega emas deb hisoblanadi.

Homiladorlik Doklinik tadqiqotlarda ambrizentan teratogen taʼsir koʻrsatishi aniqlangan. Homilador ayollarda klinik tadqiqotlar oʻtkazilmagan. Volibris preparatini homiladorlik davrida qoʻllash mumkin emas. Volibris bilan davolashni boshlashdan oldin homiladorlik mavjud emasligini tasdiqlash uchun tekshiruv oʻtkazish kerak. Reproduktiv yoshdagi ayollar ambrizentanning homilaga zararli taʼsiri xavfi borligi haqida xabardor qilinishi kerak. Davolanish vaqtida homiladorlik holatini har oy homiladorlik testi bilan nazorat qilish tavsiya etiladi. Reproduktiv yoshdagi ayollar Volibris terapiyasi vaqtida va davolash tugaganidan keyin kamida 3 oy davomida ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanishlari kerak. Homiladorlik yuzaga kelganda yoki gumon tugʻilganda darhol shifokor bilan bogʻlanish zarurligi haqida xabardor qilinishi kerak. Emizish davri Ambrizentanning ko'krak sutiga oʻtishi nomaʼlum. Emizish davrida Volibris bilan davolash zarur boʻlsa, emizishni toʻxtatish tavsiya etiladi. Fertilitet Hayvonlarda endotelin retseptorlari antagonistlari, shu jumladan ambrizentan, uzoq muddat qoʻllanganda urugʻ kanallari atrofiyasi rivojlanishi kuzatilgan. Insonda erkak fertilitetiga taʼsiri aniqlanmagan.

Og'ir darajadagi jigar funksiyasini buzilishi bo'lgan bemorlarga dorini qo'llash tavsiya etilmaydi.

Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda preparat dozasini o‘zgartirish talab qilinmaydi.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Sog‘lom ko‘ngillilarda preparatning bir martalik 50 va 100 mg dozalarini qo‘llash (maksimal tavsiya etilgan dozadan 5-10 marta yuqori) quyidagi simptomlar bilan kechdi: bosh og‘rig‘i, yuz qizarishi, bosh aylanishi, ko‘ngil aynishi, burunning bitishi. Ambrisentan ta’sir mexanizmini hisobga olgan holda, uning dozasi oshirilganda arterial bosim (AB) keskin tushishi mumkin. Davolash: simptomatik. Agar AB sezilarli darajada tushib ketsa, bemorni yotqizish, oyoqlarini ko‘tarish, kristallogidratlarni yuborish orqali qon aylanish hajmini to‘ldirish kabi chora-tadbirlar ko‘rish lozim. Maxsus antidot mavjud emas.

Preparatni bolalar ololmaydigan, quruq, yorug‘likdan himoyalangan joyda 15-25°C haroratda saqlash kerak.

Volibris preparati o‘pka arterial gipertoniyasining II-III funksional sinflarini (JSST tasnifi bo‘yicha) davolash uchun qo‘llaniladi. Tadalafil bilan kombinatsiyada preparat terapiya xavfini kamaytirish uchun qo‘llanadi (kombinatsiyalangan yakuniy nuqta, shu jumladan o‘lim, LAG sababli gospitalizatsiya, kasallikning rivojlanishi va qoniqarsiz klinik natija), shuningdek, klinik samaradorlik va jismoniy yuklama bardoshliligini oshirish uchun.* *Tadalafil preparati Rossiya Federatsiyasida faqat erektil disfunktsiyani davolash vositasi sifatida ro‘yxatdan o‘tgan.

65 yosh va undan katta bemorlarda dozani to‘g‘rilash zaruriyati yo‘q.

Yaroqlik muddati - 2 yil. Qadoqlamada ko'rsatilgan yaroqlik muddati tugagandan keyin ishlatmaslik.