So‘rilishi
Ambrizentan me’da-ichak traktidan tez so‘riladi, ichga qabul qilingandan keyin taxminan 1.5 soatda plazmadagi Cmax darajasiga yetadi va bu ovqat qabul qilishga bog‘liq emas. Cmax va AUC qiymatlari terapevtik dozalarning butun diapazonida doza bilan proporsional ravishda oshadi. Muvozanat holatiga odatda preparat muntazam qabul qilingandan keyin 4 kundan so‘ng erishiladi. Ambrizentanni och qoringa va yuqori yog‘li taom bilan qabul qilishning ta’sirini o‘rganish tadqiqotida Cmax 12% ga kamaygani, lekin AUC o‘zgarmagani ko‘rsatilgan. Bu Cmax kamayishi klinik ahamiyatga ega emas, shuning uchun ambrizentanni ovqat qabul qilishdan qat’i nazar ichish mumkin.
Ta’sir qilish
Ambrizentan plazma oqsillari bilan yuqori darajada bog‘lanadi. In vitro tadqiqotlarda plazma oqsillari bilan bog‘lanish o‘rtacha 98.8% ni tashkil qilgan va plazmadagi konsentratsiya diapazonida (0.2-20 mkg/ml) mustaqil bo‘lgan. Ambrizentan asosan albumin bilan (96.5%) va qisman α1-kislota glikoprotein bilan bog‘lanadi. Ambrizentanning eritrotsitlarda taqsimlanishi kamroq bo‘lib, qonning shaklli elementlari va plazmasi o‘rtasidagi o‘rtacha nisbat erkaklarda 0.57 va ayollarda 0.61 ni tashkil qiladi.
Metabolizm
Ambrizentan bir necha UGT-fermentlar (uridindifosfatglyukuroniltransferaza) (UGT1A9S, UGT2B7S va UGT1A3S) ta’sirida glyukuronizatsiyaga uchrab, ambrizentan glyukuronidi hosil qiladi. Ambrizentan shuningdek, asosan CYP3A4 izofermenti va qisman CYP3A5 va CYP2C19 izofermentlari ta’sirida oksidlanib, 4-gidroksimetil-ambrizentanni hosil qiladi, bu modda keyinchalik glyukuronizatsiyaga uchrab 4-gidroksimetil-ambrizentan glyukuronidiga aylanadi. Plazmada 4-gidroksimetil-ambrizentanning AUC qiymati ambrizentanning asl AUC qiymatining taxminan 4% ini tashkil qiladi. Bundan tashqari, 4-gidroksimetil-ambrizentanning ETA-retseptorlarga bog‘lanish qobiliyati ambrizentanga qaraganda 100 martadan ko‘proq pastdir. Shu sababli, 4-gidroksimetil-ambrizentan ambrizentanning farmakologik faolligida muhim rol o‘ynamaydi, deb hisoblanadi.
Krysa va inson gepatotsitlarining in vitro hujayra kulturasi tadqiqotlarida ambrizentanning organik anionlarni tashuvchi polipeptidlar (OATP) kabi jigar ichiga kiruvchi (influx) transporterlar va P-glikoprotein (P-gp) orqali chiqaruvchi (efflux) transporterlarga potentsial substrat ekani ko‘rsatilgan, ammo u jigar influx va efflux Na+ ga bog‘liq bo‘lgan glitsin yoki taurin bilan kon’yugatsiyalangan o‘t kislotalari transporterlari (NTCP) yoki o‘t kislotalarini tashuvchi eksport pompasi (BSEP) uchun substrat emas.
In vitro ma’lumotlarga ko‘ra, ambrizentan konsentratsiyasi 300 mkmgacha bo‘lsa, UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 fermentlari yoki sitoxrom R450 tizimining CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 izofermentlariga kuchli inhibitsiya ta’siri ko‘rsatmaydi.
Bundan tashqari, inson gen transporterlari bilan transfigirlangan hujayra liniyalaridan foydalanilgan in vitro tadqiqotlarda ambrizentanning 100 mkm gacha bo‘lgan konsentratsiyalarda P-gp, ko‘krak bezi saratoniga qarshi rezistentlik oqsili (BCRP), ko‘p dori rezistentligi oqsilining izoformasi-2 (MRP2) va BSEP ni inhibitsiya qilmasligi ko‘rsatilgan. Ambrizentan in vitro sharoitda OATP1B1, OATP1B3 va NTCP ni biroz inhibitsiya qilgan bo‘lib, yarim maksimal inhibitsiya konsentratsiyasi (IC50) mos ravishda 47 mkm, 45 mkm va taxminan 100 mkm ni tashkil qilgan. Krysa va inson gepatotsitlari kulturasi bilan o‘tkazilgan in vitro tadqiqotlarda ambrizentanning NTCP, OATP, BSEP va MRP2 ni inhibitsiya qilishi bo‘yicha hech qanday dalil topilmagan. Shuningdek, ambrizentan MRP2, P-gp yoki BSEP ni krysa gepatotsitlarida oqsil ekspressiyasini rag‘batlantirmaydi. Har ikki hujayra kulturasi bo‘yicha in vitro ma’lumotlarga asoslanib, klinik ahamiyatga ega konsentratsiyalarda ambrizentan UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 yoki sitoxrom P450 tizimining CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 izofermentlariga yoki BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 va NTCP orqali transportga ta’sir ko‘rsatmasligi kutilmoqda.
Chiqarilish
Ambrizentan va uning metabolitlari asosan jigar va/yoki jigar tashqarisidagi metabolizm orqali o‘t bilan ichak orqali chiqariladi. Qabul qilingan dozaning 40% najasda o‘zgarmagan ambrizentan shaklida, 21% esa 4-gidroksimetil-ambrizentan metaboliti shaklida aniqlangan. Ichga qabul qilingandan keyin dozaning taxminan 22% siydikda aniqlanadi: 3.3% o‘zgarmagan ambrizentan shaklida, qolgan qismi esa glyukuronid metabolitlari shaklida. Sog‘lom ko‘ngillilarda muvozanat holatida plazmadan T1/2 13.6-16.5 soatni, o‘pka arteriyasi gipertenziyasi (OAG) bo‘lgan bemorlarda esa 12.9-17.9 soatni tashkil qiladi.
Maxsus bemor guruhlari
Yosh va jins
Sog‘lom ko‘ngillilar va OAG bo‘lgan bemorlardan olingan ma’lumotlarga asoslangan populyatsion farmakokinetik tahlillar shuni ko‘rsatdiki, jins va yosh kabi omillar ambrizentanning farmakokinetikasiga sezilarli ta’sir ko‘rsatmaydi.
Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar
Og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (Child-Pugh shkalasi bo‘yicha 10 va undan yuqori ball) yoki jigar transaminazlarining klinik ahamiyatli oshishi kuzatilganda (AST va/yoki ALT faolligining yuqori chegaradan (VGN) 3 martadan ko‘proq oshishi) ambrizentanning farmakokinetikasi o‘rganilmagan. Ammo, jigar funksiyasi buzilganida ambrizentan ekspozitsiyasi (Cmax va AUC) oshishi mumkin, chunki uning asosiy metabolizm yo‘llari glyukuronizatsiya va kamroq darajada oksidlanishdan keyin o‘t orqali ichak orqali chiqarilishdir. Ushbu ta’sirning kuchayishi, uning samaradorlik va xavfsizlik bilan bog‘liqligi hali o‘rganilmagan. Shu sababli, ambrizentan ushbu bemorlar guruhida qo‘llashga qarshi ko‘rsatma hisoblanadi.
Ambrizentan qabul qilgan bemorlar bo‘yicha klinik tadqiqotlarning farmakokinetik ma’lumotlariga asoslangan populyatsion farmakokinetik model natijalariga ko‘ra, ambrizentan klirensi va jigar funksiyasi (umumiy bilirubin konsentratsiyasini hisobga olgan holda) o‘rtasida muhim bog‘liqlik aniqlangan. Ammo, umumiy bilirubin konsentratsiyasidagi o‘zgarishlarning ahamiyati nisbatan kichik bo‘lgan.
Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar
Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda ambrizentanning farmakokinetikasi o‘rganilmagan. Ammo, ambrizentanning buyrak orqali metabolizmi va chiqarilishi ahamiyatsiz bo‘lganligi tufayli, buyrak yetishmovchiligi ambrizentanning ekspozitsiyasining sezilarli darajada oshishiga olib kelishi ehtimoldan yiroq.
Ambrizentan qabul qilgan bemorlardan olingan klinik tadqiqotlarning farmakokinetik ma’lumotlari asosida ishlab chiqilgan populyatsion farmakokinetik modelga ko‘ra, ambrizentan klirensi va buyrak funksiyasi (KK baholash asosida) o‘rtasida muhim bog‘liqlik kuzatilgan. Ammo, ambrizentanning klirensidagi o‘zgarishlar nisbatan kichik bo‘lgan va klinik ahamiyatga ega emas deb hisoblanadi.