Вотриент®

-

Вотриент®

og‘ir jigar yetishmovchiligi (ma'lumotlarning yetishmasligi sababli); og‘ir buyrak yetishmovchiligi (ma'lumotlarning yetishmasligi sababli); bolalar yoshi (ma'lumotlarning yetishmasligi sababli); homiladorlik; emizish davri; pazopanib yoki preparatning boshqa komponentlariga yuqori sezuvchanlik. Ehtiyotkorlik bilan: engil va o‘rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar; me’da-ichak trakt kasalliklari; yurak-qon tomir tizimi kasalliklari (jumladan, arterial gipertenziya, QT intervalining uzayishi, "piruet" tipidagi qorinchalar taxikardiyasi o‘tmishda, antiaritmik vositalar va QT intervalini uzaytiruvchi preparatlarni qabul qilayotgan bemorlar); serebrovaskulyar kasalliklar; arterial trombozlar; qalqonsimon bez funksiyasi buzilishlari; qon ketish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlar.

Valsartanni bolalarda qo‘llashning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.

Jigar faoliyatiga ta’siri Votriyet qo‘llanganda jigar yetishmovchiligi (ALT, AST va bilirubin darajasining oshishi) kuzatilgan, shu jumladan o‘lim bilan yakunlangan holatlar. Ko‘pgina hollarda ALT va AST faolligining izolyatsiyalangan oshishi kuzatilgan, bu esa SHF yoki bilirubin darajasining bir vaqtda oshishi bilan kuzatilmagan. Votriyet buyurishdan oldin va kamida har 4 haftada bir marta yoki tez-tezroq (klinik ko‘rsatmalarga ko‘ra) jigar fermentlari faolligini monitoring qilish kerak, kamida davolashning dastlabki 4 oyi davomida. Monitoring birinchi 4 oydan keyin ham davriy ravishda o‘tkazilishi kerak. Ushbu ko‘rsatmalar umumiy bilirubin darajasi ≤1,5×VGN, shuningdek, ALT va AST faolligi ≤2×VGN bo‘lgan bemorlar uchun amal qiladi. ALT faolligi VGN dan 3-8 marta yuqori bo‘lgan bemorlar Votriyetni qabul qilishni davom ettirishlari mumkin, bunda ALT faolligi 1-darajali toksiklikka yoki boshlang‘ich qiymatga qaytmaguncha jigar funktsiyasi ko‘rsatkichlari har hafta monitoring qilinishi kerak. ALT faolligi >8×VGN bo‘lgan bemorlarga Votriyetni qabul qilishni to‘xtatish kerak, ALT faolligi 1-darajali toksiklikka yoki boshlang‘ich qiymatga qaytguncha. Agar Votriyetni qayta qabul qilishning potentsial foydasi gepatotoksiklik rivojlanishi xavfidan yuqori bo‘lsa, Votriyet qabul qilish 400 mg ga qadar kamaytirilgan dozada haftalik jigar funksiyasi monitoringi bilan 8 hafta davomida tiklanishi mumkin. Keyingi qabul qilishda, agar ALT faolligi yana >3×VGN ga oshsa, Votriyetni to‘liq bekor qilish kerak. ALT faolligi >3×VGN va bilirubin darajasi >2×VGN bilan bir vaqtda oshishi kuzatilgan bemorlarda Votriyet to‘liq bekor qilinishi kerak. Bemorlar ALT faolligi 1-darajali toksiklikka yoki boshlang‘ich qiymatga qaytguncha shifokor nazorati ostida bo‘lishi kerak. Pazopanib UGT1A1 ingibitori hisoblanadi. Jilber sindromiga ega bemorlarda engil darajadagi bilvosita (kon’yugatsiyalanmagan) giperbilirubinemiya paydo bo‘lishi mumkin. Faqat engil darajadagi bilvosita giperbilirubinemiya, Jilber sindromi mavjud bo‘lgan yoki unga shubha qilingan bemorlarga ALT faolligi >3×VGN bo‘lsa, Votriyet izolyatsiyalangan ALT faolligi oshgan bemorlar kabi buyuriladi. Pazopanib va simvastatinni bir vaqtda qo‘llash ALT faolligining oshish xavfini oshiradi va maxsus ehtiyotkorlik va diqqatli kuzatuvni talab qiladi. Jigar funksiyasining o‘rtacha buzilishiga ega bemorlarga pazopanibning boshlang‘ich dozasini 200 mg/gacha kamaytirish tavsiya etiladi. Jigar testi natijalari asosida jigar funksiyasining buzilishiga ega bemorlarni davolash jarayonida doza tuzatish bo‘yicha qo‘shimcha tavsiyalar mavjud emas. Arterial gipertenziya Pazopanib bilan davolashda arterial bosim oshishi va gipertenziv kriz holatlari kuzatilgan. Pazopanibni buyurishdan oldin arterial bosimni adekvat nazorat qilish kerak. Pazopanib bilan davolash boshlanganidan keyin 1 hafta ichida arterial bosim monitoringi o‘tkazilishi kerak va kerak bo‘lganda gipotenziya terapiyasi o‘tkazilishi lozim, bunda pazopanib dozasini kamaytirish yoki qabul qilishni to‘xtatish klinik jihatdan asoslangan bo‘lishi kerak. Arterial gipertenziya (sistolik bosim ≥150 mm sim. ust. yoki diastolik bosim ≥100 mm sim. ust.) davolashning boshida (taxminan 40% holatda 9-kungacha va 90% holatda dastlabki 18 hafta ichida) yuzaga keladi. Agar gipertenziv kriz belgilar paydo bo‘lsa yoki og‘ir arterial gipertenziya yoki pazopanib dozasini kamaytirishga va gipotenziya vositalariga chidamli bo‘lgan doimiy yuqori arterial bosim (140/90 mm sim. ust.) kuzatilsa, pazopanib bekor qilinishi kerak. Orqaga qaytuvchi orqa ensefalopatiya sindromi (OQES)/orqaga qaytuvchi leykosensefalopatiya sindromi (LENS) Pazopanib qo‘llanganda OQES/LENS rivojlanganligi haqida xabar berilgan. OQES/LENS quyidagi simptomlar bilan namoyon bo‘ladi: bosh og‘rig‘i, arterial gipertenziya, tutqanoq, uyquchanlik, ongning chalkashishi, ko‘rlik, boshqa ko‘rish va nevrologik buzilishlar. O‘lim bilan yakunlangan holatlar qayd etilgan. OQES/LENS rivojlangan bemorlarda pazopanibni bekor qilish kerak. Yurak faoliyatining buzilishi Klinik tadqiqotlar davomida quyidagi yurak faoliyatining buzilishlari qayd etilgan: surunkali yurak yetishmovchiligi; chap qorincha chiqarish fraksiyasining (ChQChF) pasayishi. Surunkali yurak yetishmovchiligi SМT ning 3-bosqichi klinik tadqiqotida 240 bemordan 3 nafarida (1,0%) kuzatilgan. Ushbu klinik tadqiqotlarda boshlang‘ich bosqichdan keyin tekshirilgan bemorlarda ChQChF pasayishi pazopanibni qabul qilgan guruhdagi bemorlarning 11% (16/142) da, platsebo guruhidagi bemorlarning esa 5% (2/40) da qayd etilgan. Pazopanibni qabul qilgan guruhdagi 16 bemordan 14 nafari hamroh bo‘lgan arterial gipertenziyadan aziyat chekkan, bu esa yurak faoliyatining buzilishiga moyil bemorlarda (masalan, antrasiklin antibiotiklari bilan avval davolangan) yuklama oshishi tufayli yurak faoliyatining yomonlashishiga olib kelgan. Arterial bosimni monitoring qilish va pazopanib dozasi (bekor qilish va klinik vaziyatga qarab qayta kichik dozada terapiyani boshlash) yordamida vaqtida to‘g‘irlash kerak. Bemorlar o‘rtasida yurak yetishmovchiligini klinik belgilarini aniqlashga alohida e’tibor qaratish lozim. Yurak faoliyati buzilish xavfi bo‘lgan bemorlar uchun boshlang‘ich ChQChF aniqlanishi va ChQChFning muntazam o‘lchovlari o‘tkazilishi tavsiya etiladi. QT intervalining uzayishi va "piruet" turidagi qorincha taxikardiyasi Pazopanib qo‘llanganda QT intervalining uzayishi va "piruet" turidagi qorincha taxikardiyasi hollari qayd etilgan. Anamnezida QT intervali uzayishi, antiaritmik yoki QT intervalini uzaytiruvchi boshqa dorilar qabul qiluvchi, shuningdek, ritm buzilishlari bilan asoratlanishi mumkin bo‘lgan yurak kasalliklariga ega bo‘lgan bemorlar uchun pazopanibni EKG va elektrolitlar (kaltsiy, magniy, kaliy) konsentratsiyasining davriy nazorati bilan qo‘llash tavsiya etiladi. Arterial tromboz Miokard infarkti, stenokardiya, ishemik insult va miyadagi o‘tkinchi ishemik holatlar qayd etilgan. O‘lim bilan yakunlangan holatlar haqida xabar berilgan. Arterial tromboz xavfi yuqori bo‘lgan yoki anamnezida arterial tromboz bo‘lgan bemorlarga pazopanib ehtiyotkorlik bilan buyurilishi kerak. Pazopanib oxirgi 6 oy ichida bunday holatlar kuzatilgan bemorlarda o‘rganilmagan. Shuning uchun pazopanib buyurish haqida qaror qabul qilishda individual asosda xavf/foyda nisbatini baholash kerak. Venoz tromboembolik asoratlar Klinik tadqiqotlar davomida venoz tromboembolik asoratlar, shu jumladan venoz tromboz va o‘lim bilan yakunlangan o‘pka arteriyasi emboliyasi holatlari qayd etilgan. Bu holatlarning rivojlanish chastotasi yumshoq to‘qimalar sarkomasi (YTS) populyatsiyasida (5%) buyrak hujayrali rakka (BHR) ega bemorlarga nisbatan (2%) yuqori bo‘lgan. Trombotik mikroangiopatiya Pazopanib bilan monoterapiya, bevatsizumab yoki topotekan bilan kombinatsiyalangan pazopanib qo‘llanilgan klinik tadqiqotlarda trombotik mikroangiopatiya holatlari qayd etilgan. Trombotik mikroangiopatiyaga ega bemorlarda pazopanib bekor qilinishi kerak. Trombotik mikroangiopatiya belgilari davolash to‘xtatilgandan so‘ng tiklangan. Qon ketishlari Pazopanib qo‘llanganda qon ketishlari (shu jumladan o‘lim bilan yakunlangan) qayd etilganligi sababli, so‘nggi 6 oy ichida qon tupurish, miya ichi yoki me’da-ichak qon ketish holatlari bo‘lgan bemorlarga Votriyet ehtiyotkorlik bilan buyurilishi kerak. Me’da-ichak trakti perforatsiyasi va fistula hosil bo‘lishi Me’da-ichak traktida perforatsiya va fistula hosil bo‘lishi holatlari qayd etilgan. O‘lim bilan yakunlangan holatlar xabar qilingan. Shu munosabat bilan, Votriyet me’da-ichak traktida perforatsiya va fistula hosil bo‘lish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan buyurilishi kerak. Yaralarning bitishi Pazopanibning yaralarning bitishiga ta’siri bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. VEGFR ingibitorlari yaralarning bitishini yomonlashtirishi mumkin bo‘lganligi sababli, pazopanibni rejalashtirilgan jarrohlik aralashuvidan kamida 7 kun oldin bekor qilish kerak. Operatsiyadan keyin yaralarning bitishi yetarli darajada bo‘lganini klinik baholash asosida pazopanib bilan davolashni tiklash to‘g‘risida qaror qabul qilish kerak. Yarasi ajralib ketgan bemorlarda Votriyet bekor qilinishi kerak. Gipotireoz Qalqonsimon bez faoliyatini profilaktik monitoring qilish tavsiya etiladi. Proteinuriya Pazopanib bilan davolash fonida proteinuriya holatlari qayd etilgan. Bunday bemorlarda proteinuriyaning dinamikasini davriy monitoring qilish tavsiya etiladi. Agar nefrotik sindrom rivojlansa, pazopanib bekor qilinishi kerak. Infeksiyalar Og‘ir infeksiyalar haqida xabarlar mavjud (neytropeniya bilan yoki neytropenisiz), ba’zi hollarda o‘lim bilan yakunlangan. Boshqa tizimli o‘sma terapiyasi turlari bilan kombinatsiyalash Pazopanibning pemetreksed (kichik hujayrali bo‘lmagan o‘pka saratoni) va lapatinib (bachadon bo‘yni saratoni) bilan kombinatsiyalangan klinik tadqiqotlari toksik ta’sirlarning va/yoki o‘limning ortishi tufayli muddatidan oldin to‘xtatilgan. Shuning uchun ushbu kombinatsiyalar qo‘llanganda xavfsiz va samarali dozani belgilash mumkin bo‘lmadi. Hozirgi vaqtda pazopanib boshqa o‘sma terapiyasi dorilari bilan kombinatsiyalash uchun tavsiya etilmagan. O‘zaro ta’sirlar CYP3A4 yoki P-gp izofermentining kuchli ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash pazopanibning ekspozitsiyasi oshish xavfi tufayli oldini olish kerak. CYP3A4 yoki P-gp izofermentiga minimal ta’sir ko‘rsatadigan yoki ta’sir qilmaydigan dorilar bilan pazopanibni bir vaqtda qo‘llash imkoniyatini ko‘rib chiqish tavsiya etiladi. Pnevmotoraks Yumshoq to‘qima sarkomasi bo‘lgan bemorlarda pazopanibni qo‘llash bo‘yicha klinik tadqiqotlar davomida pnevmotoraks holatlari qayd etilgan. Pazopanib bilan davolanayotgan bemorlarni pnevmotoraks belgilarini va simptomlarini aniqlash uchun diqqat bilan kuzatish kerak. Reproduktiv toksiklik Hayvonlarda o‘tkazilgan doklinik tadqiqotlar reproduktiv toksiklikni ko‘rsatgan. Bemor ayolga homila uchun potentsial xavf haqida tushuntirish kerak. Tug‘ish yoshidagi ayollarga pazopanib bilan davolash davrida homiladorlikdan saqlanish tavsiya etiladi. Pediatriyada qo‘llash Pazopanibning ta’sir mexanizmi postnatal rivojlanish davrida o‘sish va organlarning yetilishida jiddiy buzilishlarga olib kelishi mumkin bo‘lganligi sababli (doklinik tadqiqotlar ma’lumotlariga ko‘ra), pazopanib 2 yoshgacha bo‘lgan bolalarga buyurilmasligi kerak. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri Pazopanibning transport vositalari boshqarish qobiliyatiga ta’siri o‘rganilmagan. Preparatning farmakologik xususiyatlarini hisobga olganda, bu kabi faoliyatga ta’sir qilishi kutilmaydi. Bemorning umumiy holati va preparatning nojo‘ya ta’sirlari profilini hisobga olish kerak.

Induktorlar yoki CYP3A4 izofermenti ingibitorlari In vitro tadqiqotlar asosida pazopanibning inson jigar mikrosomalardagi oksidlanish metabolizmi asosan CYP3A4 izofermenti ishtirokida amalga oshiriladi, CYP1A2 va CYP2C8 ning esa ozgina hissasi bor. Shunday qilib, CYP3A4 izofermentining ingibitorlari va induktorlari pazopanib metabolizmini o'zgartirishi mumkin. CYP3A4 izofermenti, P-gp va BCRP ingibitorlari Pazopanib CYP3A4 izofermenti, P-gp va BCRP uchun substrat hisoblanadi. Pazopanibning (400 mg 1 marta/kun) kuchli CYP3A4 izofermenti va P-gp ingibitori ketokonazol (400 mg 1 marta/kun) bilan bir vaqtda qabul qilinishi 5 kun davomida pazopanibning o‘rtacha AUC(0-24) va Cmax ko‘rsatkichlarini mos ravishda 66% va 45% ga oshirgan, pazopanibni yolg‘iz qabul qilinishiga nisbatan (400 mg 1 marta/kun 7 kun davomida). Doza 50 mg dan 2000 mg gacha oshganda pazopanibning Cmax va AUC ko'rsatkichlari dozaga mutanosib ravishda kamroq oshgan. Shunday qilib, pazopanib dozasi 400 mg/kun darajasiga tushirilgandan so‘ng, ko‘pchilik bemorlarda kuchli CYP3A4 izofermenti ingibitorlari mavjudligida ekspozitsiya ko‘rsatkichlari pazopanibni yolg‘iz 800 mg/kun dozasida qabul qilishdagiga o‘xshash bo‘ladi. Biroq, ayrim bemorlarda pazopanibni yolg'iz 800 mg dozada qabul qilishdagidan yuqori tizimli ekspozitsiya kuzatilishi mumkin. Pazopanibni boshqa kuchli CYP3A4 izofermenti ingibitorlari (itrakonazol, klaritromitsin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromitsin va vorikonazol kabi) bilan birga qo‘llash pazopanib kontsentratsiyasini oshirishga olib kelishi mumkin. Greyfrut sharbati ham pazopanib kontsentratsiyasini oshirishi mumkin. 1500 mg lapatinib – CYP3A4 izofermenti, P-gp va BCRP uchun substrat va zaif ingibitor – 800 mg pazopanib bilan qo'llanganda, pazopanibni faqat 800 mg dozada qo'llashga nisbatan AUC(0-24) va Cmax ko'rsatkichlarini taxminan 50-60% ga oshiradi. Pazopanibni CYP3A4 izofermenti, P-gp va BCRP ingibitorlari (masalan, lapatinib) bilan birga qo‘llash plazmadagi pazopanib kontsentratsiyasini oshiradi. Kuchli P-gp yoki BCRP ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llash pazopanib ekspozitsiyasini va taqsimlanishini, shu jumladan, markaziy asab tizimidagi taqsimlanishini o'zgartirishi mumkin. Pazopanibni kuchli CYP3A4 izofermenti ingibitori bilan bir vaqtda qo'llashdan saqlanish kerak. Agar kuchli CYP3A4 izofermenti ingibitoriga klinik jihatdan maqbul alternativa bo'lmasa, pazopanibning dozasini 400 mg/kun darajasigacha kamaytirish kerak. Agar dori vositalari bilan bog‘liq nojo‘ya ta’sirlar rivojlansa, dozani yanada kamaytirish imkoniyati ko‘rib chiqilishi mumkin. Preparatni kuchli P-gp ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish yoki P-gp ni minimal darajada ingibir qiluvchi yoki umuman ingibir qilmaydigan alternativ preparatlarni qo‘llash tavsiya etiladi. CYP3A4 izofermentining induktorlari CYP3A4 izofermentining induktorlari, masalan, rifampitsin, pazopanibning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin. Kuchli P-gp yoki BCRP induktorlari bilan bir vaqtda qo'llash pazopanibning ekspozitsiyasi va taqsimlanishini, shu jumladan markaziy asab tizimidagi taqsimlanishini o'zgartirishi mumkin. CYP3A4 izofermentiga minimal darajada ingibir qiluvchi yoki umuman ingibir qilmaydigan alternativ preparatlarni tanlash tavsiya etiladi. Pazopanibning sitoxrom P450 substratlariga ta'siri Inson jigar mikrosomalaridagi in vitro tadqiqotlarda pazopanib CYP1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 va 2E1 izofermentlarini ingibir qilish xususiyatiga ega ekanligi aniqlangan. Inson X-retseptor pregneni (PXR) yordamida in vitro tadqiqotlarda pazopanib CYP3A4 izofermentini induksiya qilish qobiliyatiga ega ekanligi ko'rsatilgan. Pazopanibning farmakologik xususiyatlari o‘rganilgan tadqiqotlarda, preparat 800 mg dozada 1 marta/kun qo‘llanganda, pazopanibning kofein (CYP1A2 substrati), varfarin (CYP2C9 substrati) yoki omeprazol (CYP2C19 substrati) farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmasligi aniqlangan. Pazopanib, midozolam (CYP3A4 substrati) ning o'rtacha AUC va Cmax qiymatlarini taxminan 30% ga oshirgan, shuningdek, ichga qabul qilingan dextrometorfan (CYP2D6 substrati) ning siydikdagi dextrometorfan va dekstrorfan konsentratsiyalari nisbatini 33-64% ga oshirgan. Pazopanibning 800 mg (1 marta/kun) dozasini va haftada bir marta qo'llangan paklitakselning 80 mg/m2 (CYP3A4 va CYP2C8 substratlari) dozasi birga qo'llanganda, paklitakselning o'rtacha AUC va Cmax ko'rsatkichlari mos ravishda 26% va 31% ga oshgan. Pazopanibni tor terapevtik diapazonli CYP3A4, 2D6, 2C8 izofermentlarining substratlari bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. Pazopanibning boshqa fermentlar va transport oqsillariga ta’siri In vitro tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, pazopanib UGT1A1 va OATP1B1 ning kuchli ingibitori hisoblanadi, bunda ingibirlanish dozalari (IC50) mos ravishda 1,2 mkm va 0,79 mkm ga teng. Pazopanib asosan UGT1A1 va OATP1B1 ishtirokida chiqariladigan dorilar konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Pazopanib va simvastatinni bir vaqtda qo'llash Pazopanib va simvastatinni birga qo'llash ALТ faolligining oshishi tez-tezligini oshiradi. Pazopanib bilan monoterapiya o‘tkazilgan tadqiqotlarda qatnashgan bemorlar orasida ALТ faolligining >3×VNQ oshishi 895 bemordan 126 nafari (14%) statin qabul qilmagan bemorlarda va 41 bemordan 11 nafari (27%) simvastatinni bir vaqtda qabul qilgan bemorlarda (р = 0.038) qayd etilgan. Agar bemorda simvastatinni bir vaqtda qabul qilish davomida ALТ faolligi oshsa, pazopanib dozasini moslashtirish bo‘yicha tavsiyalarga amal qilish va simvastatinni bekor qilish kerak. Boshqa statinlarni pazopanib bilan birga qo'llash xavfini baholash uchun ma'lumot yetarli emas. Ovqatning pazopanib farmakokinetikasiga ta'siri Yog‘ga boy yoki yog‘i kam ovqat bilan birga pazopanibni qabul qilish preparatning AUC va Cmax ko‘rsatkichlarini taxminan ikki baravarga oshiradi. Me'da shirasi pH darajasini oshiradigan dori vositalari Pazopanib va ezomeprazolni bir vaqtda qo‘llash pazopanibning biokiraolishligini taxminan 40% ga kamaytiradi (AUC va Cmax). Pazopanibni me'da shirasi pH darajasini oshiradigan dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llashdan saqlanish kerak. Agar proton nasosi ingibitorini (PNI) bir vaqtda qo'llash zarur bo'lsa, pazopanib dozasini ovqatdan tashqari holda, kechqurun 1 marta/kun PNI bilan birga qabul qilish tavsiya etiladi. Agar N2-retseptorlari antagonistini bir vaqtda qo'llash zarur bo'lsa, pazopanibni ovqatdan tashqari holda, N2-retseptorlari antagonisti qabul qilishdan kamida 2 soat oldin yoki undan keyin kamida 10 soat o‘tgach qabul qilish kerak. Pazopanibni qisqa ta’sirli antatsidlarni qo‘llashdan kamida 1 soat oldin yoki 2 soat keyin qabul qilish kerak. PNI va N2-retseptorlari antagonistlarini bir vaqtda qo‘llash bo‘yicha tavsiyalar inson organizmining fiziologik xususiyatlariga asoslanadi.

O‘smaga qarshi vosita, tirozin kinaza ingibitori. Ko‘plab maqsad retseptorlarga faol ta’sir ko‘rsatadi. Pazopanib qon tomir endotelial o‘sish faktori retseptorlariga, trombotsitlardan ajralgan o‘sish faktori retseptoriga va ildiz hujayralar o‘sish faktori retseptoriga bog‘lanadi, bunda 50% ingibirlaydigan kontsentratsiya (IC50) qiymatlari mos ravishda 10, 30, 47, 71, 84 va 74 nmol/l ni tashkil etadi. Pazopanib bir qator tirozin kinazlarni, jumladan VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 endotelial o‘sish faktori retseptorlari, PDGFR-α va PDGFR-β trombotsitlar o‘sish faktori retseptorlari, FGFR-1 va FGFR-3 fibroblastlar o‘sish faktori retseptorlari, Kit sitokin retseptori, Itk interleykin-2 keltirib chiqarilgan T-hujayra kinaz retseptori, Lck leykotsit-spetsifik proteintirozin kinaza retseptori va c-Fms transmembran glikoproteinli tirozin kinaza retseptorlarini ingibirlaydi. In vitro pazopanib VEGFR-2, Kit va PDGFR-β ning ligand-indutsirlangan autofosforlanishini ingibirlaydi. In vivo pazopanib VEGF-indutsirlangan VEGFR-2 ning fosforlanishini, angiogenezni va ba’zi inson o‘smalari ksenotransplantatlarining sichqonlarda o‘sishini ingibirlaydi. Pazopanibning barqaror kontsentratsiyasiga (Css) erishilganida qon bosimi ko‘tarilishi kuzatilgan.

So‘rilish Pazopanib ichga qabul qilingandan so‘ng, o‘rtacha 2-4 soatda Cmax ga erishiladi. Kunlik qabul qilish AUCning 1, 2, 3 va 4 karra oshishiga olib keladi. Kuniga 800 mg pazopanib qabul qilinganda, AUC va Cmax qiymatlari mos ravishda 1,037 soat×mkg/ml va 58,1 mkg/ml (132 mM ga teng) bo‘ldi. Pazopanib dozasini 800 mg dan oshirishda AUC va Cmax ning sezilarli oshishi kuzatilmadi. Pazopanibning tizimli ekspozitsiyasi oziq-ovqat bilan qabul qilinganda oshadi. Pazopanibni yuqori va past yog‘ miqdoriga ega ovqat bilan qabul qilish AUC va Cmax ni taxminan 2 martaga oshiradi. Shuning uchun pazopanibni ovqatdan kamida 1 soat oldin yoki 2 soat keyin qabul qilish kerak. 400 mg pazopanib maydalanib qabul qilinganda, AUC(0-72) va Cmax ning taxminan 2 marta oshishi va Tmax ning taxminan 1,5 soatga qisqarishi kuzatiladi. Ushbu natijalar, pazopanib ichga qabul qilinganda maydalanib qabul qilingan tabletkada biokiraolish va so‘rilish darajasi oshishini ko‘rsatadi. Shu sababli, pazopanib tabletkasining maydalanishi tavsiya etilmaydi. Taqsimlanish Pazopanibning qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi in vivo sharoitida 10-100 mkg/ml konsentratsiya diapazonida 99% dan yuqori bo‘lgan. In vitro tadqiqotlar pazopanibning P-glikoprotein (P-gp) va ko‘krak bezi saratoni rezistentlik oqsili (BCRP) uchun substrat ekanligini ko‘rsatadi. Metabolizm In vitro tadqiqotlar pazopanib metabolizmini asosan CYP3A4 izofermenti, shuningdek, oz miqdorda CYP1A2 va CYP2C8 izofermentlari tomonidan boshqarilishini ko‘rsatadi. Chiqarilish Pazopanib sekin chiqariladi, T1/2 o‘rtacha 30,9 soatni tashkil etadi, bu 800 mg tavsiya etilgan doza qabul qilinganda kuzatiladi. Chiqarilish asosan ichak orqali amalga oshiriladi, qabul qilingan dozaning faqat 4% dan kamrog‘i buyraklar orqali chiqariladi. Maxsus guruh bemorlardagi farmakokinetika Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar Pazopanib chiqarilishi kreatinin klirensiga (30–150 ml/min) bog‘liq emas. Buyrak funksiyasi buzilishi pazopanibning tizimli ta’siriga ta’sir qilmasligi kerak, shuning uchun kreatinin klirensi ≥ 30 ml/min bo‘lgan bemorlarda dozani o‘zgartirish shart emas. Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar Yengil darajadagi jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda (bilirubin konsentratsiyasi normal bo‘lgan holda ALAT darajasining har qanday darajada oshishi yoki bilirubin konsentratsiyasining me’yordan 1,5 baravar oshishi (VGN) ALAT darajasidan qat’i nazar) pazopanibning kuniga bir marta 800 mg bir martalik dozasi qabul qilinganda o‘rtacha qiymatlar (Cmax 30,9 mkg/ml, interval 12,5–47,3 va AUC(0-24) 841,8 mkg×soat/ml, interval 600,4–1078) normal jigar funksiyasiga ega bemorlardagi qiymatlarga (Cmax 49,4 mkg/ml, interval 17,1–85,7 va AUC(0-24) 888,2 mkg×soat/ml, interval 345,5–1482) yaqin. O‘rtacha darajadagi jigar funksiyasi buzilgan bemorlar uchun pazopanibning maksimal o‘tkaziladigan doza sutkada bir marta 200 mg ni tashkil etadi. Pazopanibning 200 mg qabul qilinganidan keyin o‘rtacha qiymatlar Cmax (22,4 mkg/ml, interval 6,4–32,9) va AUC(0-24) (350,0 mkg×soat/ml, interval 131,8–487,7) normal jigar funksiyasiga ega bemorlarda 800 mg dozadagi o‘rtacha qiymatlarga nisbatan mos ravishda 45% va 39% ni tashkil etadi. Og‘ir darajadagi jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda (umumiy bilirubin konsentratsiyasi > 3 × VGN ALAT darajasidan qat’i nazar) pazopanib qo‘llash bo‘yicha yetarli ma’lumot yo‘q, shuning uchun bunday bemorlarga pazopanib tavsiya etilmaydi.

Homiladorlik va emizish davrida qo‘llash mumkin emas.

Pazopanibni qo'llash xavfsizligi va farmakokinetikasi allaqachon mavjud bo'lgan jigar funksiyasini buzilishlarida to'liq o'rnatilmagan. Yengil jigar funksiyasini buzilishi bo'lgan bemorlarda (ALT va bilirubin qiymatlari asosida) dozani tuzatish talab etilmaydi. O'rta darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda Votrient dozasini 200 mg/sutgacha kamaytirish kerak. Pazopanibni og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (umumiy bilirubin darajasi 3×VGNCdan yuqori bo'lganda, har qanday ALT darajasida) qo'llashning yetarli ma'lumotlari yo'q, shuning uchun bunday bemorlarda Votrient qo'llanilishi tavsiya etilmaydi.

Pazopanib va uning metabolitlari buyrak orqali kam chiqarilishi tufayli buyrak yetishmovchiligi pazopanibning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta’sir ko‘rsatmaydi, shuning uchun KK ≥30 ml/min bo‘lgan bemorlarda dozani tuzatish talab qilinmaydi. Votrient og‘ir buyrak yetishmovchiligida yoki peritoneal dializ yoki gemodializdagi bemorlarda qo‘llanmagan, shuning uchun bunday bemorlarda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Klinik tadqiqotlarda pazopanib 2000 mg gacha dozada qo‘llangan. Simptomlar: 2000 mg va 1000 mg pazopanibni kuniga qabul qilgan bemorlarning uchdan birida mos ravishda 3-darajali haddan tashqari charchoq va 3-darajali arterial gipertenziya kuzatilgan. Yuqorida keltirilgan nojo‘ya ta’sirlar kuchayishi mumkin. Davolash: simptomatik terapiya. Pazopanib plazma oqsillari bilan yuqori darajada bog‘lanishi sababli, gemodializ yordamida chiqarilishi ahamiyatsiz.

Preparatni bolalar ololmaydigan joyda, 25°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlash kerak.

Keng tarqalgan buyrak-hujayrali rakni davolash; avval kimyoterapiya o‘tgan bemorlarda tarqalgan yumshoq to‘qima sarkomasini davolash (me’da-ichak stroma o‘smalari va liposarkoma bundan mustasno).

65 yoshdan oshgan bemorlarda dozalash rejimi va qabul qilish chastotasini o‘zgartirish talab qilinmaydi.

Yaroqlik muddati - 4 yil.