Газива®

-

Газива®

obinutuzumab yoki preparatning boshqa komponentlariga yuqori sezuvchanlik; faol V gepatiti va/yoki boshqa faol infeksiyalar; surunkali limfoleykozda og‘ir buyrak yetishmovchiligi (KK <30 ml/min) va follikulyar limfomada (KK <40 ml/min) (qo‘llash samaradorligi va xavfsizligi o‘rnatilmagan); jigar funksiyasi buzilishlari (samaradorlik va xavfsizlik ma'lum emas); tirik virusli vaksinalar bilan emlash; homiladorlik; emizish davri; 18 yoshgacha (bolalarda qo‘llash samaradorligi va xavfsizligi o‘rnatilmagan). Ehtiyotkorlik bilan: o‘tmishda surunkali va qaytalanuvchi infeksiyalar bilan kasallangan bemorlar.

18 yoshgacha bo'lgan bemorlarda dori qo'llanilishi qarshi ko'rsatilgan (bolalarda samaradorlik va xavfsizlik aniqlanmagan).

Tibbiy hujjatlarda bemorning davolanishiga oid barcha ma’lumotlar, shu jumladan preparatning savdo nomi (Gaziva®) va partiya raqami kiritilishi kerak. Har qanday boshqa biologik dori vositasiga almashtirish faqat davolovchi shifokor bilan kelishilgandan so‘ng amalga oshirilishi lozim. Ushbu tavsiyalar faqat Gaziva® preparatiga tegishli. Terapiyani Gaziva® preparati bilan faqat onkolog yoki gematolog buyurishi mumkin. Preparatni kiritish shoshilinch yordam ko‘rsatish to‘plamiga kirish imkoniyati mavjud bo‘lganda amalga oshirilishi kerak. Kimyoterapevtik preparatlarni qo‘llash tajribasiga ega shifokor terapiya vaqtida bemorga yaqin joyda bo‘lishi tavsiya etiladi. Infuzion reaksiyalar Gaziva® preparati bilan davolanayotgan bemorlarda eng ko‘p kuzatiladigan nojo‘ya ta’sirlar infuzion reaksiyalar (IR) bo‘lgan bo‘lib, ular asosan preparatning dastlabki 1000 mg miqdorida kuzatilgan. IRning oldini olish bo‘yicha chora-tadbirlar (mos kortikosteroidlar, og‘iz orqali analgetiklar/antigistaminlar qo‘llash, antihipertenziv preparatlar qabulini to‘xtatish) surunkali limfoid leykemiya (SLL) bilan kasallangan bemorlarda 3-4 darajali IRlardan tashqari IR chastotasi kamayishiga olib keladi. IRni oldini olish choralari "Dozalash rejimi" bo‘limida keltirilgan. Gaziva® preparatining dastlabki 1000 mg dozasidan keyin IR chastotasi va og‘irligi sezilarli darajada kamayadi va keyingi infuziyalarda aksariyat bemorlarda IR rivojlanmaydi. Asosan, IRlar yengil va o‘rta darajada kechgan va birinchi infuziya sekinlashtirilgandan yoki vaqtincha to‘xtatilgandan keyin o‘z-o‘zidan hal bo‘lgan. Shunga qaramay, og‘ir va hayot uchun xavfli IRlar ham kuzatilgan bo‘lib, simptomatik davolashni talab qilgan. IRlar klinik jihatdan IgE vositasida kechadigan allergik reaksiyalardan (masalan, anafilaksiyadan) farq qilmasligi mumkin. Yuqori o‘sma yuklamasi va/yoki qon aylanishida yuqori limfotsitlar miqdori (>25×10⁹/l) bilan SLLga ega bo‘lgan bemorlarda og‘ir IR rivojlanish xavfi yuqori. IR profilaktikasi bo‘yicha chora-tadbirlar "Dozalash rejimi" bo‘limida keltirilgan. IRni og‘irligiga qarab bartaraf etish bo‘yicha chora-tadbirlar ham "Dozalash rejimi" bo‘limidagi 5-jadvalda keltirilgan. Quyidagi holatlar rivojlanganida Gaziva® preparati bilan davolashni butunlay to‘xtatish kerak: • hayot uchun xavfli bo‘lgan o‘tkir respirator simptomlar; • 4-darajali IR (hayot uchun xavfli); • qayta (davom etuvchi/yana paydo bo‘lgan) 3-darajali IRlar. Yurak yoki o‘pka kasalliklari bo‘lgan bemorlar infuziya vaqtida va undan keyin diqqat bilan kuzatib borilishi kerak. Gaziva® preparatini infuziya qilish vaqtida arterial bosim pasayishi mumkin. Shu sababli, infuziyadan 12 soat oldin, infuziya davomida va infuziyadan keyin 1 soat davomida antihipertenziv preparatlarni qabul qilishni to‘xtatish imkoniyatini ko‘rib chiqish kerak. Giperterapiya krizining rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda antihipertenziv preparatlarni to‘xtatishning foyda va xavflarini baholash zarur. Gipersensitivlik reaksiyalari Gaziva® bilan davolash fonida giperosensitivlik reaksiyalari (anafilaksiya) va kechikkan reaksiyalar (masalan, zardob kasalligi) kuzatilgan. Agar infuziya vaqtida yoki undan keyin giperosensitivlik reaksiyasi rivojlanishiga shubha tug‘ilsa (odatda simptomlar keyingi infuziyalarda paydo bo‘ladi, kamdan-kam hollarda birinchi infuziyada kuzatiladi), preparatni yuborish to‘xtatilishi va Gaziva® bilan davolash bekor qilinishi kerak. Keyinchalik davolash tiklanmasligi kerak. Gaziva® preparatiga yuqori sezuvchanlikka ega bo‘lgan bemorlarda preparatni qo‘llash kontrendikatsiyalangan. Giperosensitivlik reaksiyalari va infuzion reaksiyalarni farqlashda qiyinchiliklar bo‘lishi mumkin. O‘sma lizisi sindromi (OLS) OLS holatlari kuzatilgan. OLS rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda (yuqori o‘sma yuklamasi va/yoki periferik qonda yuqori limfotsitlar (>25×10⁹/l) va/yoki buyrak funksiyasi buzilishi (KK <70 ml/min)) OLS profilaktikasi o‘tkazilishi kerak. Profilaktika o‘z ichiga yetarli miqdorda suyuqlik qabul qilish va infuziyadan oldin giperurikemik preparatlarni (masalan, allopurinol yoki boshqa alternativ preparatlar) buyurishni o‘z ichiga oladi ("Dozalash rejimi" bo‘limiga qarang). OLS rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlar davolashning birinchi kunlarida diqqat bilan kuzatilishi kerak, buyrak funksiyasi, kaliy va siydik kislotasi konsentratsiyasini kuzatishga alohida e’tibor qaratilishi kerak. Qo‘shimcha chora-tadbirlar standart amaliyotga muvofiq amalga oshirilishi kerak. Agar OLS rivojlansa, buyrak funksiyasini va suv-elektrolit muvozanatini diqqat bilan kuzatish va elektrolit muvozanatini tuzatish, shuningdek, zarur bo‘lsa, dializ kabi yordamchi davolash choralari ko‘rilishi kerak. Neytropeniya Gaziva® bilan davolashda jiddiy va hayot uchun xavfli neytropeniya, shu jumladan febril neytropeniya kuzatilgan. Neytropeniya rivojlangan bemorlar diqqat bilan kuzatilib, simptomlar to‘liq bartaraf etilgunga qadar muntazam laboratoriya tekshiruvlaridan o‘tkazilishi kerak. Zarur hollarda bemorlarga mahalliy amaliyotga ko‘ra davolash o‘tkazilishi va granulotsitlar koloniya-stimullovchi faktori (G-KSF) qo‘llash masalasi ko‘rib chiqilishi lozim. Har qanday birga kechuvchi infeksiya belgilari paydo bo‘lganda tegishli davolashni boshlash zarur. Neytropeniya kechki paytda (davolash tugaganidan keyin 28 kundan so‘ng) boshlanishi yoki 28 kundan ko‘proq davom etishi mumkin. Trombotsitopeniya Gaziva® bilan davolashda og‘ir va hayot uchun xavfli trombotsitopeniya, shu jumladan infuziyadan keyin 24 soat ichida rivojlanadigan o‘tkir trombotsitopeniya holatlari qayd etilgan. Davolashning birinchi siklida o‘lim bilan yakunlangan qon ketishlari kuzatilgan. Qon ketishi va trombotsitopeniya o‘rtasidagi aniq bog‘liqlik aniqlanmagan. Davolash davomida bemorlarni trombotsitopeniya rivojlanishi bo‘yicha, ayniqsa birinchi siklda, diqqat bilan kuzatish kerak. Trombotsitopeniya aniqlanganda, reaksiyalar to‘liq bartaraf etilgunga qadar muntazam laboratoriya tekshiruvlari o‘tkazilishi lozim. Og‘ir yoki hayot uchun xavfli holatlarda Gaziva® preparatini yuborishni kechiktirish masalasi ko‘rib chiqilishi lozim. Trombotsitlar transfuziyasi (gemo transfuziyasi) bo‘yicha qaror davolovchi shifokor tomonidan tibbiy muassasada qabul qilingan amaliyotga muvofiq qabul qilinadi. Bir vaqtda qo‘llanilayotgan preparatlar, ayniqsa birinchi siklda trombotsitopeniyani kuchaytirishi mumkin bo‘lgan trombotsitlar agregatsiyasi ingibitorlari va antikoagulyantlarni hisobga olish kerak. Koagulyatsiya buzilishlari, shu jumladan dissiminal intravaskulyar koagulyatsiya (DIK) sindromi Follekulyar limfoma va surunkali limfoid leykemiya bilan og‘rigan bemorlarda Gaziva® preparati bilan davolash fonida DIK sindromi rivojlanish holatlari qayd etilgan. Ko‘pgina hollarda bu hodisalar birinchi infuziyadan keyin trombotsitlar va koagulogrammaning laborator ko‘rsatkichlarida subklinik (belgilarsiz) o‘zgarishlar shaklida bo‘lib, odatda 8-kungacha o‘z-o‘zidan yo‘qolgan. Ayrim hollarda bunday hodisalar IR va/yoki OLS bilan bog‘liq bo‘lgan. DIK sindromi rivojlanishining o‘ziga xos xavf omillari aniqlanmagan (qarang "Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limi). Yurak kasalliklarining kechishi Gaziva® bilan davolangan yurak kasalliklari bo‘lgan bemorlarda aritmiya (ayniqsa, bo‘lmachalar fibrillyatsiyasi va taxiaritmiya), stenokardiya, o‘tkir koronar sindrom, miokard infarkti va yurak yetishmovchiligi rivojlangan (qarang "Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limi). Ushbu hodisalar infuzion reaksiyalar bir qismi sifatida rivojlanib, o‘lim bilan yakunlanishi mumkin. Shuning uchun yurak kasalliklari anamneziga ega bemorlar diqqat bilan kuzatilishi kerak. Shuningdek, bunday bemorlarni gidratatsiya qilishda ehtiyotkorlikni oshirish lozim, chunki suyuqlikning ortiqcha to‘planishi xavfi mavjud. Infeksiyalar Gaziva® preparatini faol infeksiya mavjud bo‘lgan bemorlarga qo‘llash mumkin emas. Ayrim hollarda, takrorlanadigan va surunkali infeksiyalar anamneziga ega bemorlarda preparatni qo‘llash to‘g‘risida qaror qabul qilishda ehtiyotkorlikka amal qilish lozim. Davolash davomida va undan keyin og‘ir bakterial va zamburug‘li infeksiyalar, shuningdek, virusli infeksiyalarning rivojlanishi yoki qayta faollashishi mumkin. Infeksion kasalliklar tufayli o‘lim holatlari qayd etilgan. Follekulyar limfoma bilan og‘rigan bemorlarda klinik tadqiqotlarning barcha bosqichlarida, shu jumladan kuzatuv davrida yuqori darajada infeksiyalar qayd etilgan. Eng yuqori infeksiya chastotasi qo‘llab-quvvatlovchi terapiya davriga to‘g‘ri kelgan. Kuzatuv davrida 3-5 darajali og‘ir infeksiyalar induksiya bosqichida Gaziva® va bendamustin kombinatsiyasini qabul qilgan bemorlarda ko‘proq kuzatilgan. B gepatiti virusining reaktivatsiyasi Anti-CD20 preparatlari bilan davolash fonida B gepatiti virusining qayta faollashishi kuzatilishi mumkin, ba’zi hollarda bu fulminant gepatit, jigar yetishmovchiligi va o‘lim bilan yakunlanishi mumkin. Gaziva® preparatini buyurishdan oldin barcha bemorlar B gepatit virusiga skriningdan o‘tkazilishi kerak, shu jumladan HBsAg holati, HBcAb holati va mahalliy amaliyotga muvofiq boshqa markerlar aniqlanishi kerak. Gaziva® preparatini faol B gepatiti bilan og‘rigan bemorlarda qo‘llash mumkin emas. B gepatiti serologik markerlari ijobiy bo‘lgan bemorlar, Gaziva® preparatini qo‘llashdan oldin gepatolog bilan maslahatlashishlari kerak. Bunday bemorlar B gepatiti virusining qayta faollashishini oldini olish uchun muntazam monitoringdan o‘tishlari va mahalliy standartlarga muvofiq profilaktika choralarini ko‘rishlari lozim. Progrediyent ko‘p o‘choqli leykotsenfalopatiya (PKL) Gaziva® bilan davolangan bemorlarda PKL rivojlanishi qayd etilgan. Agar bemorda yangi nevrologik simptomlar paydo bo‘lsa yoki mavjud simptomlar o‘zgarsa, PKL tashxisi ehtimoli ko‘rib chiqilishi kerak. PKLning simptomlari o‘ziga xos emas va miyada shikastlanish joylashuviga qarab o‘zgarishi mumkin. Ko‘pincha harakat bilan bog‘liq simptomlar, piramid tizimi buzilishi (masalan, mushaklarning zaifligi, falaj, sezgi buzilishlari), sezuvchanlikning o‘zgarishi, miya ustuni shikastlanishi va ko‘rish maydonining buzilishi kuzatiladi. Ba’zi simptomlar kortikal xarakterga ega bo‘lishi mumkin (masalan, afaziya yoki fazoviy disorientatsiya). PKL tashxisi nevrolog konsultatsiyasi, miya MRT va bel suyuqligida JC virusi DNKsi mavjudligini aniqlash orqali tasdiqlanadi. Agar PKL tashxisi tasdiqlansa, Gaziva® bilan davolash to‘xtatilishi kerak. Shu bilan birga, hamrohlik qiluvchi immunosupressiv yoki kimyoterapevtik davolashni to‘xtatish yoki kamaytirish masalasi ko‘rib chiqilishi kerak. PKLni baholash va davolash uchun bemor nevrologga yuborilishi lozim. Immunizatsiya Gaziva® bilan davolash tugagandan keyin tirik yoki zaiflashtirilgan virusli vaksinalar bilan emlash xavfsizligi o‘rganilmagan. Shuning uchun, V-hujayralar populyatsiyasi tiklanmaguncha, davolash vaqtida tirik virusli vaksinalar bilan emlash tavsiya etilmaydi. Homila davridagi Gaziva® ta’siri va chaqaloqlarni emlash: Gaziva® preparatini homiladorlik davrida qabul qilgan onalarning chaqaloqlarida V-hujayralar soni kamayishi mumkin. Shuning uchun, tirik virusli vaksinalar bilan emlash xavfsizligi va vaqtini pediatr bilan muhokama qilish kerak. Boladagi V-hujayralar soni normaga qaytguncha emlashni kechiktirish tavsiya etiladi. Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar Surunkali limfoid leykemiya (SLL). SLL va o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi (KK<50 ml/min) bo‘lgan bemorlar Gaziva® preparatini xlorambutsil bilan birga qabul qilganda, jiddiy nojo‘ya ta’sirlar va o‘lim bilan bog‘liq nojo‘ya ta’sirlar KK ≥50 ml/min bo‘lgan bemorlarga nisbatan ko‘proq kuzatilishi mumkin. Ammo samaradorlikda sezilarli farqlar kuzatilmagan. KK<30 ml/min bo‘lgan bemorlarda Gaziva® qo‘llash o‘rganilmagan. Nexodjkin limfoma. Refrakter yoki qaytalanuvchi follikulyar limfoma (FL) va ilgari davolanmagan FL bilan og‘rigan bemorlarning mos ravishda 7.7% va 5% da buyrak funksiyasi buzilishi (KK<50 ml/min) aniqlangan. Ushbu bemorlarda jiddiy nojo‘ya ta’sirlar, davolashni to‘xtatishga olib keladigan nojo‘ya ta’sirlar va 3-5 darajali nojo‘ya ta’sirlar KK ≥50 ml/min bo‘lgan bemorlarga nisbatan ko‘proq kuzatilgan. Gaziva® preparatini qabul qilgan buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda, ayniqsa, kreatinin klirensi (KK) <50 ml/min bo‘lganlar orasida, jiddiy nojo‘ya ta’sirlar (NTA), shuningdek, ilgari davolanmagan follikulyar limfomaga chalingan bemorlarda davolashni to‘xtatishga olib keladigan NTA va 3-5 darajali og‘ir NTAlar soni KK ≥50 ml/min bo‘lgan bemorlarga qaraganda ko‘proq qayd etilgan. KK<40 ml/min bo‘lgan bemorlarda Gaziva® preparati qo‘llanishi o‘rganilmagan. Qariyalar va keksa bemorlar Surunkali limfoid leykemiya (SLL). 75 yosh va undan katta bemorlarda, Gaziva® preparatini xlorambutsil bilan birga qabul qilishda, jiddiy nojo‘ya ta’sirlar va o‘lim bilan bog‘liq nojo‘ya ta’sirlarning ko‘proq kuzatilishi mumkin. 75 yoshdan kichik bemorlar bilan solishtirilganda davolash samaradorligi o‘rtasida farqlar kuzatilmagan. Nexodjkin limfoma. 65 yosh va undan katta bemorlarda Gaziva® preparatini kimyoterapiya bilan birga qo‘llashda, 65 yoshgacha bo‘lgan bemorlarga nisbatan jiddiy nojo‘ya ta’sirlar, davolashni to‘xtatishga olib keladigan nojo‘ya ta’sirlar va o‘lim bilan bog‘liq nojo‘ya ta’sirlar ko‘proq kuzatilgan. Samaradorlikda esa klinik ahamiyatli farqlar kuzatilmagan. Gaziva® preparatini yo‘q qilish bo‘yicha ko‘rsatmalar Gaziva® preparati atrof-muhitga minimal darajada tushishi kerak. Uni kanalizatsiyaga yoki maishiy chiqindilar bilan birga yo‘q qilish mumkin emas. Foydalanilmagan yoki yaroqlilik muddati o‘tgan preparatni yo‘q qilish tibbiy muassasaning talablariga muvofiq amalga oshirilishi kerak. Transport vositalari va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta’siri Gaziva® preparatining transport vositalari va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta’siri o‘rganilmagan. Agar infuzion reaksiyalar yoki boshqa nojo‘ya ta’sirlar rivojlansa, simptomlar to‘liq bartaraf etilgunga qadar transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlashdan tiyilish tavsiya etiladi.

Boshqa dori vositalari bilan o'zaro ta'sir bo'yicha maxsus tadqiqotlar olib borilmagan. Biroq, Gaziva® preparati bilan bendamustin, CHOP sxemasi (tsiklofosfamid, doksorubitsin, vinkristin, prednizolon) dori vositalari, FC sxemasi (fludarabin, tsiklofosfamid) va xlorambutsil bilan cheklangan o'zaro ta'sir tadqiqotlari o'tkazilgan. Gaziva® preparatining bendamustin, FC yoki CHOP sxemasi komponentlari farmakokinetikasiga ta'siri kuzatilmagan; shuningdek, bendamustin, FC, xlorambutsil yoki CHOP ning Gaziva® farmakokinetikasiga sezilarli ta'siri aniqlanmagan. Bir vaqtda qo'llaniladigan dori vositalari bilan o'zaro ta'sir xavfini butunlay istisno qilib bo'lmaydi.

Ta'sir mexanizmi Obinutuzumab — bu rekombinant, gumanizatsiyalangan, monoklonal antitelo bo‘lib, II turga mansub va modifikatsiyalangan glikozillanish sxemasiga ega. U IgG1 sinfiga kiradi va CD20 antigeniga nisbatan yuqori xususiylashtirilganlikka ega. Obinutuzumab normal va yomon sifatli yetilgan B-limfotsitlar va ularning oldingi bosqichlarida joylashgan CD20 antigenining hujayra tashqi qismiga izolyatsiya qilinadi, ammo gemopoez qiluvchi ildiz hujayralar, pro-B-limfotsitlar, plazmatik hujayralar va boshqa normal to‘qimalar bilan bog‘lanmaydi. Glikozillanish sxemasining modifikatsiyasi tufayli obinutuzumabning immun tizimining effektor hujayralarida (masalan, tabiiy qotillar, makrofaglar va monotsitlarda) joylashgan FcγRIII retseptorlariga nisbatan yaqinligi oshadi. Bu xususiyat modifikatsiyalanmagan antitelo bilan solishtirganda sezilarli farq qiladi. Obinutuzumab bevosita hujayra o'limini induktsiyalaydi va FcγRIII musbat effektor hujayralar orqali antitelo bilan bog‘liq hujayra sitotoksikligi (AZKS) va antitelo bilan bog‘liq hujayra fagotsitozini (AZKF) faollashtiradi. Shu bilan birga, obinutuzumab past darajada komplement bilan bog‘liq sitotoksiklikni (KZS) induktsiyalaydi. Obinutuzumabning qo‘llanilishi B-hujayralarining kuchli bostirilishiga va o‘smalarga qarshi samaradorlikka olib keladi. I tipdagi anti-CD20 antitelo bilan solishtirganda, obinutuzumab (II tip antitelo) hujayra o'limini bevosita induktsiyalash qobiliyatiga ega, lekin kamroq KZS induktsiyalash qobiliyatiga ega. Glikozillanish modifikatsiyasi tufayli obinutuzumab anti-CD20 antitelolaridan farqli o'laroq, AZKS va AZKFni samaraliroq faollashtiradi, bu esa B-hujayralarining ko‘proq yo‘q qilinishiga va o‘smalarga qarshi faollikning oshishiga olib keladi. B-hujayralarining CD19+ to'plamining kamayishi Xronik limfotsitik leykemiyali (XLL) bemorlarda obinutuzumab va xlorambutsil bilan kombinatsiyalangan davolashdan so‘ng 91% bemorda CD19+ B-hujayralari (0,07×10⁹/l dan past darajada) kamaygan va bu 6 oy davomida saqlanib qolgan. V-hujayralarning qayta tiklanishi 35% bemorda kasallikning rivojlanmasligi holatida va 13% bemorda kasallik rivojlanishi bilan 12-18 oy davomida kuzatilgan. Indolentli no-Hodjkin limfomali bemorlar ishtirokidagi klinik tadqiqotda Gasiva® qabul qilgan bemorlarning 97% da B-hujayralarining kamayishi davolash yakunida qayd etilgan va 97% bemorda bu kamayish oxirgi dozadan so‘ng 6 oy davomida saqlanib qolgan. B-hujayralarining tiklanishi 11% bemorda 12-18 oy davomida kuzatilgan. Immunogenlik XLL bo‘lgan bemorlar orasida davolash oxiridan 12 oy o‘tgach, Gasiva® preparatiga qarshi antitelolar (ATA) 146 bemordan 10 tasida aniqlangan. Bemorlar orasida anafilaksiya yoki ATA bilan bog‘liq bo‘lgan yuqori sezuvchanlik reaksiyalari va klinik javobga salbiy ta’sirlar qayd etilmagan. Indolentli no-Hodjkin limfomasi bo‘lgan bemorlarda Gasiva® preparatiga qarshi inson antitelolari (HAHA) qayd etilmagan. Biroq, ilgari davolanmagan follikulyar limfomali bemorlarning 0,2% da induksiya davrida HAHA rivojlanishi kuzatilgan. HAHAning klinik ahamiyati noma'lum, ammo HAHA rivojlanishi va kasallikning klinik kechishi o‘rtasidagi potentsial bog‘liqlik inkor etilmaydi. Immunogenlik tahlili natijalari sezuvchanlik, tahlil metodologiyasi, Gasiva® preparati yoki antitelolar konsentratsiyasiga ta’sir qiluvchi omillar, qon namunalarini olish vaqti, qo‘llanilayotgan dorilar va asosiy kasallik kabi ko‘plab omillarga bog‘liq. Shu sababli, Gasiva® ga qarshi antitelolarni boshqa biologik dorilar bilan solishtirish ma'nosiz bo‘lishi mumkin.

So‘rilish Obinutuzumab faqat vena ichiga (v/i) yuboriladi. Preparatni boshqa usullar bilan yuborish o‘rganilmagan. Surunkali limfoleykoz (SLL) bilan og‘rigan bemorlarda 6-sikl, 1-kuni infuziyadan so‘ng hisoblangan Cmax median qiymati 465,7 mkg/ml ni tashkil etgan, AUC(t) esa qo‘llash davrida 8961 mkg×kun/ml bo‘lgan. Indolent No-Hodgkin limfomasi (iNHL) bo‘lgan bemorlarda mos ravishda 539,3 mkg/ml va 10956 mkg×kun/ml ga teng. Taqsimlanish Vena ichiga yuborilgandan so‘ng markaziy kameradagi (Vc) taqsimlanish hajmi 2,72 litrni tashkil etadi va taxminan zardob hajmiga teng. Obinutuzumabning muvozanat holatidagi (Vss) Vc va Vd qiymatlari uning faqat qon plazmasi va hujayradan tashqari suyuqlikda taqsimlanishini ko‘rsatadi. Metabolizm Obinutuzumab metabolizmini alohida o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Boshqa antitelalar kabi, obinutuzumab asosan katabolizmga uchraydi. Chiqarilish SLL bilan og‘rigan bemorlarda obinutuzumabning klirensi taxminan 0,11 l/sut, iNHL bilan og‘rigan bemorlarda esa 0,08 l/sut bo‘lib, SLL uchun T1/2 median qiymati 26,4 sut, iNHL uchun esa 36,8 sutga teng. Obinutuzumab chiqarilishi chiziqli va nolinear klirens bilan tavsiflanadi. Davolashning boshlang‘ich davrida vaqtga bog‘liq bo‘lgan nolinear klirens asosiy hisoblanadi, ammo davolash davom ettirilganda uning hissasi kamayib, chiziqli yo‘l ustunlik qiladi. Bu maqsadga yo‘naltirilgan dori moddasi taqsimlanishi (MDRT)ni ko‘rsatadi, bunda CD20+ B-hujayralar ortiqchaligi obinutuzumabning qon zardobidagi konsentratsiyasini sezilarli darajada pasaytiradi. CD20+ B-hujayralarning aksariyati obinutuzumab bilan bog‘langanda, MDRT preparatning farmakokinetikasiga minimal ta’sir ko‘rsatadi. Maxsus guruh bemorlardagi farmakokinetika Jins. Populyatsion tahlil natijalariga ko‘ra, erkaklarda muvozanat holatidagi klirens va Vd ayollarga qaraganda 18% va 19% ga yuqori. Shunga qaramay, erkaklar va ayollardagi obinutuzumab ekspozitsiyasi farqlari sezilarli emas (SLLda ayollarda 6-sikl median AUC va Cmax mos ravishda 11282 mkg×kun/ml va 578,9 mkg/ml, erkaklarda esa 8451 mkg×kun/ml va 432,5 mkg/ml; iNHLda ayollarda median AUC va Cmax mos ravishda 13172 mkg×kun/ml va 635,7 mkg/ml, erkaklarda esa 9769 mkg×kun/ml va 481,3 mkg/ml), shuning uchun dozani jinsga qarab o‘zgartirish talab qilinmaydi. Qariyalar. Obinutuzumabning farmakokinetikasida 65 yoshdan kichik, 65-75 yoshdagi va 75 yoshdan oshgan bemorlar o‘rtasida sezilarli farqlar kuzatilmagan. Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar. Buyrak funksiyasi yengil (kreatinin klirensi (KK) 50-89 ml/min) va o‘rtacha (KK 30-49 ml/min) darajada buzilgan bemorlardagi obinutuzumabning farmakokinetik ko‘rsatkichlari normal buyrak funksiyasiga ega bemorlarnikiga (KK ≥90 ml/min) o‘xshash. Buyrak funksiyasi og‘ir darajada buzilgan (KK 15-29 ml/min) bemorlarda farmakokinetika bo‘yicha ma’lumotlar cheklangan, shuning uchun dozani o‘zgartirish bo‘yicha maxsus tavsiyalar berish mumkin emas. Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar. Jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda farmakokinetikani o‘rganish bo‘yicha maxsus tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

Homiladorlik va emizish davriGaziva® preparatini homiladorlik davrida qabul qilgan onalarning chaqaloqlarida B-hujayralar soni me'yorga qaytmaguncha jonli vaksinalar bilan emlashni kechiktirish kerak. Obinutuzumab hayvonlarda ona sutida ajraladi. Gaziva® bilan davolash davomida va oxirgi dozani olgandan keyin kamida 18 oy davomida emizish tavsiya etilmaydi.KontratseptsiyaReproduktiv potentsialga ega ayollar Gaziva® bilan davolash davrida va terapiya tugagandan keyin kamida 18 oy davomida samarali kontratseptsiya usullaridan foydalanishlari kerak.

Jigar funksiyasini buzilishlarida qo'llanilishi qarshi ko'rsatilgan (samaradorligi va xavfsizligi o'rnatilmagan).

Qo‘llash mumkin emas: xronik limfoleykoz (KK <30 ml/min) va folekulyar limfoma (KK <40 ml/min) bilan og‘ir buyrak yetishmovchiligi holatida (samaradorlik va xavfsizlik aniqlanmagan).

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Gaziva® preparatining tavsiya etilgan dozasi oshirilishi bo‘yicha tajriba yo‘q. 50 mg dan 2000 mg gacha dozalar infuziya shaklida qo‘llangan. Nojo‘ya reaksiyalar darajasi va chastotasi dozaga bog‘liq bo‘lmagan. Davolash: Gaziva® preparati tasodifan oshirib yuborilganda, infuziyani darhol to‘xtatish yoki dozani kamaytirish lozim. V-limfotsitlarning kamayishi sababli infeksion asoratlar xavfi oshgani uchun bemorni sinchkovlik bilan kuzatish va kengaytirilgan umumiy qon tahlilini o‘tkazish lozim.

Preparatni bolalar ololmaydigan, yorug‘likdan himoyalangan joyda, 2-8°C haroratda saqlash kerak; muzlatish mumkin emas.

Kattalarda xronik limfoleykoz: ilgari davolanmagan, yondosh kasalliklari tufayli fludarabin asosida to‘liq dozada terapiya olib bo‘lmaydigan 18 yoshdan oshgan bemorlarda xlorambutsil bilan kombinatsiyada qo‘llanadi. Folikulyar limfoma: 18 yoshdan oshgan, avval davolanmagan, keng tarqalgan folikulyar limfoma (II bosqichda nodal va ekstranodal o‘choqlar ≥7 sm diametrda bo‘lgan hollarda, III yoki IV bosqich) bo‘lgan bemorlarda kimyoterapiya bilan kombinatsiyada va keyinchalik Gaziva® preparati bilan qo‘llanadigan monoterapiya ko‘rinishida qo‘llanadi (kamida qisman remissiyaga erishilganda); Rituksimabga yoki rituksimab qo‘shilgan terapiyaga javob bermagan yoki davolanish vaqtida yoki undan keyingi 6 oy ichida kasallik rivojlanib ketgan, 18 yoshdan katta bemorlarda Gaziva® va bendamustin bilan kombinatsiyada va keyinchalik Gaziva® bilan qo‘llanadigan monoterapiya ko‘rinishida qo‘llanadi.

Keksa/starcheskogo yoshdagi (≥65 yosh) bemorlarda doza tuzatishi talab etilmaydi.

Yaroqlik muddati - 3 yil. Yaroqlik muddati tugagandan keyin qo'llash mumkin emas.