Алеценза®

-

Алеценза®

Alecenza® preparatining xavfsizligi avval krizotinib bilan davolangan ALK-musbat NSCLC bo'lgan bemorlarda klinik tadqiqotlarda (CT) tavsiya etilgan 600 mg dozada kuniga 2 marta qo'llanganda baholandi; ta'sir ko'rsatish muddati medianasi 11 oy (0-35 oy) ni tashkil etdi. Alecenza® preparatining xavfsizligi, shuningdek, ilgari davolanmagan ALK-musbat NSCLC bo'lgan bemorlarda tavsiya etilgan 600 mg dozada kuniga 2 marta qo'llanganda klinik tadqiqotlarda baholandi; ta'sir ko'rsatish muddati medianasi 17,9 oy edi. Eng ko'p uchraydigan (≥20%) nojo'ya reaksiyalar qabziyat (36%), shish (34%, shu jumladan periferik, umumiy, qovoq shishi va periokulyar shish); mialgiya (31%, shu jumladan mialgiya va skelet-mushak og'rig'i), ko'ngil aynishi (22%), bilirubin konsentratsiyasining oshishi (21%, shu jumladan qondagi bilirubin konsentratsiyasining oshishi, giperbilirubinemiya va konjugatsiyalangan bilirubin konsentratsiyasining oshishi), anemiya (20%, shu jumladan anemiya va gemoglobin darajasining pasayishi) va toshma (20%, shu jumladan toshma, makulopapulyar toshma, akneiform dermatit, eritema, umumiy toshma, papulyar toshma, qichishadigan toshma va makulyar toshma) edi. Quyida krizotinib bilan davolangan ALK-musbat NSCLC bo'lgan bemorlarda va ilgari davolanmagan ALK-musbat NSCLC bo'lgan bemorlarda klinik tadqiqotlarda qayd etilgan nojo'ya reaksiyalar ro'yxati keltirilgan. Nojo'ya reaksiyalar MedDRA (Tibbiy Leksikoni) tizim-organ sinflari bo'yicha guruhlangan. Nojo'ya reaksiyalar chastotasi quyidagi tasnifga muvofiq tasvirlanadi: juda tez-tez (≥10%), tez-tez (≥1% va <10%), kamdan-kam (≥0.1% va <1%), kam (≥0.01% va <0.1%), juda kam (<0.01%). Qon yaratish tizimi bo'yicha: juda tez-tez - anemiya; gemolitik anemiya, bu holatda charchoq, zaiflik yoki nafas qisilishi kuzatilishi mumkin. Nerv tizimi bo'yicha: tez-tez - disgevziya (ta'm sezgilarining buzilishi). Ko'rish organi bo'yicha: juda tez-tez - ko'rish buzilishlari. Yurak-qon tomir tizimi bo'yicha: juda tez-tez - bradikardiya, bu holatda hushdan ketish, bosh aylanishi, arterial gipotenziya kuzatilishi mumkin. Nafas olish tizimi bo'yicha: tez-tez - interstitsial o'pka kasalligi/pnevmonit. Hazm qilish tizimi bo'yicha: juda tez-tez - qabziyat, ko'ngil aynishi, diareya, qusish; tez-tez - stomatit. Jigar va o't yo'llari bo'yicha: juda tez-tez - bilirubin konsentratsiyasining oshishi, AST faoliyatining oshishi, ALT faoliyatining oshishi; kamdan-kam - dori-indutsiyalangan jigar shikastlanishi. Teri va teri osti to'qimalari bo'yicha: juda tez-tez - toshma, fotosensitivlik reaksiyasi. Skelet-mushak tizimi bo'yicha: juda tez-tez - mialgiya, qon tarkibida CPK faoliyatining oshishi. Siydik chiqarish tizimi bo'yicha: tez-tez - qondagi kreatinin konsentratsiyasining oshishi, o'tkir buyrak yetishmovchiligi. Boshqalar: juda tez-tez - shishlar; tez-tez - tana vaznining oshishi. Gemoglobin darajasining pasayishi bilan bog'liq bo'lgan anemiya holatlari ham shu jumlaga kiradi. Disgevziya va gipogevziya (ta'm sezgilarining pasayishi) holatlari ham shu jumlaga kiradi. Ko'rishning noaniqligi, ko'rish buzilishlari, shishiq ko'z pardasi, ko'rish o'tkirligining pasayishi, astenopiya va diplopiya holatlari ham shu jumlaga kiradi. Bradikardiya va sinus bradikardiya holatlari ham shu jumlaga kiradi. Stomatit va yarali stomatit holatlari ham shu jumlaga kiradi. Qondagi bilirubin konsentratsiyasining oshishi, giperbilirubinemiya, konjugatsiyalangan bilirubin konsentratsiyasining oshishi holatlari ham shu jumlaga kiradi. Dori-indutsiyalangan jigar shikastlanishi (MedDRA terminiga muvofiq) bo'lgan bitta bemor va 4-darajali AST va ALT faoliyatining oshishi va biopsiya bilan tasdiqlangan dori-indutsiyalangan jigar shikastlanishi bo'lgan bitta bemor ham shu jumlaga kiradi. Toshma, makulopapulyar toshma, akneiform dermatit, eritema, umumiy toshma, papulyar toshma, qichishadigan toshma va makulyar toshma holatlari ham shu jumlaga kiradi. Mialgiya va skelet-mushak og'rig'i holatlari ham shu jumlaga kiradi. Shish, qovoq shishi va periferik, umumiy, periokulyar shish holatlari ham shu jumlaga kiradi. Alohida nojo'ya reaksiyalar tavsifi: Alecenza® preparatining xavfsizlik profili umumiy ravishda krizotinib bilan davolangan ALK-musbat NSCLC bo'lgan bemorlarda va ilgari davolanmagan bemorlarda o'tkazilgan klinik tadqiqotlarda o'xshash edi. Interstitsial o'pka kasalligi (IBK)/pnevmonit: Quyidagi jiddiy nojo'ya reaksiyalar tez-tez kuzatilgan: nafas olishning paydo bo'lishi yoki yomonlashuvi belgilari, jumladan nafas qisilishi, nafas olish qiyinlashuvi, yo'tal (quruq yoki balg'amli) yoki haroratning ko'tarilishi. Bu simptomlar pnevmonit belgisi bo'lishi mumkin. Alecenza® preparati qo'llanilganda jiddiy interstitsial o'pka kasalligi/pnevmonit holatlari kuzatilgan. Krizotinib bilan davolangan ALK-musbat NSCLC bo'lgan bemorlarda o'tkazilgan klinik tadqiqotlarda 0.4% bemorlarda 3-darajali IBK rivojlangan, bu esa Alecenza® terapiyasini to'xtatishga olib kelgan. IBK holatlari bilan bog'liq o'lim holatlari hech bir klinik tadqiqotda qayd etilmagan. Gepatotoksiklik: Kamdan-kam hollarda quyidagi jiddiy nojo'ya reaksiyalar kuzatilgan: teri yoki ko'z oqining sarg'ayishi, o'ng qovurg'a ostidagi og'riq, siydikning quyuq rangi, teri qichishi, ishtahaning yo'qolishi, ko'ngil aynishi yoki qusish, haddan tashqari charchoq, qon ketish yoki ko'karishga moyillik. Bunday reaksiyalar paydo bo'lganda bemor darhol shifokorga murojaat qilishi kerak. Krizotinib bilan davolangan ALK-musbat NSCLC bo'lgan bemorlarda o'tkazilgan klinik tadqiqotlarda 3-4 darajali AST/ALT faoliyatining oshishi ikki bemorda kuzatilgan; bu dori-indutsiyalangan jigar shikastlanishi bilan tasdiqlangan va biopsiya bilan tasdiqlangan. Klinik tadqiqotlarda bemorlarning 16% va 14% da AST va ALT faoliyatining oshishi kuzatilgan. Ko'pchilik hollarda bu hodisalar 1 va 2 daraja bo'lgan; 3 va undan yuqori darajadagi hodisalar bemorlarning 2.8% va 3.2% da kuzatilgan. Ushbu hodisalar odatda terapiyaning dastlabki 3 oyi ichida rivojlangan, o'tkinchi bo'lgan va davolash vaqtincha to'xtatilgandan so'ng (mos ravishda 1.2% va 3.2% bemorlarda) yoki Alecenza® dozasini kamaytirgandan so'ng (mos ravishda 1.6% va 0.8% bemorlarda) bartaraf etilgan. AST va ALT faoliyatining oshishi Alecenza® bilan davolashni to'xtatishga olib kelgan (mos ravishda 1.2% va 1.6% bemorlarda). Krizotinib bilan davolangan ALK-musbat NSCLC bo'lgan bemorlarning 17% da umumiy bilirubin konsentratsiyasining oshishi klinik tadqiqotlarda kuzatilgan. Ko'pchilik hodisalar 1 va 2 daraja bo'lgan; 3-daraja hodisalar bemorlarning 3.2% da kuzatilgan. Ushbu hodisalar odatda terapiyaning dastlabki 3 oyi ichida kuzatilgan, o'tkinchi bo'lgan va davolash vaqtincha to'xtatilgandan so'ng (bemorlarning 4.7% da) yoki Alecenza® dozasini kamaytirgandan so'ng (bemorlarning 2.8% da) bartaraf etilgan. Bilirubin konsentratsiyasining oshishi Alecenza® bilan davolashni to'xtatishga olib kelgan (bemorlarning 1.6% da). ALT yoki AST faoliyatining ≥3×VGN va umumiy bilirubin konsentratsiyasining ≥2×VGN bir vaqtda oshishi, ammo normal SHF faoliyati bilan bir bemorda kuzatilgan. Bradikardiya: Bradikardiya holatlari krizotinib bilan davolangan ALK-musbat NSCLC bo'lgan bemorlarning 7.9% da klinik tadqiqotlarda kuzatilgan. Barcha hodisalar 1 yoki 2 daraja bo'lgan. Alecenza® qabul qilgandan so'ng bemorlarning 20% da yurak urish tezligi <50 zarba/min bo'lgan. Jiddiy mialgiya va CPK faoliyatining oshishi: Krizotinib bilan davolangan ALK-musbat NSCLC bo'lgan bemorlarning klinik tadqiqotlarida mialgiya, shu jumladan mialgiya (25%) va skelet-mushak og'rig'i (7.5%) bo'lgan holatlar 31% umumiy tezlikda qayd etilgan. Ko'pchilik holatlar 1 yoki 2 daraja og'irlikda bo'lgan, 1.2% bemorlarda 3 daraja og'irlikdagi holatlar kuzatilgan. Faqatgina 0.8% bemorlarda ushbu holatlar tufayli doza tuzatish talab etilgan. KFK faolligining oshishi klinik tadqiqotlarda laborator ma'lumotlari mavjud bo'lgan bemorlarning 46% da kuzatilgan. 3-darajali KFK faolligining oshishi chastotasi 5.0% ni tashkil etgan; bu hodisaning yuzaga kelishi median vaqti krizotinib bilan davolangan ALK-musbat NSCLC bo'lgan bemorlarda 14 kun va ilgari davolanmagan bemorlarda 27.5 kunni tashkil etgan. KFK faolligining oshishi bilan bog'liq bemorlarning 4.0% da Alecenza® preparatining dozasini tuzatish talab etilgan. Laborator ko'rsatkichlar bo'yicha og'ishlar: Krizotinib bilan davolangan ALK-musbat NSCLC bo'lgan bemorlarda va ilgari davolanmagan bemorlarda Alecenza® preparati bilan davolash fonida quyidagi laborator ko'rsatkichlar bo'yicha og'ishlar kuzatilgan: Ko'rsatkich Alecenza® Barcha darajalar (%) 3-4 daraja og'irlik (%) Biokimyo Qondagi kreatinin konsentratsiyasining oshishi 38% 3.4% AST faolligining oshishi 53% 6.2% ALT faolligining oshishi 40% 6.1% Qondagi KFK faolligining oshishi 46% 5.0% Qondagi bilirubin konsentratsiyasining oshishi 53% 5.5% Gematologiya Gemoglobin darajasining pasayishi 62% 6.8% Izoh: Laborator og'ishlar NCI CTCAE (Milliy Saraton Instituti Umumiy Terminologik Nojo'ya Hodisalar Mezonlari) tasnifiga asoslangan holda normal qiymatlar hisobga olingan holda aniqlangan. Krizotinib bilan davolangan ALK-musbat NSCLC bo'lgan bemorlarda klinik tadqiqotlarda kuzatilgan chastota. Kreatinin konsentratsiyasining oshishi faqat CTCAE tasnifiga ko'ra VGN aniqlanishiga asoslangan bemorlar uchun. Ilgari davolanmagan ALK-musbat NSCLC bo'lgan bemorlarda klinik tadqiqotlarda kuzatilgan chastota. ° 5-daraja og'irlikdagi laborator ko'rsatkichlar bo'yicha og'ishlar kuzatilmagan. Postregistratsion qo'llanish tajribasi: Alecenza® preparatini postregistratsion qo'llashda SHF faolligining oshishi qayd etilgan; bu hodisa krizotinib bilan davolangan ALK-musbat NSCLC bo'lgan bemorlarning klinik tadqiqotlarida 7.5% bemorlarda kuzatilgan.

Alektinibga yoki preparatning boshqa yordamchi moddalariga yuqori sezuvchanlik (anamnezda); homiladorlik; emizish davri; 18 yoshgacha bo‘lgan yosh (qo‘llash samaradorligi va xavfsizligi o‘rganilmagan). Ehtiyotkorlik bilan: og‘ir buyrak yetishmovchiligi; galaktoza intoleransining kam uchraydigan irsiy turi, tug‘ma laktaza yetishmovchiligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi.

18 yoshgacha qo‘llash mumkin emas.

Interstitsial o‘pka kasalligi (IBL)/pnevmonit Alecenta® preparati bilan klinik tadqiqotlar davomida IBL/pnevmonit holatlari qayd etilgan. Pnevmonitning o‘pka simptomlarini rivojlanishiga qarab bemorlarni kuzatish kerak. IBL/pnevmonit tashxisi qo‘yilgan bemorlarda Alecenta® bilan davolashni darhol to‘xtatish kerak va agar IBL/pnevmonitning boshqa potentsial sabablari aniqlanmasa, preparat bilan terapiyani butunlay to‘xtatish zarur. Gepatotoksiklik Alecenta® bilan klinik tadqiqotlarda ALT va AST darajasining >5×VGN ga va bilirubin konsentratsiyasining >3×VGN ga ko‘tarilishi qayd etilgan. Ko‘pgina holatlar terapiyaning dastlabki 3 oyida paydo bo‘lgan. 3 bemorda 3-4 darajali AST/ALT faoliyatining oshishi va dori vositasi bilan yuzaga kelgan jigar shikastlanishi kuzatilgan. Bir bemorda ALT yoki AST darajasining ≥3×VGN va umumiy bilirubin darajasining ≥2×VGN ga ko‘tarilishi, shu bilan birga SHF faoliyatining normal darajasida qayd etilgan. Jigar funktsiyasi ko‘rsatkichlarini, shu jumladan ALT, AST va umumiy bilirubin darajasini davolashning boshlang‘ich darajasida va keyingi 3 oy davomida har ikki haftada kuzatib borish kerak. Shundan so‘ng, davolashning 3 oyi tugagandan keyin ham muntazam monitoringni davom ettirish kerak, chunki o‘zgarishlar 3 oydan keyin ham paydo bo‘lishi mumkin. Transaminazalar faolligi va bilirubin konsentratsiyasi oshgan bemorlarda monitoringni yanada tez-tez o‘tkazish kerak. Nojo‘ya reaksiyaning og‘irligiga qarab, preparat qabul qilishni vaqtincha to‘xtatish, so‘ngra preparatni pasaytirilgan dozada qabul qilishni qayta boshlash yoki Alecenta® bilan terapiyani to‘xtatish kerak (2-jadvalga qarang, «Dozalash rejimi» bo‘limi). Og‘ir miyalgiya va KFK faolligining oshishi Alecenta® bilan klinik tadqiqotlarda miyalgiya yoki mushak-skelet og‘rig‘i, shu jumladan, 3-darajali og‘riqlar qayd etilgan. Klinik tadqiqotlarda Alecenta® preparatini qo‘llashda KFK faolligining oshishi, shu jumladan, 3-darajali holatlar qayd etilgan. ALK-pozitiv NMRL bo‘lgan, ilgari krizotinib bilan davolangan bemorlarda 3-darajali hodisalarning paydo bo‘lishigacha bo‘lgan o‘rtacha vaqt 14 kunni, ilgari davolanmagan ALK-pozitiv NMRL bo‘lgan bemorlarda esa 27,5 kunni tashkil qilgan. Bemorlarni mushak og‘rig‘i, noaniq kelib chiqishli og‘riq yoki holsizlik haqida darhol xabar berish zarurligi haqida ogohlantirish kerak. KFK faolligini terapiyaning birinchi oyida har ikki haftada va simptomlar haqida xabar bergan bemorlarda klinik ko‘rsatmalarga muvofiq baholash kerak. KFK faolligining oshish darajasiga qarab, Alecenta® qabul qilishni vaqtincha to‘xtatish, so‘ngra preparatni avvalgi dozasida qayta boshlash yoki dozasini kamaytirish kerak (2-jadvalga qarang, «Dozalash rejimi» bo‘limi). Bradikardiya Alecenta® qabul qilishda simptomatik bradikardiya rivojlanishi mumkin. Klinik ko‘rsatmalarga muvofiq yurak urish tezligi (YUT) va qon bosimini (QBP) kuzatish kerak. Bessimptomatik bradikardiya rivojlanganida dozani tuzatish talab qilinmaydi. Agar simptomatik bradikardiya yoki hayot uchun xavfli holatlar rivojlansa, bradikardiya keltirib chiqaruvchi preparatlarning birgalikdagi ta'siri, shuningdek, antigipertenziv preparatlar ta'siri baholanishi kerak. Alecenta® preparatining dozasi tuzatiladi (2-jadvalga qarang, «Dozalash rejimi» bo‘limi). Fotosensitivlik Alecenta® qabul qilishda quyosh nurlariga nisbatan fotosensitivlik rivojlangan. Bemorlarni Alecenta® qabul qilish davrida va terapiya tugaganidan keyin kamida 7 kun davomida quyosh nuri ta'sirida uzoq vaqt qolmaslik haqida ogohlantirish kerak. Shuningdek, keng spektrli UV nurlaridan himoya qiluvchi quyoshdan himoyalovchi vositalarni va lablar uchun balzamdan foydalanish kerak (UV-A/UV-B nurlariga qarshi) SPF ≥50 bilan quyosh kuyishlarining oldini olish uchun. Yordamchi moddalar Alecenta® laktoza o‘z ichiga oladi. Alecenta® preparatini galaktozani kamdan-kam irsiy intoleransiga ega bo‘lgan, tug‘ma laktaza yetishmovchiligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi bo‘lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Alecenta® preparatining kunlik dozasi (1200 mg) 2.09 mmol (yoki 48 mg) natriy o‘z ichiga oladi. Agar bemor natriy iste'molini cheklashni talab qiladigan dietada bo‘lsa, bu hisobga olinishi kerak. Ishlatilmagan yoki yaroqlilik muddati o‘tgan preparatni yo‘q qilish bo‘yicha ko‘rsatmalar Dori vositasi atrof-muhitga minimal darajada ta'sir ko‘rsatishi kerak. Preparatni oqava suvlar yoki maishiy chiqindilar bilan yo‘q qilish mumkin emas. Ishlatilmagan yoki yaroqlilik muddati o‘tgan preparatni yo‘q qilish mahalliy talablar asosida amalga oshirilishi kerak. Transport vositalari va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri Alecenta® preparatining avtomobil boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri o‘rganilmagan.

Alectinibning boshqa dori vositalari bilan o'zaro ta'siri Sitoxrom P450 izofermentlarining substratlari In vitro sharoitida alectinib va uning asosiy faol metaboliti M4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 yoki CYP2D6 izofermentlarini klinik jihatdan muhim kontsentratsiyalarda inhibe qilmaydi. Alectinib va M4 CYP3A4 izofermentiga bo'lgan vaqtga bog'liq kuchsiz inhibe qiluvchi ta'sir ko'rsatadi. Bundan tashqari, alectinib in vitro sharoitida CYP3A4 va CYP2B6 izofermentlarining kuchsiz indüktori hisoblanadi. ALK-ijobiy NMLR bemorlari bilan o'tkazilgan dori vositalarining o'zaro ta'siri bo'yicha tadqiqot natijalariga ko'ra, alectinibning ko'p marta qo'llanilishi CYP3Aning sezgir substrati hisoblangan midazolamning ekspozitsiyasiga ta'sir qilmaydi. Shunday qilib, CYP3A substratlari bilan bir vaqtda qo'llanilganda dozani tuzatish talab etilmaydi. In vitro sharoitidagi tadqiqotlar alectinibning CYP2C8 izofermentini inhibe qiluvchi ekanligini ko'rsatgan bo'lsa-da, fiziologik jarayonlarni hisobga olgan farmakokinetik modelleme ma'lumotlari alectinibning klinik jihatdan muhim kontsentratsiyalari CYP2C8 substratlarining plazma kontsentratsiyalarini oshirish ehtimoli kamligini ko'rsatadi. P-glikoprotein va BCRP substratlari In vitro sharoitida alectinib va M4 P-glikoprotein va BCRPni inhibe qiluvchi ta'sir ko'rsatadi. Shunday qilib, alectinib va M4 bir vaqtda qo'llanilganda P-glikoprotein yoki BCRP substratlarining plazma kontsentratsiyalarini oshirishi mumkin (ekspozitsiya ikki baravar oshishidan ko'proq bo'lmaydi deb kutilmoqda). Tor terapevtik indeksga ega P-glikoprotein yoki BCRP substratlarini (masalan, digoksin, dabigatran, metotreksat) bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarni mos ravishda kuzatish tavsiya etiladi. Boshqa dori vositalarining alectinibga ta'siri In vitro olingan ma'lumotlarga ko'ra, CYP3A4 izofermenti alectinib va M4ning metabolizmida asosiy ferment hisoblanadi va CYP3A orqali jigar metabolizmasining 40-50% amalga oshirilishi taxmin qilinadi. M4 va alectinib in vitro sharoitida ALKka nisbatan bir xil samaradorlik va faolliga ega. CYP3A izofermentining indüktorlari Rifampitsinning (CYP3A izofermentining kuchli indüktori) 600 mg dozasini kuniga bir marta qabul qilish bilan birga alectinibning 600 mg dozasini bir marta og'zaki qabul qilishda alectinib va M4ning umumiy ekspozitsiyasiga kichik ta'sir kuzatilgan (o'rtacha geometrik nisbat rifampitsin bilan/bilmasdan - Cmax: 0.96 [0.88-1.05], AUCinf: 0.82 [0.74-0.90]). Shunday qilib, Alecenza® preparatini CYP3A izofermentining induktorlari bilan bir vaqtda qabul qilganda dozani tuzatish talab etilmaydi. CYP3A izofermentining inhibitorlari Pozakonazolning (CYP3A izofermentining kuchli inhibitori) 400 mg dozasini kuniga ikki marta qo'llash bilan birga alectinibning 300 mg dozasini bir marta og'zaki qabul qilishda alectinib va M4ning umumiy ekspozitsiyasiga kichik ta'sir ko'rsatilgan (o'rtacha geometrik nisbat pozakonazol bilan/bilmasdan - Cmax: 0.93 [0.81-1.08], AUCinf: 1.36 [1.24-1.49]). Shunday qilib, Alecenza® preparatini CYP3A izofermentining inhibitorlari bilan bir vaqtda qabul qilganda dozani tuzatish talab etilmaydi. Me'da pH darajasini oshiruvchi dori vositalari In vitro sharoitida alectinibning suvda eriydiganligi pH darajasiga bog'liq bo'lsa-da, me'da pH darajasini oshiruvchi dori vositalari bilan o'zaro ta'sirini o'rganishga bag'ishlangan maxsus klinik tadqiqot esomeprazolni (proton nasosi inhibitori) 40 mg dozasini kuniga bir marta qo'llash alectinib va M4ning umumiy ekspozitsiyasiga klinik jihatdan muhim ta'sir ko'rsatmasligini aniqladi. Shunday qilib, Alecenza® preparatini proton nasosi inhibitorlari yoki boshqa me'da pH darajasini oshiruvchi dori vositalari (masalan, H2-reseptor antagonistlari yoki antatsidlar) bilan bir vaqtda qo'llanganda dozani tuzatish talab etilmaydi. Oqsil tashuvchilarning alectinib taqsimlanishiga ta'siri Alectinib in vitro sharoitida P-glikoprotein substrati emas. Na alectinib, na M4 BCRP yoki OATP 1B1/B3 uchun substrat hisoblanmaydi. Biroq, M4 P-glikoprotein substrati hisoblanadi. Alectinib P-glikoproteinni inhibe qiladi, shunday qilib, P-glikoprotein inhibitorlarini bir vaqtda qo'llash M4 ekspozitsiyasiga muhim ta'sir ko'rsatishi kutilmaydi.

Alektinib aplastik limfoma kinazasi (ALK-tirozinkinaza) fermentining ta'sirini bloklaydi. Ushbu fermentning anormal shakllari (ushbu fermentni shakllantiradigan genning defekti natijasida) o‘simta hujayralarining o‘sishini rag‘batlantiradi. Alecensa® preparati o‘simta hujayralarining o‘sishini sekinlashtirishi yoki to‘xtatishi mumkin. Doklinik tadqiqotlar ALK tirozin kinazasi faolligining ingibitsiyasi STAT3 (signal ko‘chirish va transkripsiyani faollashtiruvchi 3) va PI3K/AKT (fosfoinozitol-3-kinaza/protein kinaza B) kabi pastki signal yo‘llarining bloklanishiga olib kelgan va o‘simta hujayralarining apoptozini keltirib chiqarganini ko‘rsatdi.

Farmakokinetik ko‘rsatkichlar ALK-ijobiy NMKL (kichik hujayrasiz o‘pka saratoni) bilan kasallangan bemorlarda va sog‘lom ko‘ngillilarda alektinib va M4 moddasi bo‘yicha baholangan. Alektinib uchun muvozanat holatidagi o‘rtacha geometrik ko‘rsatkichlar (o‘zgaruvchanlik koeffitsienti, %) Cmax, Cmin va AUC0-12 soat mos ravishda taxminan 665 ng/ml (44.3%), 572 ng/ml (47.8%) va 7430 ng×soat/ml (45.7%) ni tashkil etgan. M4 uchun esa muvozanat holatidagi o‘rtacha geometrik ko‘rsatkichlar Cmax, Cmin va AUC0-12 soat mos ravishda 246 ng/ml (45.4%), 222 ng/ml (46.6%) va 2810 ng×soat/ml (45.9%) ni tashkil etgan. Yutilish ALK-ijobiy NMKL bilan kasallangan bemorlarda 600 mg dozada kuniga 2 marta ovqatdan keyin qabul qilingan alektinib tez yutilgan. Tmax – taxminan 4 dan 6 soatgacha. Alektinib kuniga 2 marta 600 mg dozada qabul qilinganda muvozanat holati 7 kun ichida erishiladi va barqaror qoladi, bunda populyatsion farmakokinetik tahlil ma’lumotlariga ko‘ra o‘rtacha geometrik to‘planish koeffitsienti 5.6 ga teng. Populyatsion farmakokinetik tahlil alektinibning 300 mg dan 900 mg gacha bo‘lgan dozalarda ovqat bilan birga qabul qilingandagi dozalar proporsionalligini ko‘rsatdi. Sog‘lom ko‘ngillilarda ovqatdan keyin qabul qilinganda alektinibning absolyut biokiraolishligi 36.9% (33.9-40.3%) ni tashkil etgan. 600 mg bir martalik peroral qabul qilinganda yuqori kaloriyali yog‘li ovqatni birga iste’mol qilish preparatning ekspozitsiyasini och qabul qilishga nisbatan 3 barobar oshirgan (alektinib va M4 uchun umumiy ko‘rsatkichlarning o‘rtacha geometrik nisbatlari – Cmax: 3.31 [2.79-3.93], AUCinf: 3.11 [2.73-3.55]). Ta’qsimlanish Alektinib va M4 inson qon plazmasi oqsillari bilan yuqori darajada bog‘lanadi (>99%) va bu bog‘lanish faol modda konsentratsiyasidan qat’i nazar saqlanadi. In vitro sharoitida o‘rtacha qon-plazma konsentratsiyasi nisbati alektinib uchun 2.64, va M4 uchun 2.50 ni tashkil etgan (klinik ahamiyatga ega konsentratsiyalarda). Alektinibning v/ichiga yuborilgandan keyingi o‘rtacha geometrik Vss hajmi 475 l ni tashkil etib, alektinibning to‘qimalarda keng tarqalishini ko‘rsatadi. Metabolizm In vitro metabolizm tadqiqotlari CYP3A4 izofermenti alektinib va M4 metabolizmini ta’minlovchi asosiy CYP (sitoxrom P450) izofermenti ekanligini ko‘rsatdi, bunda ushbu izoferment inson gepatotsitlarida metabolizmning 40-50% ini amalga oshiradi. Massa balansi bo‘yicha tadqiqot natijalariga ko‘ra, alektinib va M4 plazmadagi asosiy aylanayotgan moddalar bo‘lib, ular plazmadagi umumiy radioaktivlikning 76% ini tashkil etgan. Muvozanat holatidagi o‘rtacha geometrik metabolit/dori nisbat – 0.399 ga teng. Chiqarilish Sog‘lom ko‘ngillilarda bir martalik peroral qabul qilingan 14C-bilan belgilangan alektinibdan keyin radioaktivlikning asosiy qismi najasda aniqlangan (o‘rtacha chiqarilish darajasi 97.8%, diapazon 95.6-100%), minimal qismi esa siydikda (o‘rtacha chiqarilish darajasi 0.46%, diapazon 0.30-0.60%). Najasdagi o‘zgarmagan alektinib miqdori kiritilgan dozaning 84% ini, M4 ulushi esa 5.8% ni tashkil qilgan. Populyatsion farmakokinetik tahlil ma’lumotlariga ko‘ra, alektinibning CL/F (ko‘rinma klirensi) 81.9 l/soat, M4niki esa 217 l/soatni tashkil qilgan. Alektinibning o‘rtacha individual hisoblangan geometrik T1/2 (yarim chiqarilish vaqti) 32.5 soat, M4niki esa 30.7 soatni tashkil qilgan. Maxsus bemor guruhlarida farmakokinetika Bolalar Alektinibning bolalar (18 yoshgacha) bo‘yicha farmakokinetikasi o‘rganilmagan. Keksa yoshli bemorlar Yosh alektinib ekspozitsiyasiga ta’sir qilmaydi. Buyrak faoliyati buzilgan bemorlar Alektinib va M4 o‘zgarmagan holda juda kichik miqdorda buyrak orqali chiqariladi (<0.2% doza). Buyrak faoliyati yengil va o‘rtacha darajada buzilgan bemorlarda olingan ma’lumotlar buyrak faoliyati buzilishining alektinib farmakokinetikasiga sezilarli ta’sir ko‘rsatmasligini ko‘rsatadi. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar bo‘yicha populyatsion farmakokinetika ma’lumotlari yo‘q, ammo bunday bemorlarda buyrak orqali chiqarilishi sezilarli darajada bo‘lmaganligi sababli dozani o‘zgartirish talab etilmaydi. Jigar faoliyati buzilgan bemorlar Alektinib asosan jigar metabolizmi orqali chiqariladi. Jigar faoliyati buzilgan bemorlarda alektinib va/yoki M4 plazmadagi konsentratsiyasi oshishi mumkin. Jigar faoliyati yengil darajada buzilgan bemorlarda (boshlang‘ich darajada umumiy bilirubin ≤YQCh va AST faolligi >YQCh yoki umumiy bilirubin boshlang‘ich darajada >1.0-1.5×YQCh va har qanday AST faolligi) alektinib va M4 ekspozitsiyasi jigar faoliyati normal bo‘lgan bemorlarniki bilan bir xil bo‘lgan (umumiy bilirubin ≤YQCh va AST faolligi ≤YQCh). Bir martalik peroral 300 mg alektinib dozasini qabul qilgan jigar faoliyati og‘ir darajada buzilgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha S klassi) alektinibning Cmax ko‘rsatkichi sog‘lom ko‘ngillilarnikiga teng bo‘lgan; ammo AUCinf bu bemorlarda sog‘lom ko‘ngillilarnikidan 2.2 barobar yuqori bo‘lgan, va M4 uchun Cmax va AUCinf mos ravishda 39% va 34% past bo‘lgan. Natijada, jigar faoliyati og‘ir darajada buzilgan bemorlarda alektinib va M4 uchun umumiy ekspozitsiya (AUCinf) sog‘lom ko‘ngillilarnikidan 1.8 marta yuqori bo‘lgan. Jigar faoliyati o‘rtacha darajada buzilgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha B klassi) alektinib ekspozitsiyasi sog‘lom ko‘ngillilarnikiga nisbatan bir oz yuqori bo‘lgan. Shunga qaramay, ushbu bemorlarda bilirubin, albumin yoki protrombin vaqti ko‘rsatkichlarida umumiy og‘ishlar kuzatilmagan, bu esa ularning metabolik faoliyati cheklangan o‘rtacha darajadagi jigar faoliyati buzilgan bemorlarga to‘liq mos kelmasligini ko‘rsatadi.

Alecenza® preparatini og‘iz orqali qabul qilish kerak. Kapsulalarni ovqat bilan birga ichish va butunlay yutish lozim. Kapsulani ochish yoki eritish mumkin emas. Terapiyani boshlashdan oldin: ALK-pozitiv bo‘lgan o‘pka saratoni (NMRL) bilan bemorlarni aniqlash uchun validatsiyalangan ALK aniqlash usuli yordamida anaplastik limfoma kinazasi (ALK) ifodalanishini aniqlash zarur. Tavsiya etilgan doza: • Alecenza® preparatining tavsiya etilgan dozasi kuniga 2 marta 600 mg (150 mg dan 4 kapsula), ya‘ni umumiy sutkalik doza 1200 mg. • Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar uchun (og‘ir darajada, Child-Pugh shkalasi bo‘yicha C sinf): Alecenza® boshlang‘ich dozasi kuniga 2 marta 450 mg (150 mg dan 3 kapsula), ya‘ni umumiy sutkalik doza 900 mg. Davolash davomiyligi: • Alecenza® bilan davolash kasallikning rivojlanishi yoki preparatning qabul qilinishi mumkin bo‘lmagan toksiklik holatiga qadar davom etishi kerak. • Bemor Alecenza® preparatini shifokor bilan maslahatlashmasdan mustaqil ravishda qabul qilishni to‘xtatmasligi lozim. Doza tuzatish: • Nojo‘ya ta‘sirlarni nazorat qilish uchun davolash vaqtincha to‘xtatilishi, doza kamaytirilishi yoki to‘liq to‘xtatilishi mumkin. Doza bardoshlik darajasiga qarab, bosqichma-bosqich 150 mg dan kuniga 2 marta kamaytiriladi. • Agar kuniga 2 marta 300 mg doza bilan davolash mumkin bo‘lmasa, Alecenza® bilan davolashni to‘xtatish kerak. Doza kamaytirish jadvali: Doza darajasi Doza Asosiy doza 600 mg 2 marta/sutka Birinchi pasaytirilgan doza 450 mg 2 marta/sutka Ikkinchi pasaytirilgan doza 300 mg 2 marta/sutka Ayrim nojo‘ya reaksiyalar yuzaga kelganda doza tuzatish: • Interstitsial o‘pka kasalligi (IBL)/pnevmonit (har qanday daraja): o Agar boshqa potensial sabablar aniqlanmasa, davolash darhol to‘xtatilishi va to‘liq to‘xtatilishi kerak. • ALT yoki AST faolligining ≥3 darajaga ko‘tarilishi (VGN >5×), umumiy bilirubin konsentratsiyasining ≤2× VGN bilan birga: o Davolash vaqtincha to‘xtatilishi kerak; ko‘rsatkichlar boshlang‘ich darajaga yoki ≤1 darajaga (≤3×VGN) qaytgandan keyin doza pasaytirilgan holda davolash qayta boshlanishi mumkin (jadval 1 ga qarang). • ALT yoki AST faolligining ≥2 darajaga ko‘tarilishi (VGN >3×), umumiy bilirubin konsentratsiyasining >2× VGN (xolestaz yoki gemoliz mavjud bo‘lmasa): o Alecenza® bilan davolash to‘liq to‘xtatilishi kerak. Bradikardiya (2 yoki 3 daraja og‘irlik): (Simptomatik, og‘ir va klinik ahamiyatga ega, tibbiy aralashuvni talab qilishi mumkin) • Davolashni vaqtincha to‘xtatish kerak; bradikardiyaning og‘irligi ≤1 darajaga (simptomsiz) kamayguncha yoki yurak urish tezligi (YUT) ≥60 zarb/min bo‘lgunga qadar kutish zarur. • Bradikardiya chaqirishi mumkin bo‘lgan birgalikda qo‘llaniladigan dorilar va antigipertenziv preparatlar ta’sirini baholash kerak. • Agar birga qo‘llaniladigan preparat aniqlansa va bekor qilinsa yoki uning dozasiga tuzatish kiritilsa, Alecenza® bilan davolashni asosiy dozada qayta boshlash mumkin, bradikardiya og‘irligi ≤1 darajaga (simptomsiz) kamaygach yoki YUT ≥60 zarb/min bo‘lgach. • Agar bunday preparat aniqlanmagan bo‘lsa, bekor qilinmasa yoki uning dozasiga tuzatish kiritilmasa, Alecenza® preparatini pasaytirilgan dozada qayta boshlash kerak (jadval 1 ga qarang), bradikardiya og‘irligi ≤1 darajaga (simptomsiz) kamaygach yoki YUT ≥60 zarb/min bo‘lgach. Bradikardiya (4 daraja og‘irlik, hayot uchun xavfli): • Agar birga qo‘llaniladigan preparat aniqlanmasa, Alecenza® bilan davolashni to‘liq to‘xtatish kerak. • Agar bunday preparat aniqlansa va bekor qilinsa yoki uning dozasiga tuzatish kiritilsa, Alecenza® preparatini pasaytirilgan dozada qayta boshlash mumkin (jadval 1 ga qarang), bradikardiya og‘irligi ≤1 darajaga (simptomsiz) kamaygach yoki YUT ≥60 zarb/min bo‘lgach, klinik ko‘rsatmalarga muvofiq doimiy nazorat ostida. • Bradikardiya qayta yuzaga kelsa, Alecenza® bilan davolashni to‘liq to‘xtatish kerak. KFK faolligining >5×VGN oshishi: • Alecenza® bilan davolashni vaqtincha to‘xtatish kerak va KFK faolligi boshlang‘ich darajaga yoki ≤2.5×VGN ga qaytguncha kutish kerak, so‘ngra preparatni asosiy dozada qayta boshlash mumkin. KFK faolligining >10×VGN oshishi yoki KFK faolligining takroriy >5×VGN oshishi: • Alecenza® bilan davolashni vaqtincha to‘xtatish kerak va KFK faolligi boshlang‘ich darajaga yoki ≤2.5×VGN ga qaytguncha kutish kerak, so‘ngra preparatni pasaytirilgan dozada (jadval 1 ga qarang) qayta boshlash mumkin. Yurak urish tezligi (YUT) <60 zarb/min: • Doza tuzatish talab qilinadi. Maxsus holatlarda dozani tuzatish: • Bolalar va o‘smirlar (18 yoshgacha): Alecenza® ning xavfsizligi va samaradorligi bolalar va o‘smirlar uchun o‘rganilmagan. • Keksa bemorlar (≥65 yosh): Keksa bemorlar uchun doza tuzatish talab qilinmaydi. • Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar: Yengil va o‘rtacha buyrak yetishmovchiligida doza tuzatish talab qilinmaydi. Og‘ir buyrak yetishmovchiligida Alecenza® qo‘llanishi o‘rganilmagan, lekin alektinib asosan buyraklar orqali chiqarilmagani sababli, doza tuzatish talab qilinmaydi. • Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar: Yengil (Child-Pugh shkalasi bo‘yicha A sinf) va o‘rtacha (Child-Pugh shkalasi bo‘yicha B sinf) jigar yetishmovchiligida boshlang‘ich dozani tuzatish talab qilinmaydi. Og‘ir darajadagi (Child-Pugh shkalasi bo‘yicha C sinf) jigar yetishmovchiligida boshlang‘ich doza kuniga 2 marta 450 mg (sutkalik doza 900 mg) bo‘lishi kerak. Barcha jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar uchun jigar funksiyasini nazorat qilish tavsiya etiladi. Dori vositasi qabul qilinishining kechikishi yoki o‘tkazib yuborilishi: • Agar keyingi doza qabul qilinishiga 6 soatdan ko‘proq vaqt qolgan bo‘lsa, o‘tkazib yuborilgan doza darhol qabul qilinishi kerak. • Agar keyingi doza qabul qilinishiga 6 soatdan kam vaqt qolgan bo‘lsa, o‘tkazib yuborilgan doza qabul qilinmasligi kerak. Navbatdagi dozani belgilangan vaqtda qabul qilish lozim. • O‘tkazib yuborilgan dozani qoplash uchun ikki barobar doza qabul qilish taqiqlanadi. Preparatni qabul qilgandan so‘ng qusish holati yuzaga kelsa: • Qo‘shimcha doza qabul qilinmasligi kerak. Navbatdagi dozani odatdagi vaqtda qabul qilish kerak. Agar belgilangan dozadan ortiqcha qabul qilingan bo‘lsa: • Bemor darhol davolovchi shifokoriga yoki kasalxonaga murojaat qilishi lozim. Dori qutisi va qo‘llanma varaqasi bilan birga borishi kerak.

Kontratseptsiya. Аlecenza® preparati bilan davolanish vaqtida va oxirgi dozani qabul qilgandan keyin kamida 3 oy davomida bemorlar va ularning jinsiy sheriklari yoki tug‘ish yoshidagi erkak bemorlar yuqori samaradorlikka ega kontratseptsiya usullaridan foydalanishlari kerak. Homiladorlik. Tug‘ish yoshidagi ayollar Аlecenza® preparatini qabul qilayotgan paytda homiladorlikdan saqlanishlari zarur. Homilador ayollarda alektinib bo‘yicha klinik tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Ta’sir mexanizmi tufayli Аlecenza® homilaga zararli ta’sir ko‘rsatishi mumkin. Agar davolanish vaqtida yoki oxirgi dozani qabul qilgandan keyin 3 oy ichida homiladorlik yuz bersa, bemor darhol bu haqda shifokoriga xabar berishi kerak. Agar davolanish vaqtida yoki oxirgi dozadan keyin 3 oy ichida bemorning jinsiy sherigida homiladorlik yuzaga kelsa, ayol darhol shifokoriga xabar berishi kerak. Doklinik ma’lumotlar. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda alektinibning embriyofetal toksikligi aniqlangan. Emizish davri. Alektinib ko‘krak sutiga ajraladimi-yo‘qmi noma’lum. Davolanish davrida emizishdan voz kechish lozim, chunki preparat go‘dak uchun zarar yetkazishi mumkin.

Jigar yetishmovchiligining yengil (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha A sinfi) yoki o‘rtacha darajasi (Chayld-Pyu bo‘yicha B sinfi) bo‘lgan bemorlarda boshlang‘ich doza to‘g‘rilashni talab qilmaydi. Jigar yetishmovchiligining og‘ir darajasi (Chayld-Pyu bo‘yicha C sinfi) bo‘lgan bemorlarda sutkalik doza 900 mg ni tashkil qiladi.

Og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Klinik tadqiqotlar davomida doza oshishi holatlari kuzatilmagan. Davolash: doza oshishi holatida bemorlarning holatini sinchkovlik bilan kuzatish va yordamchi terapiya o‘tkazish kerak. Alecensa® preparati bilan doza oshish holatlarida qo‘llash mumkin bo‘lgan maxsus antidot mavjud emas.

Preparatni yorug‘lik va namlikdan himoya qiluvchi original qadoqda, 30°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlash kerak.

18 yoshdan oshgan kattalarda anaplastik limfoma kinaza (ALK-ijobiy) ifodalangan mahalliy tarqalgan yoki metastatik kichik bo‘lmagan hujayrali o‘pka saratoni uchun monoterapiya.

Keksa/starcheskogo yoshdagi (≥65 yosh) bemorlarda doza tuzatishi talab etilmaydi.

Yaroqlik muddati - 2 yil. Qadoqlamada ko'rsatilgan yaroqlik muddati tugagandan keyin ishlatmaslik.