Гарвони®

-

Гарвони®

Ledipasvir va sofosbuvirga yuqori sezuvchanlik; homiladorlik, ko‘krak suti bilan boqish davri; 12 yoshgacha bo‘lgan bolalar; rozuvastatin bilan birga qo‘llash; ichakdagi P-glikoprotein induktorlarini qabul qilayotgan bemorlar (rifampitsin, rifabutin, zveroboy, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin); sofosbuvirni o‘z ichiga olgan preparatlar bilan birgalikda qo‘llash. Ehtiyotkorlik bilan Og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar (rSKF <30 ml/min/1.73 m²) yoki terminal buyrak yetishmovchiligi bo‘lganda, gemodializ o‘tkazish zarurati mavjud; amiodaron, digoksin, atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir yoki lopinavir/ritonavir kombinatsiyalari bilan bir vaqtda qo‘llash, tenofovir dizoproksil fumatati bilan birga qo‘llanganda; elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir kombinatsiyasi bilan birga qo‘llash. O‘rtacha P-glikoprotein induktorlari bilan qo‘llash tavsiya etilmaydi (shu jumladan okskarbazepin, rifapentin, tipranavir va rionivir bilan kuchaytirilgan).

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas.

Ushbu kombinatsiyani qabul qilayotgan bemorlarda amiodaronni boshqa alternativ antiaritmik preparatlar yomon toqat qilinadigan yoki kontraindikatsiya qilingan holatdagina qo'llash mumkin. Agar amiodaronni qo'shimcha qabul qilish zarur deb hisoblansa, ledipasvir/sofosbuvir kombinatsiyasini qabul qilishni boshlagan bemorlarni sinchiklab monitoring qilish tavsiya etiladi. Bradiaritmiya xavfi yuqori bo'lgan bemorlar 48 soat davomida tegishli klinik sharoitlarda doimiy kuzatuv ostida bo'lishi kerak. Amiodaronning uzoq yarimparchalanish davri tufayli, so'nggi bir necha oy ichida amiodaron qabul qilishni to'xtatgan va ledipasvir/sofosbuvir kombinatsiyasini qabul qilishni boshlashga tayyorlanayotgan bemorlar uchun ham mos monitoring o'tkazilishi lozim. Amiodaronni ledipasvir/sofosbuvir kombinatsiyasi bilan birga qabul qilayotgan barcha bemorlarga, yurak urish tezligini kamaytiradigan boshqa dori vositalarini qabul qilishidan qat'i nazar, bradikardiya va yurak blokadasi simptomlari haqida ogohlantirilishi va bu holatlar yuzaga kelganda darhol tibbiy yordamga murojaat qilish tavsiya etiladi. Xronik gepatit S ni to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qiluvchi antiviral preparatlar bilan davolashni boshlagandan so'ng, qandli diabet bilan kasallangan bemorlarda qondagi glyukoza miqdorini nazorat qilish yaxshilanishi mumkin, bu gipoglikemiyaga olib kelishi ehtimoli bor. Qandli diabet bilan og'rigan bemorlarda, to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qiluvchi antiviral preparatlar bilan davolash boshlanganidan keyin, ayniqsa dastlabki uch oy ichida qondagi glyukoza miqdorini sinchkovlik bilan kuzatish va kerak bo'lganda qandli diabetni davolash uchun dorilarning dozasini to'g'rilash kerak. Qandli diabet bilan kasallangan bemorni davolayotgan shifokor, bemorning to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qiluvchi antiviral preparatlar bilan davolanishni boshlagani haqida xabardor bo'lishi kerak. To'g'ridan-to'g'ri ta'sir qiluvchi antiviral preparatlarni qabul qilish vaqtida yoki undan keyin V gepatit virusi (VGV) reaktivatsiyasi holatlari haqida xabar berilgan, ba'zilari o'lim bilan tugagan. Davolashni boshlashdan oldin barcha bemorlarda VGVni aniqlash uchun skrining o'tkazilishi kerak. VGV bilan birga infektsiyalangan bemorlar VGV reaktivatsiyasi xavfiga ega, shuning uchun ularning holati amaldagi klinik ko'rsatmalarga muvofiq kuzatilishi va nazorat qilinishi kerak. Ledipasvir/sofosbuvir bilan oldingi davolanish samarali bo'lmagan bemorlarda, ko'p hollarda virusning NS5A ingibitorlariga chidamliligiga bog'liq mutatsiyalar kuzatilgan, bu ledipasvirga sezuvchanlikni sezilarli darajada pasaytirgan. Cheklangan ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, uzoq muddatli kuzatuv davrida bunday NS5A mutatsiyalari dastlabki holatga qaytmaydi. Hozirgi vaqtda ledipasvir/sofosbuvir bilan oldingi davolanish natijasiz bo'lgan bemorlarni NS5A ingibitori bo'lgan davolash rejimi bilan qayta davolash samaradorligini tasdiqlovchi ma'lumotlar yo'q. Shuningdek, proteaza ingibitorlari NS3/4A bilan davolash natijasiz bo'lgan bemorlarni qayta davolash samaradorligini tasdiqlovchi ma'lumotlar mavjud emas. Shuning uchun bunday bemorlar VGV infektsiyasini davolash uchun boshqa dori sinflariga tayanishi mumkin. Shu sababli, keyingi qayta davolash variantlari noaniq bo'lgan bemorlarni uzoqroq muddat davolash imkoniyatini ko'rib chiqish kerak. Boshqa mumkin bo'lgan davolash variantlari mavjud bo'lmaganda ushbu kombinatsiyani bu guruhdagi bemorlarga qo'llash mumkin (doza tuzatish talab qilinmaydi), ammo og'ir buyrak yetishmovchiligi (rSKF <30 ml/min/1,73 m2) yoki terminal buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarni dializga muhtoj bo'lgan holda qo'llash xavfsizligi to'g'risida ma'lumotlar cheklangan. Ledipasvir/sofosbuvirning 5 va 6-genotipli VGV bilan infeksiyalangan, dekompensatsiyalangan jigar sirrozi va/yoki jigar ko'chirib o'tkazishni kutayotgan yoki o'tkazgan bemorlarda qo'llanish samaradorligi o'rganilmagan. Ushbu kombinatsiyani qabul qilish qarorini har bir bemor uchun potentsial xavf va foyda bahosiga asoslanib qabul qilish kerak. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri. Bemorlarga ushbu kombinatsiyani qo'llashda charchoq va bosh og'rig'i mumkinligi haqida xabar berilishi kerak.

Ushbu kombinatsiyani tarkibidagi komponentlardan birini o'z ichiga olgan monopreparatlar bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. Ledipasvir in vitroda P-glikoprotein va ko'krak saratoniga qarshilik oqsili (BCRP)ning inhibitori hisoblanadi, shu sababli u birga beriladigan substratlarning ichakda so'rilishini kuchaytirishi mumkin. P-glikoproteinining kuchli induktorlari (rifampitsin, rifabutin, teshikli zveroboy, karbamazepin, fenobarbital va fenitoin) ledipasvir va sofosbuvirning plazmadagi kontsentratsiyasini sezilarli darajada pasaytiradi, bu esa ledipasvir/sofosbuvir kombinatsiyasining terapevtik ta'sirini kamaytiradi, shuning uchun ularni ushbu kombinatsiya bilan birga qo'llash qarshi ko'rsatilgan. P-glikoproteinining o'rtacha induktorlari (masalan, okskarbazepin) ledipasvir va sofosbuvirning plazmadagi kontsentratsiyasini pasaytirishi va ushbu kombinatsiyani terapevtik ta'sirini susaytirishi mumkin, shuning uchun ular bilan birga qo'llash tavsiya etilmaydi. P-glikoprotein va/yo BCRPni inhibe qiluvchi dorilar bilan bir vaqtda qo'llanganda, ledipasvir va sofosbuvirning plazmadagi kontsentratsiyasi oshadi, GS-331007 (P-glikoprotein va BCRPning substrati emas) kontsentratsiyasi esa oshmaydi. Ushbu kombinatsiyani P-glikoprotein va/yo BCRP inhibitorlari bilan birga buyurish mumkin. Ledipasvir/sofosbuvir kombinatsiyasi bilan dorilar o'zaro ta'siri, CYP450 yoki UGT1A1 fermentlari orqali vositachilik qilinadigan, klinik jihatdan ahamiyatli o'zaro ta'sir kutilmaydi. K vitamini antagonistlarini ushbu kombinatsiya bilan birga qabul qilayotgan bemorlarda jigar funktsiyasining o'zgarishi mumkin, shuning uchun INRni diqqat bilan kuzatish tavsiya etiladi. Ushbu kombinatsiya tenofoviring ko'rsatkichini oshiradi, ayniqsa, tenofovir va farmakokinetik kuchaytirgichlar (ritonavir yoki kobitsistat) o'z ichiga olgan VICh davolash sxemasi bilan birga qo'llanganda. Tenofovirning xavfsizligi ushbu kombinatsiya va farmakokinetik kuchaytirgich bilan birga qo'llanilganda aniqlanmagan. Ushbu kombinatsiya va dozasi belgilangan kombinatsion preparatni, elvitegravir/kobitsistat/emtritsitabin/tenofovir yoki tenofovir bilan birga, VICh proteaza inhibitori bilan (masalan, atazanavir yoki darunavir) kuchaytirilgan holda qo'llashning foydasi va potentsial xavflarini baholash kerak, ayniqsa buyrak disfunktsiyasi xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda. Ushbu kombinatsiyani elvitegravir/kobitsistat/emtritsitabin/tenofovir yoki tenofovir va kuchaytirilgan VICh proteaza inhibitori bilan birga qabul qilayotgan bemorlar tenofovirla bog'liq noxush reaktsiyalar uchun kuzatuvda bo'lishi kerak. Ushbu kombinatsiyani HMG-KoA reduktaza inhibitorlari (statinlar) bilan birga qo'llash, statinning kontsentratsiyasini sezilarli darajada oshirishi mumkin, bu esa miopatiya va rabdomioliz xavfini oshiradi.

Birikma antivirus vositasi. Ledipasvir gepatit S virusiga (HCV) qarshi ingibitor bo'lib, HCV ning RNK replikatsiyasi va virionlar hosil bo'lishi uchun zarur bo'lgan nestrukturaviy 5A (NSSA) oqsili ustida ta'sir ko'rsatadi. Ledipasvirning NSSA ni bostirishi hozircha biokimyoviy tasdiqlanmagan, chunki NSSA fermentativ funktsiyaga ega emas. In vitro rezistentlik va kesish rezistentligi bo'yicha tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, ledipasvirning ta'sir mexanizmi NSSAga ta'sir qilishdir. Sofosbuvir HCV NSSB ning RNKga bog'liq RNK-polimeraza ingibitoridir, bu virus replikatsiyasi uchun zarur. Sofosbuvir - bu nukleotid prolekasi bo'lib, u hujayra ichidagi metabolizm natijasida farmakologik faol trifosfatga (GS-461203) aylanadi, bu uridin analogi bo'lib, u HCV RNKga NSBB-polimeraza orqali kirib, zanjir terminatori sifatida harakat qiladi. GS-461203 (sofosbuvirning faol metaboliti) inson DNK va RNK-polimerazalarining, shuningdek, mitoxondrial RNK-polimerazalarning ingibitori emas.

Ichga qabul qilingandan keyin ledipasvir/sofosbuvir kombinatsiyasi Bemorlar tomonidan gepatit C virusi (HCV) infeksiyasi bilan qabul qilinganda, qondagi ledipasvirning o‘rtacha Cmax qiymati qabul qilingandan keyin 4 soatda kuzatilgan. Sofosbuvir tez so‘riladi va qondagi o‘rtacha Cmax qabuldan taxminan 1 soat o‘tgach kuzatiladi. GS-331007 ning qondagi o‘rtacha Cmax qabul qilingandan keyin 4 soatda kuzatilgan. Populyatsion farmakokinetik tadqiqotlar natijalariga ko‘ra, HCV bilan infeksiyalangan bemorlarda muvozanat holatida ledipasvirning AUC0-24 (n=2113) qiymati 7290 ng × soat/ml, sofosbuvirniki (n=1542) 1320 ng × soat/ml va GS-331007 ning AUC0-24 qiymati 12000 ng × soat/ml ni tashkil etgan. Muvozanat holatida ledipasvirning Cmax qiymati 323 ng/ml, sofosbuvirning Cmax qiymati 618 ng/ml va GS-331007 uchun esa 707 ng/ml bo‘lgan. Sofosbuvir va GS-331007 ning AUC0-24 va Cmax qiymatlari kattalarda sog‘lom volontyorlar va HCV bilan infeksiyalangan bemorlarda bir xil bo‘lgan. Biroq, ledipasvirning AUC0-24 va Cmax qiymatlari HCV bilan infeksiyalangan bemorlarda sog‘lom volontyorlarga nisbatan mos ravishda 24% va 32% ga past bo‘lgan (n=191). Ledipasvir dozalari 3 mg dan 100 mg gacha bo‘lgan oralig‘da AUC qiymati qabul qilingan dozaga proportsionaldir. Sofosbuvir va GS-331007 ning AUC qiymatlari 200 mg dan 400 mg gacha dozalarda qabul qilingan dozaga taxminan proportsionaldir. Ledipasvirning odam qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi >99,8% ni tashkil etadi. Sog‘lom volontyorlarda bir martalik 90 mg [14C]-ledipasvir qabul qilinganda qon va plazmadagi [14C]-radioaktivlik koeffitsienti 0,51 dan 0,66 gacha bo‘lgan. Sofosbuvirning odam qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi 61-65% ni tashkil etadi va bu bog‘lanish preparat konsentratsiyasidan mustaqil bo‘lib, 1 mkg/ml dan 20 mkg/ml gacha o‘zgaradi. GS-331007 ning plazma oqsillari bilan bog‘lanishi minimal darajada. Metabolizm va chiqarilish 90 mg [14C]-ledipasvirning bir martalik qabulidan so‘ng tizimli ekspozitsiya deyarli to‘liq o‘zgarmagan ledipasvir bilan bog‘liq edi (>98%). Ledipasvir asosan o‘zgarmagan holda najasda aniqlangan. Sofosbuvir asosan jigar orqali metabolizmga uchraydi va GS-461203 farmakologik faol nukleozid trifosfat analo‘gi hosil bo‘ladi. Faol metabolit ajratib olinmagan. Metabolik faollashuv yo‘li karboksilat efirining gidrolizini o‘z ichiga oladi, bu inson katepsin A yoki karboksilesteraza 1 tomonidan katalizlanadi, va nukleotidni bog‘lovchi oqsil 1 tomonidan fosforamidatning ajralishi va pirimidin nukleotidining biosintez jarayonida fosforlanishini o‘z ichiga oladi. Defosforlanish GS-331007 nukleozid metabolitining hosil bo‘lishiga olib keladi, ammo bu qayta fosforlanmaydi va HCVga qarshi ta’sir ko‘rsatmaydi. Ledipasvir/sofosbuvir kombinatsiyasida GS-331007 umumiy tizimli ekspozitsiyaning taxminan 85% ni tashkil etadi. Sog‘lom volontyorlarda bir martalik 90 mg [14C]-ledipasvir qabul qilingandan so‘ng, [14C]-radioaktiv komponentining umumiy chiqarilish qiymati najas va siydik orqali mos ravishda 87% ni tashkil etgan, bunda asosiy qismi najasda (86%) topilgan. Ledipasvirning 70% o‘zgarmagan holda najas bilan chiqarilgan va o‘zgargan metabolit M19 esa dozaning 2.2% ni tashkil etgan. Bu ma’lumotlar ledipasvirning o‘zgarmagan holda safro orqali chiqarilishi asosiy yo‘l ekanligini va siydik orqali chiqarilish ikkinchi darajali yo‘l ekanligini (taxminan 1%) ko‘rsatadi. Sog‘lom volontyorlarda ledipasvirning ledipasvir/sofosbuvir kombinatsiyasini och qorin bilan qabul qilgandan keyin o‘rtacha T1/2 qiymati 47 soatni tashkil etadi. Bir martalik 400 mg [14C]-sofosbuvirni ichga qabul qilingandan keyin, umumiy chiqarilish qiymati 92% dan ko‘proqni tashkil etgan, shundan taxminan 80% siydik, 14% najas va 2.5% nafas bilan chiqarilgan. Sofosbuvirning siydik orqali chiqariladigan asosiy qismi GS-331007 metaboliti (78%) bo‘lib, faqat 3.5% o‘zgarmagan holda chiqarilgan. Bu ma’lumotlar GS-331007 metaboliti uchun asosiy chiqarilish yo‘li buyrak mexanizmi ekanligini va uning aksariyati faol sekretsiya natijasida chiqarilishini ko‘rsatadi. Ledipasvir/sofosbuvir kombinatsiyasini qabul qilingandan keyin sofosbuvir va GS-331007 ning o‘rtacha T1/2 qiymatlari mos ravishda 0.5 va 27 soatni tashkil etgan.

Kattalar va 12 yoshdan 18 yoshgacha bo‘lgan o‘smirlarda surunkali gepatit S (XGS)ni davolash.

Homiladorlik va emizish davrida qo'llash mumkin emas.

Jigar kasalliklarida ko‘rsatmalarga muvofiq qo‘llanadi.

Buyrak yetishmovchiligi og‘ir darajada bo‘lgan (rSKF <30 ml/min/1,73 m²) yoki terminal bosqichdagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Keksa yoshdagi bemorlarda dozani to‘g‘rilash zarur.