Генвоя®

-

Генвоя®

Kobitsistat, tenofovir alafenamid, elvitegravir, emtritsitabin yoki boshqa komponentlarga yuqori sezuvchanlik; 6 yoshgacha bo‘lgan va tana vazni 25 kg dan kam bo‘lgan bolalar; buyrak funksiyasi buzilgan 12 yoshgacha bo‘lgan va tana vazni 35 kg dan kam bo‘lgan bolalar; og‘ir jigar yetishmovchiligi (Child-Pugh klassifikatsiyasi bo‘yicha C klass); og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi (KK<30 ml/min); homiladorlik, emizish davri; asosan CYP3A sitoxromi orqali metabolizmga uchraydigan va qondagi konsentratsiyasi oshishi jiddiy yoki hayotga xavf soluvchi noxush reaktsiyalarni keltirib chiqarishi mumkin bo‘lgan dorilar bilan bir vaqtda qo‘llash (alfa1-adrenoblokatorlar /alfuzosin/; antiaritmik preparatlar /amiodaron, kinidin/; bo‘g‘in o‘simtalari hosilalari /dihidroergotamin, ergotamin/; me’da-ichak traktining motorikasini stimullovchi preparatlar /cisaprid/; HMG-KoA-reduktaza ingibitorlari /lovastatin, simvastatin/; neyroleptiklar/antipsixotiklar /pimozid, lurazidon/; PDE5 ingibitorlari /o‘pka arterial gipertenziyasi uchun sildenafil/; sedativlar/uxlatadigan dorilar /og'iz orqali qabul qilinadigan midazolam, triazolam/); kuchli CYP3A induktorlari bilan bir vaqtda qo‘llash (antikonvulsantlar /karbamazepin, fenobarbital, fenitoin/; TBga qarshi preparatlar /rifampitsin/; o‘simlik asosidagi dorilar /zveroboy/); dabigatran eteksilat va P-glikoprotein substratlari bilan bir vaqtda qo‘llash. Ehtiyotkorlik bilan: anamnezda jigar kasalliklari, jumladan, surunkali faol gepatit B yoki S; OIV va VGV qo‘shma infeksiyasi bo‘lgan bemorlar; zamburug‘ga qarshi dorilar (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, flukonazol), makrolid guruhidagi antibiotiklar (telitromitsin), gipoglikemik preparatlar (metformin), progestagen sifatida drospirenon o‘z ichiga olgan og‘zaki kontratseptiv preparatlar, antiaritmik dorilar (digoksin, disopiramid, flekainid, lidokain, meksiletin, propafenon), endotelin retseptorlari blokatorlari (bozentan); gipoqlipidemik dorilar (HMG-KoA-reduktaza ingibitorlari – atorvastatin, pitavastatin); o‘pka arterial gipertenziyasi uchun tadalafil bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya etiladi.

6 yoshgacha bo'lgan va tana vazni 25 kg dan kam bo'lgan bolalarda, shuningdek, buyrak faoliyati buzilgan 12 yoshgacha bo'lgan va tana vazni 35 kg dan kam bo'lgan bolalarda qo'llash mumkin emas.

Surunkali B gepatiti yoki S gepatiti bilan kasallangan va antiretrovirus terapiya oladigan bemorlar jigar tomonidan og'ir yoki o'limga olib kelishi mumkin bo'lgan nojo'ya ta'sirlarga ko'proq moyil bo'lishadi. Tenofovir alafenamid B gepatiti virusiga nisbatan faol. Bunday kombinatsiyadagi dori-darmonlarni olgan OIV va B gepatiti bilan birga kasallangan bemorlar davolashni to'xtatganda, jigar kasalligining og'ir avj olishi mumkin. OIV va B gepatiti bilan kasallangan bemorlarni davolashni to'xtatgandan keyin, bir necha oy davomida klinik va laboratoriya kuzatuvi bilan sinchiklab nazorat qilish zarur. Avvaldan jigar disfunktsiyasi, shu jumladan surunkali faol gepatitga ega bemorlarda kombinatsiyalangan antiretrovirus terapiya davomida jigar funksiyasining buzilishi ko'proq uchraydi va ular umumiy amaliyotga muvofiq ravishda kuzatuv ostida bo'lishi kerak. Agar bunday bemorlarda jigar kasalligining avj olishi belgilari paydo bo'lsa, davolashni to'xtatish yoki bekor qilish masalasini ko'rib chiqish lozim. Antiretrovirus terapiya davomida tana vaznining ortishi, lipidlar va qondagi glyukoza miqdorining oshishi mumkin. Ushbu o'zgarishlar qisman kasallikka qarshi kurash va turmush tarzi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Ba'zi hollarda lipidlar darajasining oshishi davolash samaradorligidan dalolat beradi, ammo tana vaznining ortishi bilan maxsus davolash rejasi o'rtasida ishonchli dalillar yo'q. Qondagi lipidlar va glyukoza darajasini nazorat qilish uchun OIVni davolash bo'yicha tavsiyalarga amal qilish kerak. Lipidlar almashinuvi buzilishini klinik amaliyotda qabul qilingan usullar bilan davolash zarur. Nukleozid (t) analoglari mitoxondrial funksiyaga turli darajada ta'sir qilishi mumkin, bu stavudin, didanozin va zidovudinni qo'llashda eng ko'zga ko'ringan. Nukleozid analoglariga uteroda va/yoki postnatal davrda ta'sir qilgan OIV-manfiy chaqaloqlarda mitoxondrial disfunktsiya holatlari qayd etilgan; bu asosan zidovudinni o'z ichiga olgan davolash sxemalariga taalluqlidir. Ta'riflangan asosiy nojo'ya ta'sirlar orasida gematologik kasalliklar (anemiya, neyropeniya) va metabolik buzilishlar (giperlaktatemiya, giperlipazemiya) mavjud. Ushbu asoratlar ko'pincha vaqtinchalik bo'ladi. Kamdan-kam hollarda kech boshlanishi bilan nevrologik buzilishlar (gipertoniya, tutqanoq, g'ayritabiiy xulq) kuzatilgan. Ushbu ma'lumotlarni OIV-manfiy bola yotqizilganda, ayniqsa, nevrologik tabiatdagi noma'lum etiologiyali jiddiy klinik ko'rinishlar paydo bo'lganida hisobga olish kerak. Og'ir immun tanqisligi bo'lgan OIV-infektsiyali bemorlarda kombinatsiyalangan antiretrovirus terapiya tayinlanganida patogen bo'lmagan yoki shartli-patogen mikroorganizmlarga nisbatan yallig'lanish reaksiyasi yuzaga kelishi va og'ir klinik holatlarni yoki simptomlarning kuchayishini keltirib chiqarishi mumkin. Odatda bunday reaktsiyalar kombinatsiyalangan antiretrovirus terapiya boshlanganidan keyingi birinchi bir necha hafta yoki oy ichida kuzatiladi. Bunga sitomegalovirusli retinit, generalizatsiyalangan va/yoki o'choqli mikobakterial infektsiyalar va Pneumocystis jirovecii tomonidan chaqirilgan pnevmoniya kiradi. Har qanday yallig'lanish simptomlarini baholash va zarurat tug'ilganda davolashni belgilash lozim. Shuningdek, immunitetni tiklash fonida autoimmun kasalliklar (masalan, Grevs kasalligi va autoimmun gepatit) paydo bo'lgan hollarda xabar berilgan, ammo kasallikning boshlanish vaqti sezilarli darajada farq qilgan va bunday holatlar davolash boshlanganidan keyin bir necha oydan keyin ham yuzaga kelgan bo'lishi mumkin. Ushbu kombinatsiya yoki har qanday boshqa antiretrovirus terapiyani olgan bemorlarda OIV-infektsiyasiga xos bo'lgan opportunistik infektsiyalar va boshqa asoratlar rivojlanishda davom etishi mumkin, shuning uchun ular OIV bilan bog'liq kasalliklarni davolash bo'yicha tajribaga ega bo'lgan shifokorlar tomonidan sinchkovlik bilan kuzatib borilishi kerak. Kasallikning etiologiyasi ko'p omilli hisoblanadi (shu jumladan, GKS qo'llash, spirtli ichimliklar iste'moli, kuchli immunosupressiya, yuqori tana massasi indeksi), ammo osteonekroz rivojlanish holatlari haqida xabar berilgan, ayniqsa OIVning kech bosqichi bo'lgan va/yoki uzoq muddat kombinatsiyalangan antiretrovirus terapiya olgan bemorlarda. Bemorlarni bo'g'imlardagi og'riq va zo'riqish, bo'g'imlar qotishi yoki harakatlanishda qiyinchilik paydo bo'lganida tibbiy yordamga murojaat qilish kerakligi haqida ogohlantirish lozim. Tenofovir alafenamidni qo'llashda uzoq muddatda past darajadagi tenofovir ta'siri tufayli nefrotoksiklik rivojlanish xavfi istisno qilinmaydi. Homilador bo'lishi mumkin bo'lgan ayollar kamida 30 mkg etinilestradiol va drospirenon yoki progestagen sifatida norgestimantni o'z ichiga olgan gormonal kontratseptivni yoki ishonchli alternativ kontratseptiv usulni qo'llashlari kerak. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri. Ushbu kombinatsiya bilan davolash paytida bosh aylanishi hollari qayd etilgan, bu transport vositalarini boshqarish va yuqori diqqat hamda tezkor psixomotor reaksiyalarni talab qiladigan ishlarni bajarishda hisobga olinishi kerak.

Ushbu kombinatsiyani boshqa antiretrovirus preparatlar, shuningdek, gepatit V virusini davolashda qo'llaniladigan tenofovir alafenamid, tenofovir dizoproksil, lamivudin yoki adefovir dipivoksilni o'z ichiga olgan preparatlar bilan bir vaqtda qo'llashdan saqlanish kerak. Ushbu kombinatsiyani silga qarshi preparatlar (rifabutin), GKSts (sitoxrom CYP3A ta'sirida metabolizatsiyalanadigan dori vositalari, masalan, betametazon, budesonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamtsinolon), antikoagulyantlar (apiksaban, rivaroksaban, edoksaban), ingalyatsion yo'l bilan qo'llaniladigan beta-adrenomimetiklar (salmetarol) bilan birga qo‘llash tavsiya etilmaydi. Drosperinon yoki norgestimattan boshqa progestagenni o‘z ichiga olgan og‘zaki kontratseptiv preparatlar bilan birga qo‘llashdan saqlanish kerak. Buyrak yoki jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda kolxitsin bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Elvitegravir asosan sitoxrom CYP3A ta'sirida metabolizatsiyalanadi va sitoxrom CYP3A induktorlari yoki ingibitorlari bo‘lgan dori vositalari elvitegravirning ta'siriga ta'sir qilishi mumkin. Sitoxrom CYP3A induktorlari bo‘lgan preparatlarni ushbu kombinatsiyani o‘z ichiga olgan preparatlar bilan birga qo‘llash elvitegravirning qon plazmasidagi konsentratsiyasining pasayishiga va ushbu kombinatsiyaning terapevtik samaradorligining pasayishiga olib kelishi mumkin. Elvitegravir sitoxrom CYP2C9 va/yoki indutsirlanadigan uridindifosfat-glyukuroniltransferazani (UGT) faollashtirishi mumkin, shuning uchun ushbu fermentlarning substratlarining qon plazmasidagi konsentratsiyasi kamayishi mumkin. Kobitsistat kuchli qaytmas sitoxrom CYP3A ingibitori, shuningdek sitoxrom CYP3A substrati hisoblanadi. Shu bilan birga, kobitsistat zaif sitoxrom CYP2D6 ingibitori bo'lib, sitoxrom CYP2D6 ta'sirida kam darajada metabolizatsiyalanadi. Sitoxrom CYP3A ni ingibitsiya qiladigan dori vositalari kobitsistatning klirensini kamaytirishi va qon plazmasidagi kobitsistat konsentratsiyasini oshishiga olib kelishi mumkin. Sitoxrom CYP3A metabolizmi kuchli bo‘lgan va jigar orqali birinchi o‘tishda yuqori darajada metabolizatsiyalanadigan dori vositalari kobitsistat bilan birga qo‘llanganda ekspozitsiyaning sezilarli darajada oshishiga eng sezgir hisoblanadi. Kobitsistat quyidagi transporterlarning ingibitori hisoblanadi: P-gp, ko‘krak bezi saratoniga chidamlilik oqsili (BCRP), organik anionlarni tashuvchi polipeptid (OATP) 1V1 va OATP1V3. P-gp, BCRP, OATP1V1 va OATP1V3 substratlari bo‘lgan dori vositalari bilan birga qo‘llanganda ushbu preparatlarning qon plazmasidagi konsentratsiyasi oshishi mumkin. Emtritsitabin faol kanalchalar sekretsiyasi orqali chiqariladigan dori vositalari bilan birga qo‘llanganda emtritsitabin va/yoki bir vaqtda qo‘llaniladigan dori vositalarining konsentratsiyasi oshishi mumkin. Buyrak funksiyasini pasaytiradigan dori vositalari emtritsitabin konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Tenofovir alafenamid P-gp va BCRP tomonidan tashiladi. P-gp va BCRP faoliyatiga sezilarli darajada ta’sir ko‘rsatadigan dori vositalari tenofovir alafenamidning so‘rilishiga ta’sir qilishi mumkin. Biroq, ushbu kombinatsiyaning bir qismi sifatida kobitsistat bilan birga qo‘llanganda, kobitsistat ta'sirida P-gp ning deyarli maksimal ingibitsiyasi yuzaga keladi, bu esa tenofovir alafenamidning mavjudligini oshiradi va 25 mg tenofovir alafenamidning monopreparat sifatidagi ekspozitsiyaga teng natijalarga olib keladi. Shu sababli, P-gp va/yoki BCRP ning boshqa ingibitori bilan birga qo‘llanganda tenofovir alafenamidning ekspozitsiyasining qo‘shimcha oshishi kutilmaydi. Tenofovir alafenamid in vitro da OATP substrati hisoblanadi.

Kombinatsiyalangan virusga qarshi vosita Bu preparat tarkibiga sobit dozalarda kobiсistat, tenofovir alafenamid, elvitegravir va emtritsitabin kiradi. Har bir komponentning o‘ziga xos ta'sir mexanizmi bor va ular birgalikda VICH infektsiyasini samarali davolashga yordam beradi. Elvitegravir — bu VICH-1 integraza ingibitori. Integraza — VICH-1 replikatsiyasi uchun zarur bo‘lgan ferment bo‘lib, virus DNK’sini xost hujayra genomiga kiritadi. Elvitegravir integrazani ingibitsiya qilish orqali VICH-1 DNK’sining xostning genomik DNK’siga integratsiyasini oldini oladi, natijada provirus shakllanishi va virusli infeksiya tarqalishi bloklanadi. Kobicistat — bu CYP3A suboilasiga tegishli fermentlarning selektiv, qaytmas ingibitori. U CYP3A tomonidan metabolizmni ingibitsiya qiladi, bu esa CYP3A substratlari, jumladan elvitegravir kabi dori vositalarining tizimli ta'sirini kuchaytiradi. Elvitegravirning biokiraolishi CYP3A ishtirokida metabolizm natijasida cheklanadi, shuningdek, uning yarim chiqarilish davri qisqaradi. Kobicistat bu jarayonni to‘xtatib, elvitegravirning tizimli ta'sirini kuchaytiradi. Emtritsitabin — bu VICH-ning nukleozid teskari transkriptaza ingibitori va nukleozid 2'-dezoksitsitidin analogidir. U hujayra fermentlari tomonidan emtritsitabin trifosfatiga fosforlanadi. Emtritsitabin trifosfati VICH teskari transkriptazasi yordamida virus DNK’siga qo‘shilib, DNK zanjirini uzilishiga olib keladi. Emtritsitabin VICH-1, VICH-2 va B gepatiti virusi bilan bog‘liq faoliyatga ega. Tenofovir alafenamid — nukleotid teskari transkriptaza ingibitori bo‘lib, fosfonamidat shaklida taqdim etiladi va tenofovirning prolijekari hisoblanadi (bu 2'-dezoksiadenozinmonofosfat analogidir). Tenofovir alafenamid hujayralarga kirib, qon plazmasida yuqori barqarorlikka va kathepsin A orqali hujayra ichida faollashishga ega bo‘lib, bu tenofovir dizoproksil fumaratga qaraganda samaraliroq hisoblanadi. Tenofovir alafenamid mononuklear qon hujayralarida (jumladan, limfotsitlar va VICH uchun maqsad hujayralarida) va makrofaglarda yuqori konsentratsiyada to‘planadi. Hujayra ichidagi tenofovir keyinchalik tenofovir difosfatga aylantiriladi, bu VICH teskari transkriptazasi orqali virus DNK’siga qo‘shilib, DNK zanjirining uzilishiga olib keladi. Tenofovir VICH-1, VICH-2 va B gepatiti virusi bilan bog‘liq virusga qarshi faoliyatga ega. In vitro virusga qarshi faoliyat Elvitegravir, emtritsitabin va tenofovir alafenamid hujayra madaniyatida sinergetik virusga qarshi faoliyatni namoyish etgan. Bu ularning birgalikda virus replikatsiyasini samarali ravishda to‘xtatish qobiliyatini ko‘rsatadi, bu esa preparatning yuqori samaradorligini ta’minlaydi. Virusga qarshi sinergiya Elvitegravir, emtritsitabin va tenofovir alafenamidning kobicistat ishtirokida o‘tkazilgan tadqiqotlarda ham virusga qarshi sinergiya saqlanib qolgan. Elvitegravirning VICH-1 izolyatlariga qarshi faoliyati Elvitegravirning laboratoriya va klinik izolyatlariga qarshi virusga qarshi faoliyati limfoblastoid hujayralar, monotsitlar/makrofaglar va periferik qon limfotsitlarida baholangan. Uning 50% samarali konsentratsiya (EC50) ko'rsatkichlari 0.02-1.7 nM diapazonida bo‘lgan. Elvitegravir A, B, C, D, E, F, G va O guruhlariga mansub VICH-1 izolyatlariga qarshi faoliyat ko‘rsatgan (EC50 qiymatlari 0.1-1.3 nM diapazonida), shuningdek, VICH-2 ga qarshi ham faol bo‘lgan (EC50 0.53 nM). Kobicistat Kobicistatning VICH-1 ga qarshi aniq virusga qarshi faoliyati yo‘q va u elvitegravir, emtritsitabin yoki tenofovirning virusga qarshi ta’siriga antagonistik ta’sir qilmaydi. Emtritsitabin Emtritsitabin laboratoriya va klinik VICH-1 izolyatlarida limfoblastoid hujayra liniyalari, MAGI CCR5 hujayra liniyasi va mononuklear qon periferik hujayralarida baholangan. EC50 qiymatlari 0.0013-0.64 pM diapazonida bo‘lgan. Emtritsitabin A, B, C, D, E, F va G guruhlariga mansub VICH-1 izolyatlarida virusga qarshi faoliyat ko‘rsatgan (EC50 qiymatlari 0.007-0.075 pM diapazonida) va VICH-2 ga qarshi shtamm-spetsifik faoliyat ko‘rsatgan (EC50 qiymatlari 0.007-1.5 pM diapazonida). Tenofovir alafenamid Tenofovir alafenamidning laboratoriya va klinik VICH-1 ning B subtipiga qarshi virusga qarshi faoliyati limfoblastoid hujayra liniyalari, mononuklear qon periferik hujayralari, monotsitlar/makrofaglar va CD4+ T-limfotsitlarda baholangan. EC50 qiymatlari 2.0-14.7 nM diapazonida bo‘lgan. Tenofovir alafenamid M, N va O guruhlariga mansub barcha VICH-1 izolyatlariga qarshi (shu jumladan A, B, C, D, E, F va G subtiplarida EC50 qiymatlari 0.1-12 nM diapazonida) faoliyat ko‘rsatgan. Shuningdek, u VICH-2 ga qarshi shtamm-spetsifik faoliyat ko‘rsatgan (EC50 qiymatlari 0.91-2.63 nM diapazonida). Rezistentlik Elvitegravirga nisbatan sezgirlikning pasayishi ko‘pincha integraza mutatsiyalari T66I, E92Q va Q148R bilan bog‘liq. Integraza fermentidagi qo‘shimcha mutatsiyalar H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q va R263K bo‘lgan. Raltegravir ta’sirida yuzaga kelgan T66A/K, Q148H/K va N155H mutatsiyalari elvitegravirga nisbatan o‘zaro rezistentlik ko‘rsatgan. Kobicistat virusga qarshi faoliyatga ega bo‘lmaganligi sababli uning rezistentligi ko‘rsatilmagan. Emtritsitabin ga nisbatan sezgirlikning pasayishi VICH-1 teskari transkriptazadagi M184V/I mutatsiyalari bilan bog‘liq. Tenofovir alafenamid ga nisbatan sezgirligi pasaygan VICH-1 izolyatlari teskari transkriptazada K65R mutatsiyasini ko‘rsatgan; ba’zan K70E mutatsiyasi ham kuzatilgan. K65R mutatsiyasiga ega VICH-1 izolyatlari abakavir, emtritsitabin, tenofovir va lamivudingga nisbatan sezgirligi biroz pasaygan.

Elvitegravir Oziq-ovqat bilan birga og'iz orqali qabul qilingandan keyin, OIV-1 infeksiyali bemorlarda plazmadagi maksimal konsentratsiyaga (Cmax) taxminan 4 soatda erishilgan. OIV-1 infeksiyali bemorlarda tenglashgan holatda olingan Cmax, AUCtau va Ctrough o'rtacha qiymatlari (± SO) mos ravishda 1,7±0,39 mkg/ml, 23±7,5 mkg×soat/ml va 0,45±0,26 mkg/ml ni tashkil qilgan. Elvitegravir inhibitatsiya koeffitsiyentini taxminan 10 ta'minlaydi (Ctrough-nisbati, VCh-1 yovvoyi turi uchun oqsillar bilan bog'lanishga tuzatma kiritilgan holda IK95 konsentratsiyasiga erishish uchun). Cmax va AUC ko'rsatkichlari yengil ovqat bilan qabul qilinganda mos ravishda 22% va 36% ga, yog‘ tarkibi yuqori ovqat bilan qabul qilinganda esa 56% va 91% ga oshgan. Elvitegravir plazma oqsillari bilan 98-99% bog'lanadi, va bu bog'lanish konsentratsiya diapazoni 1 ng/ml dan 1,6 mkg/ml gacha o'zgarmaydi. Elvitegravirning plazma va qondagi konsentratsiyasi o'rtasidagi o'rtacha nisbat 1,37 ni tashkil etadi. Elvitegravir dastlab CYP3A sitoxromi orqali oksidlanish metabolizmiga uchraydi, so‘ngra UDF-GT 1A1/3 fermentlari yordamida ikkilamchi glyukuronizatsiyaga uchraydi. Og'iz orqali qabul qilingandan keyin [14C]-elvitegravir qondagi asosiy faol moddani tashkil etadi, ya'ni plazmadagi aylanayotgan radioaktiv birikmalarining taxminan 94% ini tashkil etadi. Aromatik va alifatik gidroksilanish yoki glyukuronizatsiyalanish metabolitlari juda past konsentratsiyalarda mavjud bo'lib, bu ularning OIV-1 ga nisbatan ancha past antivirus faolligini va elvitegravirning umumiy antivirus faolligiga qo'shgan hissasining yo'qligini ko'rsatadi. [14C]-elvitegravir/ritonavir og'iz orqali qabul qilingandan keyin dozaning 94,8% najas bilan, bu elvitegravirning gepatobiliar ekskresiyasi haqidagi ma'lumotlarga muvofiq ekanligini ko'rsatadi; qabul qilingan dozaning 6,7% si siydik bilan chiqariladi. E/C/F/TDF qabul qilingandan keyin elvitegravirning plazmadan yakuniy yarim chiqarilish davrining medianasi taxminan 12,9 soatni tashkil etadi. Kobicistat Oziq-ovqat bilan birga og'iz orqali qabul qilingandan keyin, OIV-1 infeksiyali bemorlarda plazmadagi maksimal konsentratsiyaga (Cmax) taxminan 3 soatda erishilgan. Tenglashgan holatda olingan Cmax, AUCtau va Ctrough o'rtacha qiymatlari (± SO) OIV-1 infeksiyali bemorlarda mos ravishda 1,1±0,4 mkg/ml, 8,3±3,8 mkg×soat/ml va 0,05±0,13 mkg/ml ni tashkil qilgan. Kobicistat ekspozitsiyasi yengil ovqat ta’sirida o‘zgarmagan va yog‘ tarkibi yuqori ovqat qabul qilinganda Cmax va AUC mos ravishda 24% va 18% ga pasayishiga qaramay, kobicistatning farmakologik ta'sirini kuchaytirish qobiliyatiga ta'sir qilmagan. Kobicistat plazma oqsillari bilan 97-98% bog'lanadi, plazma va qondagi konsentratsiyalar o'rtasidagi o'rtacha nisbat esa 2 ni tashkil etadi. Kobicistat asosan CYP3A sitoxromi orqali, ikkilamchi esa CYP2D6 sitoxromi orqali oksidlanish yo'li bilan metabolizmga uchraydi va glyukuronizatsiyaga uchramaydi. Og'iz orqali qabul qilingan [14C]-kobicistatdan keyin qondagi aylanayotgan radioaktiv birikmalarining 99% o'zgarmagan kobicistatga to'g'ri keladi; dozaning 86% najas bilan va 8,2% siydik bilan chiqariladi. Kobicistat Kobicistatning qon plazmasidan yakuniy yarim chiqarilish davrining (T1/2) medianasi ushbu kombinatsiyani qabul qilgandan keyin taxminan 3,5 soatni tashkil etadi. Bu kobicistat ekspozitsiyasi elvitegravirning Ctrough ni yovvoyi turdagi OIV-1 virusi uchun oqsillar bilan bog'lanishiga tuzatma bilan IC95 qiymatidan taxminan 10 baravar oshiradi. Emtritsitabin Oziq-ovqat bilan og'iz orqali qabul qilingandan keyin, OIV-1 bilan zararlangan bemorlarda emtritsitabin plazmadagi maksimal konsentratsiyaga (Cmax) taxminan 3 soat ichida erishgan. Tenglashgan holatda Cmax, AUCtau va Ctrough ko'rsatkichlarining o'rtacha qiymatlari (± SO) mos ravishda 1,9±0,5 mkg/ml, 13±4,5 mkg×soat/ml va 0,14±0,25 mkg/ml ni tashkil qilgan. Emtritsitabin ekspozitsiyasi yengil ovqat yoki yog‘ tarkibi yuqori ovqatdan ta’sirlanmagan. In vitro sharoitda emtritsitabin inson plazmasi oqsillari bilan <4% bog‘langan va konsentratsiya diapazoni 0,02-200 mkg/ml o'zgarmagan. Plazmadagi Cmax da dori vositasining plazmadagi konsentratsiyasi va qondagi konsentratsiyasi o'rtasidagi o'rtacha nisbat taxminan 1,0 ga teng, spermada esa bu nisbat taxminan 4,0 ni tashkil qiladi. In vitro tadqiqotlar emtritsitabin inson CYP sitoxrom fermentlarining inhibitörü emasligini ko'rsatadi. Emtritsitabinning biotransformatsiyasi tiol qismi oksidlanishini o'z ichiga oladi va buning natijasida 3'-sulfoksid diastereomerlar (dozaning taxminan 9%) va glyukuron kislotasi bilan kon’yugatsiyalanish natijasida 2'-O-glyukuronid (dozaning taxminan 4%) hosil bo'ladi. Emtritsitabin asosan buyraklar orqali chiqariladi, bunda dozadan 86% siydik orqali va taxminan 14% najas bilan chiqariladi. Emtritsitabin dozasi siydikda uchta metabolit shaklida aniqlangan, va umuman olganda emtritsitabin klirensi o'rtacha 307 ml/min ni tashkil etadi. Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng emtritsitabinning T1/2 taxminan 10 soatni tashkil etadi. Tenofovir alafenamid Oziq-ovqat bilan og'iz orqali qabul qilingandan keyin, OIV-1 bilan zararlangan bemorlarda tenofovir alafenamidning plazmadagi maksimal konsentratsiyasiga (Cmax) taxminan 1 soat ichida erishilgan. Tenglashgan holatda o'rtacha Cmax va AUCtau ko'rsatkichlari mos ravishda 0,16±0,08 mkg/ml va 0,21±0,15 mkg×soat/ml ni tashkil qilgan. Taqqoslaganda, tenofovir alafenamid kombinatsiyasi och qabul qilinganda yengil ovqat (taxminan 400 kkal, 20% yog') yoki yuqori yog'li ovqat (taxminan 800 kkal, 50% yog') bilan qabul qilinishi tenofovir alafenamid ekspozitsiyasiga klinik jihatdan ahamiyatli darajada ta'sir ko'rsatmaydi (yengil ovqat yoki yuqori yog'li ovqat bilan qabul qilinganda AUC och holda qabul qilganga nisbatan mos ravishda taxminan 15% va 18% yuqori bo‘lgan). In vitro sharoitda tenofovirning inson qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi <0,7% ni tashkil etgan va konsentratsiya diapazoni 0,01-25 mkg/ml orasida bog‘lanishga ta’sir qilmagan. Klinik tadqiqotlarda olingan namunalar asosida ex vivo sharoitda tenofovir alafenamidning inson qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi taxminan 80% ni tashkil etgan. Inson organizmida tenofovir alafenamidning asosiy chiqarilish yo'li metabolizm bo'lib, bu yo'l orqali og'iz orqali qabul qilingan dozadan >80% chiqadi. In vitro tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, tenofovir alafenamid OIV nishon hujayralari (shu jumladan, limfotsitlar va makrofaglar) ichida kathepsin A, shuningdek, gepatotsitlarda karboksilesteraza-1 tomonidan tenofovirga (asosiy metabolit) aylanadi. In vivo sharoitda tenofovir alafenamid hujayralar ichida tenofovirga gidrolizlanadi, keyinchalik fosforlanib, faol metabolit tenofovir difosfat hosil bo‘ladi. In vitro sharoitda tenofovir alafenamid CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 yoki CYP2D6 sitoxromlari tomonidan metabolizmga uchramaydi va minimal darajada CYP3A4 tomonidan metabolizmga uchraydi. O'zgarmagan tenofovir alafenamidning buyrak ekskresiyasi yordamchi yo‘l hisoblanadi, bunda siydik orqali dozaning 1% dan kamrog‘i chiqariladi. Tenofovir alafenamid asosan tenofovirga aylanib, keyinchalik chiqariladi. Tenofovir alafenamid va tenofovirning plazmadagi yarim chiqarilish davrlari (T1/2) medianasi mos ravishda 0,51 soat va 32,37 soatni tashkil etadi. Tenofovir organizmdan buyrak orqali chiqariladi, bunda ikkita mexanizm — klubok filtrlatsiyasi va faol kanalchali sekretsiya ishtirok etadi. Maxsus bemorlar guruhlarida farmakokinetika Og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (KK <30 ml/min) emtritsitabin sistemaviy ekspozitsiyasining o‘rtacha qiymati (33,7 mkg×soat/ml) normal buyrak faoliyatiga ega bemorlardagiga (11,8 mkg×soat/ml) qaraganda yuqori bo‘lgan. Postregistratsion prospektiv tadqiqot natijalari shuni ko'rsatdiki, homiladorlik davrida kobicistat va elvitegravir saqlovchi davolash rejimlari elvitegravir va kobicistatning ekspozitsiyasini pasaytiradi.

Kattalar va 12 yoshdan katta, tana og‘irligi kamida 35 kg bo‘lgan hamda integrase inhibitörlariga, emtrisitabin yoki tenofoviringa qarshi chidamlilik mutatsiyalariga ega bo‘lmagan, shuningdek, tana og‘irligi kamida 25 kg bo‘lgan va toksiklik tufayli alternativ davolash usullari mos kelmaydigan 6 yoshdan katta bolalarda OIV-1 infeksiyasini davolash.

Preparat homiladorlik va emizish davrida qo‘llashga qarshi ko‘rsatilgan.

Og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lganda dori qo'llanilishi qarshi ko'rsatilgan. Yengil yoki o'rta darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar uchun doza tuzatish talab etilmaydi. Jigar kasalligi ko'rsatilgan anamnez bo'lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan buyurilishi kerak.

Buyrak yetishmovchiligi og‘ir bo‘lgan (KK <30 ml/min) holatlarda qo‘llash mumkin emas. KK >30 ml/min bo‘lgan hollarda dozani o‘zgartirish talab qilinmaydi.

Keksa yoshdagi bemorlarda dori dozasini tuzatish talab etilmaydi.