Албитиниб

-

Албитиниб

Infektsion va parazitar kasalliklar: Kamdan-kam hollarda - o'roqsimon herpes, oddiy herpes, nazofaringit, pnevmoniya, sinusit, teri osti yog' qatlamining yallig'lanishi, yuqori nafas yo'llari infeksiyalari, gripp, siydik yo'llari infeksiyalari, gastroenterit, sepsis; juda kam hollarda - mikoz. Qon yaratish tizimi: Juda tez-tez - neytropeniya, trombositopeniya, anemiya; tez-tez - pansitopeniya, febril neytropeniya; kamdan-kam hollarda - trombotsitemiya, limfopeniya, suyak iligi qon hosil bo'lishining bostirilishi, eozinofiliya, limfadenopatiya; juda kam hollarda - gemolitik anemiya. Moddalar almashinuvi tizimi: Juda tez-tez - tana vaznining oshishi; tez-tez - anoreksiya, tana vaznining kamayishi; kamdan-kam hollarda - gipokalemiya, ishtahaning oshishi, gipofosfatemiya, ishtahaning pasayishi, suvsizlanish, giperurikemiya, podagra, giperkalsemiya, giperglikemiya, giponatremiya; juda kam hollarda - giperkalemiya, gipomagniemiya. Ruhiy holat: Tez-tez - uyqusizlik; kamdan-kam hollarda - depressiya, libido pasayishi, xavotir; juda kam hollarda - ongning buzilishi. Nerv tizimi: Juda tez-tez - bosh og'rig'i; tez-tez - bosh aylanishi, paresteziyalar, ta'm buzilishi, gipesteziya; kamdan-kam hollarda - migren, uyquchanlik, hushdan ketish, periferik neyropatiya, xotira buzilishi, siyatik, "bezovta oyoqlar" sindromi, tremor, gemorragik insult; juda kam hollarda - bosh ichidagi bosimning oshishi, tutqanoq, ko'z nervi neyriti. Ko'rish organlari: Tez-tez - qovoqlar shishi, ko'z yoshlanishining ko'payishi, kon'yunktival qon ketishi, kon'yunktivit, "quruq ko'z" sindromi, ko'rishning noaniqligi; kamdan-kam hollarda - ko'zlar tirnash xususiyati, ko'z og'rig'i, orbital shish, sklera qon ketishi, retina qon ketishi, blefarit, makulyar shish; juda kam hollarda - katarakta, ko'z nervi diski shishi, glaukoma. Eshitish va vestibulyar buzilishlar: Kamdan-kam hollarda - vertigo, quloq shovqini, eshitishning pasayishi. Yurak-qon tomir tizimi: Tez-tez - qizarish, qon ketishi; kamdan-kam hollarda - yurak urishi, taxikardiya, surunkali yurak yetishmovchiligi, o'pka shishi, qon bosimi ko'tarilishi yoki pasayishi, gematoma, subdural gematoma, oyoq-qo'llarning sovishi, Reyno sindromi; juda kam hollarda - aritmiya, quloq fibrillyatsiyasi, yurak to'xtashi, miokard infarkti, stenokardiya, perikardial suyuqlik to'planishi. Nafas olish tizimi: Tez-tez - burun qon ketishi, nafas qisilishi, yo'tal; kamdan-kam hollarda - plevral suyuqlik to'planishi, tomoq yoki gırtlak og'rig'i, faringit; juda kam hollarda - plevral og'riq, o'pka fibrozi, o'pka gipertenziyasi, o'pka qon ketishi. Hazm qilish tizimi: Juda tez-tez - ko'ngil aynishi, qusish, diareya, dispepsiya, qorin og'rig'i; tez-tez - qorin shishishi, meteorizm, qabziyat, gastroezofageal reflyuks, og'iz qurishi, gastrit; kamdan-kam hollarda - stomatit, og'iz bo'shlig'i shilliq qavatining yaralanishi, me'da-ichak qon ketishi, qorin bo'shlig'i, melena, ezofagit, asit, me'da yarasi, qon qusish, xeylit, disfagiya, pankreatit; juda kam hollarda - kolit, ichakning paretik/obturatsion tutilishi, yo'g'on ichak yallig'lanishi. Jigar va o't yo'llari tizimi: Tez-tez - jigar transaminazalari faolligining oshishi; kamdan-kam hollarda - sariqlik, gepatit, giperbilirubinemiya; juda kam hollarda - jigar yetishmovchiligi, jigar nekrozi. Teri va teri osti to'qimalari: Juda tez-tez - periokulyar shish, dermatit, ekzema, teri toshmasi; tez-tez - teri qichishi, yuz shishi, teri qurishi, eritema, alopesiya, kechasi terlash, fotosensitivlik reaksiyalari; kamdan-kam hollarda - pustular toshma, petechial toshma, ko'p terlash, ürtiker, ekhimoz, gematoma hosil bo'lishiga moyillik, gipotrikoziya, terining giperpigmentatsiyasi/gipopigmentatsiyasi, eksfoliativ dermatit, tirnoqlarga zarar yetishi, follikulit, petechial toshma, psoriaz, purpura, bulloz toshma; juda kam hollarda - o'tkir febril neyrofilik dermatit (Sweet sindromi), tirnoqlar rangi o'zgarishi, angioödem, vesikular toshma, ko'p shaklli eritema, leykoplastik vaskulit, Stevens-Johnson sindromi, o'tkir umumiy pustular eksantema. Skelet-mushak tizimi: Juda tez-tez - mushak spazmlari va tutqanoq, mushak-skelet og'rig'i, shu jumladan mialgiya va artralgia, suyak og'rig'i; tez-tez - bo'g'imlarning shishishi; kamdan-kam hollarda - mushak va bo'g'imlarning qattiqlashishi; juda kam hollarda - mushaklarning zaifligi, artrit. Siydik chiqarish tizimi: Kamdan-kam hollarda - buyrak og'rig'i, gematuriya, o'tkir buyrak yetishmovchiligi, tez-tez siyish. Reproduktiv tizim: Kamdan-kam hollarda - ginekomastiya, erektil disfunktsiya, menorragia, hayz ko'rish siklining buzilishi, jinsiy disfunktsiya, ko'krak og'rig'i, ko'krak bezlarining kattalashishi, skrotal shish. Umumiy holat: Juda tez-tez - suyuqlik ushlanishi, shishlar, haddan tashqari charchoq; tez-tez - zaiflik, tana haroratining ko'tarilishi, anasarka, titroq; kamdan-kam hollarda - ko'krak og'rig'i, umumiy noqulaylik. Laborator ko'rsatkichlar: Kamdan-kam hollarda - qondagi kreatinin konsentratsiyasining oshishi, qondagi KFK faolligining oshishi, SHF faolligining oshishi, LDG; juda kam hollarda - qonda amilaza faolligining oshishi.

Imatinibga yuqori sezuvchanlik; homiladorlik, emizish davri; 1 yoshgacha (Ph+ o‘tkir limfoblast leykemiya bilan), 2 yoshgacha (Ph+ surunkali miyeloid leykemiya bilan), boshqa ko‘rsatmalar uchun esa 18 yoshgacha bo‘lgan yosh (samaradorlik va xavfsizlik o‘rganilmagan). Ehtiyotkorlik bilan: og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar; og‘ir buyrak funksiyasi buzilishlari bo‘lgan bemorlar; yurak-qon tomir tizimi kasalliklari yoki yurak yetishmovchiligi xavf omillari mavjud bo‘lgan bemorlar; muntazam gemodializ o‘tkazishda; CYP3A4 izofermenti ingibitorlari, kuchli induktorlar yoki CYP3A4 izofermentining substratlari bilan bir vaqtda qo‘llanganda; parasetamol, varfarin bilan bir vaqtda qo‘llanganda.

Imatinibni Ph+ o‘tkir limfoblastli leykozga ega bemorlarda 1 yoshgacha; Ph+ surunkali miyeloid leykozga ega bemorlarda 2 yoshgacha; boshqa ko‘rsatmalar bo‘yicha 18 yoshgacha bo‘lgan bemorlarda qo‘llash mumkin emas.

Imatinib bilan davolash faqat o'smaga qarshi preparatlar bilan ishlash tajribasiga ega bo‘lgan shifokor nazorati ostida amalga oshirilishi kerak. Imatinib qabul qilinganida suyuqlikning sezilarli darajada ushlanib qolishi holatlari qayd etilgan, shuning uchun bemorning tana vaznini muntazam nazorat qilish tavsiya etiladi. Agar tana vazni kutilmaganda tez ortsa, bemorni tekshirish va zarurat tug'ilganda imatinib terapiyasini vaqtincha to'xtatish yoki diuretiklarni buyurish tavsiya etiladi. Imatinib qabul qilinganida neyropeniya yoki trombotsitopeniya rivojlanishi kuzatilgan; bu hodisalar kasallikning bosqichi bilan bog'liq bo'lib, ular surunkali mieloid leykemiya (SML) ning blast kriz yoki akseleratsiya fazasida bo'lgan bemorlarda surunkali fazadagi bemorlarga qaraganda tez-tez uchraydi. Terapiyani vaqtincha to‘xtatish yoki imatinib dozasini kamaytirish zarur bo‘lishi mumkin. Imatinib qabul qilinganida muntazam ravishda klinik qon tahlillari va jigar funktsiyasi nazorati (transaminazlar, bilirubin, SHF) o‘tkazilishi tavsiya etiladi. Jigar kasalliklari bo'lgan bemorlarda klinik qon tahlillari va jigar fermentlari faolligini muntazam nazorat qilish kerak. Imatinib va uning metabolitlari buyraklar orqali juda kam miqdorda chiqariladi. Kreatinin klirensi yosh bilan pasayadi, ammo yosh imatinibning farmakokinetik ko'rsatkichlariga sezilarli ta'sir ko'rsatmaydi. Imatinib ekspozitsiyasi va buyrak funksiyasining buzilishi darajasi o‘rtasida korrelyatsiya kuzatilmagan, buyrak funksiyasi yengil (kreatinin klirensi 40-59 ml/min) dan og‘ir darajada buzilgan (kreatinin klirensi <20 ml/min) bemorlarda. Biroq, ushbu toifadagi bemorlarda nojo‘ya ta’sirlar paydo bo‘lganda, boshlang‘ich imatinib dozasini kamaytirish kerak. Levotiroksin natriy bilan almashtiruvchi terapiya olgan va qalqonsimon bezni olib tashlash operatsiyasini boshdan kechirgan bemorlarda imatinib qabul qilinganida gipotireoz rivojlanishi holatlari qayd etilgan. Ushbu toifadagi bemorlarda tireotrop gormon kontsentratsiyasini muntazam ravishda nazorat qilish kerak. Yurak-qon tomir tizimi kasalliklari, yurak yetishmovchiligi rivojlanish xavfi omillari, shuningdek, buyrak yetishmovchiligi tarixi bo'lgan bemorlarni sinchkovlik bilan kuzatish kerak. Ushbu holatlar mavjudligini ko'rsatadigan belgi va simptomlar aniqlanganda, bemorning holatini baholash va tegishli davolashni boshlash kerak. Mielodisplastik/mieloproliferativ kasalliklar va yuqori eozinofil miqdori bo‘lgan bemorlarda EKG o‘tkazish va zardobdagi kardiospesifik troponin miqdorini aniqlash kerak. Agar terapiyaning boshida normalardan chetga chiqishlar aniqlansa, imatinib bilan bir vaqtda 1-2 hafta davomida tizimli GKSlarni profilaktika sifatida qo‘llash masalasini ko‘rib chiqish kerak. Surunkali mieloid leykemiya (SML) va o‘tkir limfoblastik leykemiya (OLL) yoki boshqa kasalliklar bilan kasallangan bemorlarda me'da antrumining tomirli ektaziyasi (GAVE sindromi) rivojlanishi haqida alohida xabarlar mavjud bo‘lib, bu oshqozon-ichak qon ketishining kam uchraydigan sababidir. Metastatik yomon xulqli GIST (gastrointestinal stromal o‘sma) bilan og‘rigan bemorlarda oshqozon-ichak tizimi holatini (qorin og‘rig‘i, oshqozon-ichak qon ketishi, qabziyat va boshqalar) davolashning boshida va davomida muntazam nazorat qilish kerak. Zarurat tug'ilganda, imatinib bilan davolashni bekor qilishni ko'rib chiqish lozim. O'sma lizisi sindromi rivojlanish xavfi tufayli, imatinibni qo'llashdan oldin klinik ifodalangan suvsizlanish va siydik kislotasi kontsentratsiyasini tuzatish zarur bo‘lsa, amalga oshirilishi kerak. Gepatit V virusi tashuvchilarida BCR-ABL tirozinkinaza ingibitorlari, jumladan imatinib bilan davolashdan so‘ng ushbu virusning qayta faollashishi mumkin. Ushbu sinfga mansub preparatlar qabul qilinganida o'tkir jigar yetishmovchiligi yoki fulminant gepatit rivojlanishi holatlari qayd etilgan bo‘lib, ular jigar transplantatsiyasi yoki o‘limga olib kelgan. Imatinib bilan davolashni boshlashdan oldin barcha bemorlarni gepatit V virusi bor-yo‘qligiga tekshirish kerak. Imatinib bilan davolanishga muhtoj bo‘lgan gepatit V virusi tashuvchisi bo‘lgan bemorlarning holatini terapiya davomida va undan keyin bir necha oy davomida faol infektsion jarayon belgi va simptomlari rivojlanishi uchun sinchiklab kuzatish kerak. Transport vositalari va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta’siri: Bosh aylanishi va ko‘rishning xiralashishi kabi ba'zi nojo‘ya ta'sirlar transport vositalarini boshqarish va yuqori diqqatni jamlash va tezkor psixomotor reaktsiyalarni talab qiladigan boshqa potensial xavfli faoliyat turlariga salbiy ta'sir ko‘rsatishi mumkin. Shuning uchun, bemorlar ushbu noxush hodisalar paydo bo‘lganda, bunday faoliyatlardan saqlanishlari kerak.

İmanitibning CYP3A4 izofermenti P450 sitoxromini ingibir qiluvchi preparatlar, masalan, virus proteaza ingibitorlari (indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir), azol guruhi zamburug‘larga qarshi preparatlar (shu jumladan, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol), ba'zi makrolid antibiotiklari (eritromitsin, klaritromitsin, telitromitsin) bilan bir vaqtda qo‘llanganda, imatinibning metabolizmi sekinlashishi va uning qon plazmasidagi konsentratsiyasining oshishi mumkin. Imatinibni CYP3A4 izoferment ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llashda ehtiyotkorlik talab etiladi. CYP3A4 izoferment induktorlari bo‘lgan preparatlar (masalan, rifampisin, deksametazon, zubturum preparatlari, tutqanoqga qarshi preparatlar: karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, primidon) bir vaqtda qo‘llanganda imatinibning metabolizmi kuchayishi va natijada uning qon plazmasidagi konsentratsiyasining kamayishi hamda davolash samarasiz bo‘lishi mumkin. Imatinib va kuchli CYP3A4 izoferment induktorlari bir vaqtda qo‘llanmasligi kerak. Imatinib va simvastatin bir vaqtda qo‘llanganda, simvastatinning Cmax va AUC qiymatlari mos ravishda 2 va 3,5 baravar oshishi kuzatilgan, bu imatinib tomonidan CYP3A4 ni ingibirlanishi natijasida sodir bo‘ladi. Imatinib va CYP3A4 substratlari bo‘lgan, tor terapevtik konsentratsiya diapazoniga ega preparatlarni (masalan, siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, fentanil, terfenadin, bortezomib, dotsetaksel, xinidin) bir vaqtda qo‘llashda ehtiyotkorlik talab etiladi. Imatinib CYP3A4 izofermenti tomonidan metabolizatsiyalanadigan boshqa preparatlarning (triazolbenzodiazepinlar, digidropiridinlar, "sekin" kaltsiy kanallari blokatorlari, ko‘pchilik GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari, shu jumladan, statinlar) qon zardobidagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Imatinib in vitro sharoitida CYP2C9 va CYP2C19 izofermentlarini ham ingibirlaydi. Varfarin bilan bir vaqtda qo‘llanganda protrombin vaqti uzaygan. Kumarin hosilalari bilan bir vaqtda qo‘llanganda, terapiyaning boshida va oxirida, shuningdek, dozalash rejimini o‘zgartirganda qisqa muddatli protrombin vaqtini monitoring qilish kerak. Varfaringa muqobil ravishda kamolekulyar geparinlarni qo‘llash masalasini ko‘rib chiqish kerak. Ph+ ALL bo‘lgan bemorlarda imatinib va kimyoterapiya preparatlarining o‘zaro ta'siri yetarlicha o‘rganilmagan. Imatinib va kimyoterapiya preparatlarini bir vaqtda qo‘llashda, dorivor asoratlar, masalan, gepatotoksiklik, miyelosupressiya va boshqalar rivojlanish xavfi oshishi mumkinligi sababli ehtiyotkorlik zarur. Yuqori dozalarda imatinib va kimyoterapiya preparatlarini bir vaqtda qo‘llashda jigar transaminazlari faolligi va giperbilirubinemiya ko‘rinishida o‘tkinchi jigar toksikligi rivojlanishi mumkin. Imatinib va jigar faoliyatini buzishi mumkin bo‘lgan kimyoterapiya rejimlarini birga qo‘llashda jigar faoliyatini nazorat qilish zarur. In vitro sharoitida imatinib CYP3A4 izofermentini ingibirlaydigan konsentratsiyalarda CYP2D6 izofermentini ham ingibirlaydi. Qalqonsimon bezni olib tashlash operatsiyasidan so‘ng levotiroksin natriy bilan o‘rinbosar gormonal terapiya oladigan bemorlarda imatinib bilan bir vaqtda qo‘llashda uning konsentratsiyasi kamayishi mumkin. Imatinib va asparaginaza bir vaqtda qo‘llanganda jigar zararlanishi rivojlanishi to‘g‘risida xabarlar mavjud. Imatinib va paratsetamolni bir vaqtda qabul qilishda jigar yetishmovchiligiga olib kelgan holatlar qayd etilgan.

Protein-tirozin kinaza ingibitori. Bcr-Abl-tirozin kinaza fermentini hujayra darajasida, in vitro va in vivo sharoitda ingibitsiya qiladi. Imatinib Bcr-Abl bilan bog‘liq hujayra liniyalarining ko‘payishini selektiv ravishda to‘xtatadi va apoptoz chaqiradi, jumladan, Bcr-Abl-pozitiv o‘sma hujayralari bilan bog‘liq surunkali miyeloleykemiya va fildelfiy kromosomasi pozitiv bo‘lgan o‘tkir limfoblastik leykemiya hujayralarini. Periferik qon va suyak iligi namunalarida o‘tkazilgan koloniyalar transformatsiyasi bo‘yicha tadqiqotlarda Imatinib surunkali miyeloleykemiya bilan og‘rigan bemorlarda Bcr-Abl-pozitiv koloniyalarni selektiv ingibitsiya qilishi ko‘rsatildi. Hayvonlarda o‘tkazilgan in vivo tadqiqotlarda Bcr-Abl-pozitiv o‘sma hujayralari yordamida Imatinib monoterapiya shaklida o‘sma qarshi ta’sir ko‘rsatishi aniqlangan. Bundan tashqari, Imatinib trombotsitlar o‘sish omili va ildiz hujayra omili retseptorlarining tirozin kinaza ingibitori bo‘lib, ular tomonidan vositachilik qilingan hujayra reaksiyalarini bostiradi. In vitro sharoitda Imatinib kit-mutasiyasi bilan bog‘liq o‘sma hujayralarining ko‘payishini to‘xtatadi va apoptoz chaqiradi.

So‘rilish: Ichga qabul qilingandan keyin imatinibning o‘rtacha biokiraolishligi 98% ni tashkil etadi. AUC uchun variatsiya koeffitsiyenti 40-60% ni tashkil etadi. Yuqori yog‘li ovqatlar bilan qabul qilinganda och qoringa qabul qilishga nisbatan so‘rilish darajasida sezilarli o‘zgarishlar kuzatilmaydi (Cmax 11% ga, AUC esa 7.4% ga kamayadi), ammo so‘rilish tezligi biroz sekinlashadi (Tmax 1.5 soatga uzayadi). Klinik jihatdan ahamiyatli konsentratsiyalarda imatinibning qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi taxminan 95% ni tashkil etadi (asosan albumin va kislotali alfa-glikoprotein bilan, kam darajada lipoprotein bilan). Imatinibning qon aylanish tizimida aylanib yuruvchi asosiy metaboliti N-demetilizlangan piperazin hosilasidir va bu metabolit in vitro sharoitda imatinibning o‘zgarmagan faol moddasi bilan o‘xshash farmakologik faollikka ega. Metabolitning AUC ko‘rsatkichi imatinibning AUC qiymatining 16% ni tashkil etadi. Ichga qabul qilinganidan keyin 14C bilan belgilanigan imatinibning 7 kun ichida 68% axlat orqali va 13% siydik orqali chiqariladi. Dozaning taxminan 25% o‘zgarmagan holda chiqariladi (20% axlat bilan, 5% siydik bilan). Qolgan qismi esa metabolitlar shaklida chiqariladi. Sog‘lom ko‘ngillilarda imatinibning T1/2 taxminan 18 soatni tashkil qiladi. Jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda imatinib konsentratsiyasi qon plazmasida oshishi mumkin.

Filadelfiya xromosomasi musbat bo‘lgan, yangi aniqlangan surunkali mieloid leykemiya (Ph+ XML) bilan og‘rigan bolalar va kattalar; interferon alfa bilan oldingi terapiya muvaffaqiyatsiz tugagan yoki akseleratsiya fazasida, yoki bolalar va kattalardagi blastli kriz bosqichida Ph+ XML; Filadelfiya xromosomasi musbat bo‘lgan o‘tkir limfoblast leykemiya (Ph+ OLL) ilk bor tashxis qo‘yilgan bolalar va kattalarda kimyoterapiya bilan kombinatsiyada; qaytalanuvchi yoki refrektar Ph+ OLLga ega kattalarda monoterapiya sifatida; trombotsitlar o‘sishi omili retseptorining genetik qayta qurilishi bilan bog‘liq mielodisplastik/mieloproliferativ kasalliklar, kattalardagi sistematik mastotsitoz (D816V c-Kit mutatsiyasi mavjud bo‘lmagan yoki c-Kit mutatsion holati noma’lum bo‘lgan); FIP1L1-PDGRF alfa-tirozinkinaza anomaliyasi musbat yoki manfiy bo‘lgan kattalardagi gipereozinofilik sindrom va/yoki surunkali eozinofilik leykemiya; operatsiya qilinmaydigan va/yoki metastatik gastrointestinal stromal o‘sma (GISO), c-Kit (CD117) musbat bo‘lgan kattalar; c-Kit (CD117) musbat bo‘lgan GISO bilan og‘rigan kattalarda ad'yuvant terapiya; operatsiya qilinmaydigan, qaytalanuvchi va/yoki metastatik dermotofibrosarkoma bilan og‘rigan kattalar.

Qo‘llash usuli va aniq preparatning dozalash tartibi uning chiqarilish shakli va boshqa omillarga bog‘liq. Optimal dozalash tartibini shifokor belgilaydi. Foydalanilayotgan dori shaklini aniq preparatning ko‘rsatmalariga va dozalash rejimiga qat‘iy rioya qilish kerak.

Homiladorlik va emizish davrida qo'llash mumkin emas.

Jigar yetishmovchiligi og‘ir darajada bo‘lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash tavsiya etiladi.

Buyrak faoliyati buzilgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Keksa yoshdagi bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llanilishi kerak. Suyuqlikni ushlab qolishning eng yuqori chastotasi yurak-qon tomir tizimi bilan bog'liq kasalliklari bo'lgan keksa yoshdagi bemorlarda kuzatiladi.