Гепарин

-

Гепарин

Natriy gepariniga va preparatning boshqa komponentlariga yuqori sezuvchanlik; anamnezda yoki hozirda tromboz bilan yoki trombozsiz geparin-induktsiyalangan trombotsitopeniya; qon ketishi (faqat natriy geparin qo‘llashning foydasi potentsial xavfdan ustun bo‘lgan holatlar bundan mustasno); homiladorlik va emizish davri. Ehtiyotkorlik bilan: ko‘p valentli allergiyaga ega bemorlar (jumladan, bronxial astma); qon ketish xavfi yuqori bo‘lgan patologik holatlar, masalan, yurak-qon tomir tizimi kasalliklari: o‘tkir va subo‘tkir infeksion endokardit, og‘ir nazorat qilinmaydigan arterial gipertenziya, aorta yorig‘i, bosh miya tomirlarining anevrizmasi; me’da-ichak tizimining eroziya-yarali shikastlanishlari, jigar sirrozi va boshqa kasalliklar bilan bog‘liq qizilo‘ngach varikoz kengayishi, uzoq muddat me’da va ingichka ichak drenajlari, yarali kolit, gemorroy; qon yaratish va limfa tizimi kasalliklari: leykemiya, gemofiliya, trombotsitopeniya, gemorragik diatez; markaziy asab tizimi kasalliklari: gemorragik insult, bosh miya travmasi; yomon sifatli o‘smalar; tug‘ma antitrombin III tanqisligi va antitrombin III bilan almashtirish terapiyasi (qon ketish xavfini kamaytirish uchun geparinning kichik dozalaridan foydalanish kerak). Boshqa fiziologik va patologik holatlar: hayz ko‘rish davri, xavfli abort, tug‘ruqdan keyingi davr, og‘ir jigar kasalliklari bilan oqsil-sintez funksiyasining buzilishi, surunkali buyrak yetishmovchiligi, yaqinda ko‘z, bosh miya yoki orqa miyada o‘tkazilgan jarrohlik amaliyoti, yaqinda o‘tkazilgan orqa miya punksiyasi yoki epidural anesteziya, proliferativ diabetik retinopatiya, vaskulitlar, 3 yoshgacha bo‘lgan bolalar (tarkibidagi benzil spirti toksik va anafilaktoid reaktsiyalarni keltirib chiqarishi mumkin), keksa yosh (60 yoshdan yuqori, ayniqsa ayollar).

3 yoshgacha bo'lgan bolalarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak (tarkibida benzil spirti mavjudligi sababli toksik va anafilaktoid reaksiyalar yuzaga kelishi mumkin).

Yuqori dozalarda davolashni statsionarda amalga oshirish tavsiya etiladi. Trombositlar sonini nazorat qilish davolashni boshlashdan oldin, davolashning birinchi kunida va butun natriy geparin davolash davrida, ayniqsa, davolash boshlanganidan keyin 6-14 kun oralig'ida qisqa interval bilan amalga oshirilishi kerak. Trombositlar sonining keskin kamayishi davolashni darhol to'xtatishni talab qiladi. Trombositlar sonining keskin kamayishi geparin induktsiyalangan immun trombotsitopeniyani aniqlash uchun qo'shimcha tekshiruv o'tkazishni talab qiladi. Agar bu holat mavjud bo'lsa, bemorga kelajakda geparin (hatto past molekulyar geparin) qo'llash mumkin emasligi haqida ma'lum qilinishi kerak. Agar geparin induktsiyalangan immun trombotsitopeniya ehtimoli yuqori bo'lsa, geparin darhol bekor qilinishi kerak. Tromboembolik kasallik yoki tromboembolik asoratlar rivojlanishi bo'lgan bemorlarda geparin induktsiyalangan immun trombotsitopeniya rivojlangan bo'lsa, boshqa antikoagulyantlar qo'llanishi kerak. Geparin induktsiyalangan immun trombotsitopeniya (oq tromb sindromi) bo'lgan bemorlar geparinizatsiya bilan gemodializ qilinmasligi kerak. Bunday hollarda buyrak yetishmovchiligini davolash uchun muqobil usullar qo'llanilishi kerak. Dozaning oshib ketishining oldini olish uchun doimiy ravishda qon ketishi mumkinligini ko'rsatuvchi klinik belgilar (shilliq qavatlarning qon ketishi, gematuriya va h.k.) kuzatilishi kerak. Geparinga javob bermaydigan yoki yuqori dozada geparin qo'llashni talab qiladigan bemorlarda antitrombin III darajasini nazorat qilish kerak. Konservant sifatida benzil spirti saqlovchi dorilarni yangi tug'ilgan chaqaloqlarda (ayniqsa, muddatidan oldin tug'ilgan va vazni past bo'lgan bolalarda) qo'llash jiddiy nojo'ya ta'sirlar (Markaziy asab tizimining bostirilishi, metabolik asidoz, gasp-to'liq nafas) va o'limga olib kelishi mumkin. Shu sababli yangi tug'ilgan chaqaloqlar va 1 yoshgacha bo'lgan bolalarda konservantlar saqlamaydigan natriy geparin preparatlari ishlatilishi kerak. Natriy geparin rezistentligi ko'pincha isitma, trombozlar, tromboflebitlar, yuqumli kasalliklar, miokard infarkti, malign neoplazmalar, shuningdek, jarrohlik amaliyotlari va antitrombin III yetishmovchiligi holatlarida kuzatiladi. Bunday vaziyatlarda yanada sinchkov laboratoriya nazorati (AChTV nazorati) talab qilinadi. 60 yoshdan oshgan ayollarda geparin qon ketishini oshirishi mumkin, shuning uchun bu turdagi bemorlarda natriy geparin dozasi kamaytirilishi kerak. Natriy geparin qo'llanganda arterial gipertenziyasi bo'lgan bemorlarda qon bosimini muntazam nazorat qilish kerak. Natriy geparin bilan davolashni boshlashdan oldin, har doim koagulogramma tekshiruvi o'tkazilishi kerak, past dozalardan foydalanishdan tashqari. Peroral antikoagulyant terapiyasiga o'tkazilayotgan bemorlarda natriy geparin davolashni qon ivish vaqti va AChTV natijalari terapevtik diapazonda bo'lgunga qadar davom ettirish kerak. Mushak ichiga in'ektsiya qilish kontraindikatsiya qilingan. Shuningdek, natriy geparin qo'llash fonida imkon qadar punksion biopsiyalar, infiltratsion va epidural anesteziya va diagnostik lyumbal punksiyalardan qochish kerak. Agar katta qon ketishi yuzaga kelsa, geparin bekor qilinishi va koagulogramma ko'rsatkichlari tekshirilishi kerak. Agar tahlil natijalari normal chegaralarda bo'lsa, geparindan foydalanish natijasida katta qon ketish ehtimoli minimal bo'ladi. Koagulogrammadagi o'zgarishlar geparin bekor qilingandan keyin normal holatga qaytish tendentsiyasiga ega. Geparin eritmasi sariq tusga kirishi mumkin, bu uning faoliyati yoki tolerantligini o'zgartirmaydi. Preparatni suyultirish uchun faqat 0,9% natriy xlorid eritmasi ishlatiladi! Transport vositalarini va boshqa mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri, yuqori konsentratsiya talab qiladigan boshqa faoliyatlar Geparinning transport vositalarini boshqarish va potensial xavfli faoliyatlarga ta'sirini baholash bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan.

Farmatsevtik o‘zaro ta’sir: natriy geparin eritmasi faqat 0,9% natriy xlorid eritmasi bilan mos keladi. Natriy geparin eritmasi quyidagi dori vositalari eritmalari bilan mos kelmaydi: alteplaza, amikatsin, amiodaron, ampisillin, benzilpenitsillin, ципрофлоксацин, sitarabin, dakarbazin, daunorubitsin, diazepam, dobutamin, doksorubitsin, droperidol, eritromitsin, gentamitsin, galoperidol, gialuronidaza, gidrokortizon, dekstroza, idarubitsin, kanamitsin, metitsillin natriy, netilmisin, opioidlar, oksitetratsiklin, polimiksin V, promazin, prometazin, streptomitsin, sulfafurazol dietanolamin, tetratsiklin, tobramitsin, tsefalotin, tsefaloridin, vankomitsin, vinblastin, nikardipin, yog‘li emulsiyalar. Farmakokinetik o‘zaro ta’sir: natriy geparin fenitoin, xinin, propranolol va benzodiazepinlar hosilalari bilan plazma oqsillari bilan bog‘lanish joylaridan siqib chiqaradi, bu ko‘rsatilgan dori vositalarining farmakologik ta’sirini kuchaytirishi mumkin. Natriy geparin protamin sulfat, ishqoriy reaksiyaga ega polipeptidlar, shuningdek uch tsiklik antidepressantlar bilan bog‘lanadi va inaktivatsiyalanadi. Farmakodinamik o‘zaro ta’sir: natriy geparinning antikoagulyant ta’siri gemostazga ta’sir qiluvchi boshqa dori vositalari, shu jumladan antitrombotsitar preparatlar (atsetilsalitsil kislotasi, klopidogrel, prasugrel, tiklopidin, dipiridamol), bilvosita ta’sirga ega antikoagulyantlar (varfarin, fenindion, atsenokumarol), trombolitik vositalar (alteplaza, streptokinaza, urokinaza), NYAQD (fenilbutazon, ibuprofen, indometatsin, diklofenak), glyukokortikosteroidlar va dekstran bilan bir vaqtda qo‘llanganda kuchayadi, bu esa qon ketish xavfini oshiradi. Bundan tashqari, natriy geparinning antikoagulyant ta’siri gidroksixloroxin, etakrin kislotasi, sitostatiklar, tsefamandol, valproy kislotasi, propiltiouratsil bilan bir vaqtda qo‘llanganda kuchayishi mumkin. Natriy geparinning antikoagulyant ta’siri AKTG, antigistamin preparatlar, askorbin kislotasi, qoramtir suli alkaloidlari, nikotin, nitroglitserin, yurak glikozidlari, tirroksin, tetratsiklin va xinin bilan bir vaqtda qo‘llanganda pasayadi. Natriy geparin adrenokortikotrop gormoni, glyukokortikosteroidlar va insulinning farmakologik ta’sirini pasaytirishi mumkin.

Natriy geparinining ta’sir mexanizmi asosan uni antitrombin III bilan bog‘lanishi bilan bog‘liq bo‘lib, bu IIa (trombin), IXa, Xa, XIa va XIIa kabi qon ivishining faollashtirilgan omillarini tabiiy ingibitoridir. Natriy geparini antitrombin III bilan bog‘lanadi va uning molekulasida konformatsion o‘zgarishlarni keltirib chiqaradi. Natijada, antitrombin III ning qon ivish omillari IIa (trombin), IXa, Xa, XIa va XIIa bilan bog‘lanishi tezlashadi va ularning fermentativ faolligi bloklanadi. Natriy geparini bilan antitrombin III o‘rtasidagi bog‘lanish elektrostatik tabiatga ega va molekulaning uzunligi va tarkibiga bog‘liq (antitrombin III bilan natriy geparini bog‘lanishi uchun 3-O-sulfatlangan glyukozaminni o‘z ichiga olgan pentasaxarid ketma-ketligi talab qilinadi). Natriy geparini va antitrombin III kompleksi trombin (IIa) va Xa ivish omillarini ingibitsiya qilish qobiliyatiga ega bo‘lishi katta ahamiyatga ega. Natriy geparinining Xa omiliga nisbatan faoliyati IIa omiliga nisbatan faoliyatiga nisbatan 0,9-1,1 nisbatda. Natriy geparin qonning yopishqoqligini kamaytiradi, braxdikinin, gistamin va boshqa endogen omillar tomonidan qo‘zg‘atilgan qon tomirlarining o‘tkazuvchanligini kamaytiradi va shuning bilan qon aylanishining to‘xtashiga yo‘l qo‘ymaydi. Natriy geparini endoteliya va qonning shaklli elementlari membranalari yuzasida adsorbsiya qila oladi, ularning manfiy zaryadini oshirib, trombotsitlarning yopishishi va agregatsiyasiga to‘sqinlik qiladi. Natriy geparin silliq mushaklarning gipertrofiyasini sekinlashtiradi, lipoprotein lipazani faollashtiradi va shu tariqa giperlipidemik ta’sir ko‘rsatadi va aterosklerozning rivojlanishiga to‘sqinlik qiladi. Natriy geparini ba’zi komplement tizimi komponentlari bilan bog‘lanib, uning faolligini pasaytiradi, limfotsitlar kooperatsiyasiga va immunoglobulinlar hosil bo‘lishiga to‘sqinlik qiladi, gistamin va serotonin bilan bog‘lanadi (ya’ni antiallergik ta’sir ko‘rsatadi). Natriy geparini buyrak qon oqimini oshiradi, miya tomirlarining qarshiligini oshiradi, miya gialuronidaza faolligini pasaytiradi, o‘pkada surfaktant faolligini kamaytiradi, buyrak usti bezi po‘stlog‘ida aldosteron sintezining ortiqcha ishlab chiqarilishini bostiradi, adrenalinni bog‘laydi, tuxumdonlarning gormonal stimullarga reaktsiyasini modulyatsiya qiladi va paratgormon faolligini oshiradi. Geparin fermentlar bilan o‘zaro ta’sirida miya tirozingidrokisillaza, pepsinogen, DNK polimeraza faolligini oshirishi va miozin ATFaza, piruvatkinaza, RNK polimeraza va pepsin faolligini pasaytirishi mumkin. Natriy geparinining ushbu ta’sirlarining klinik ahamiyati aniqlanmagan va to‘liq o‘rganilmagan. O‘tkir koronar sindromda ST segmentining barqaror ko‘tarilishi bo‘lmasa (barqaror bo‘lmagan stenokardiya, ST segmentisiz miokard infarkti), natriy geparini atsetilsalitsil kislotasi bilan kombinatsiyalangan holda miokard infarkti va o‘lim xavfini kamaytiradi. ST segmenti ko‘tarilgan miokard infarktida natriy geparini glikoprotein IIb/IIIa retseptorlarini ingibitorlari bilan birgalikda birlamchi perkutan koronar revaskulyarizatsiyada va streptokinaz bilan trombolitik terapiyada (revaskulyarizatsiya tezligining oshishi) samarali hisoblanadi. Yuqori dozada natriy geparini o‘pka arteriyasi tromboemboliyasi va venoz trombozni davolashda samarali bo‘lsa, kichik dozalar venoz tromboemboliyani, jumladan jarrohlik amaliyotlaridan keyin oldini olishda samaralidir. Preparatning tomir ichiga kiritilishidan keyin ta’siri deyarli darhol boshlanadi, 10-15 daqiqadan kechikmaydi va qisqa muddat davom etadi — 3-6 soat. Teriga kiritilgandan keyin ta’sir sekin boshlanadi — 40-60 daqiqada, lekin 8 soat davom etadi. Qonda yoki tromboz joyida antitrombin III ning yetishmasligi natriy geparinining antikoagulyant ta’sirini kamaytirishi mumkin.

Vena ichiga yuborilganda Cmax deyarli darhol, teri ostiga yuborilganda esa 2-4 soatdan keyin kuzatiladi. Plazma oqsillari bilan bog‘lanishi 95% gacha, taqsimlanish hajmi juda kichik — 0.06 l/kg (plazma oqsillari bilan kuchli bog‘lanishi tufayli qon tomirlaridan chiqmaydi). Yo‘ldosh to‘sig‘idan va ko‘krak sutiga o‘tmaydi. Endotelial hujayralar va mononuklear-makrofagal tizim hujayralari (retikulo-endotelial tizim hujayralari) tomonidan faol qabul qilinadi, jigarda va taloqda to‘planadi. Jigarda N-desulfamidaza va trombotsitlarning geparinaza ishtirokida metabolizmga uchraydi, bu jarayon geparinning keyingi bosqichlarida kechadi. Trombotsitlar faktori IV (antigepalin faktori) bilan metabolizmda ishtirok etishi hamda natriy gepalinning makrofaglar tizimi bilan bog‘lanishi uning tez biologik inaktivatsiyasi va qisqa muddatli ta’sirini tushuntiradi. Endoglikozidaza ta’sirida buyrakda desulfatlangan molekulalar past molekulyar parchalanishlarga aylanadi. T1/2 1-6 soatni (o‘rtacha — 1.5 soat) tashkil etadi; semizlik, jigar va/yoki buyrak yetishmovchiligi hollarda ortadi; o‘pka emboliyasi, infeksiya va o‘sma kasalliklarida kamayadi. Buyrak orqali asosan nofaol metabolitlar shaklida chiqariladi va faqat yuqori dozalar yuborilganda (50% gacha) o‘zgarmagan holda chiqarilishi mumkin. Gemodializ orqali chiqarilmaydi.

Natriy geparin yo‘ldosh to‘sig‘i orqali o‘tmaydi. Hozircha homiladorlik davrida natriy geparin qo‘llash natijasida homilada nuqsonlar rivojlanishi haqida ma'lumotlar mavjud emas; hayvonlar ustida o‘tkazilgan tajribalar ham natriy geparinning embrio- yoki fetotoksik ta’sir ko‘rsatishini ko‘rsatmagan. Biroq, qon ketish bilan bog‘liq ravishda erta tug‘ruq va homilaning o‘z-o‘zidan tushishi xavfi oshishi mumkinligi ma'lum. Natriy geparinni homilador ayollarda qo‘llashda, ayniqsa hamroh kasalliklari bo‘lgan bemorlarda yoki qo‘shimcha davolanishni olayotgan homiladorlarda asoratlar yuzaga kelishi ehtimolini hisobga olish kerak. Natriy geparinni 3 oydan ko‘proq vaqt davomida yuqori dozalarda kundalik qo‘llash homilador ayollarda osteoporoz rivojlanish xavfini oshirishi mumkin. Shuning uchun, natriy geparinning yuqori dozalarda uzluksiz qo‘llanish muddati 3 oydan oshmasligi kerak. Antikoagulyant terapiya olayotgan homilador ayollarda epidural anesteziya qo‘llanmasligi kerak. Qon ketishi xavfi mavjud hollarda, masalan, tahdidli abortda antikoagulyant terapiya kontrendikatsiyalangan. Natriy geparin ona sutiga o‘tmaydi. Natriy geparinni yuqori dozalarda 3 oydan ortiq qo‘llash emizuvchi ayollarda osteoporoz rivojlanish xavfini oshirishi mumkin. Ushbu davrlarda natriy geparin tarkibida benzil spirti yordamchi moddasi mavjud bo‘lmagan boshqa preparatlar qo‘llanishi kerak.

Og'ir jigar kasalliklarida, oqsil-sintetik funksiyasini buzilishida ehtiyotkorlik bilan qo'llaniladi.

Surunkali buyrak yetishmovchiligida ehtiyotkorlik bilan qo‘llanadi.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Simptomlar: qon ketish belgilarining rivojlanishi. Davolash: gепаринning dozasi oshirib yuborilishi natijasida kichik qon ketishlar yuzaga kelganda, uning qo‘llanilishi to‘xtatilishi kifoya qiladi. Keng qon ketishlarda ortiqcha gепаринni neytrallash uchun protamin sulfat ishlatiladi (100 IU gепарин natriy uchun 1 mg protamin sulfat). 1% (10 mg/ml) protamin sulfat eritmasi tomir ichiga juda sekin yuboriladi. Har 10 daqiqada 50 mg (5 ml) dan oshiq protamin sulfat yuborilmasligi kerak. Gепарин natriyning tez metabolizmga uchrashi sababli, vaqt o‘tishi bilan protamin sulfat dozasini kamaytirish talab qilinadi. Zarur bo‘lgan protamin sulfat dozasini hisoblash uchun gепарinning yarim parchalanish davri 30 daqiqa ekanligi hisobga olinishi mumkin. Protamin sulfat qo‘llanganida og‘ir anafilaktik reaksiyalar, shu jumladan o‘lim holatlari qayd etilgan, shuning uchun preparat faqat shoshilinch tibbiy yordam ko‘rsatish uchun zarur sharoitlar mavjud bo‘lgan bo‘limlarda yuborilishi kerak. Gemodializ samarali emas.

Quruq, yorug‘likdan himoyalangan joyda, 25°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlansin. Bolalar ololmaydigan joyda saqlansin.

Venoz trombozlarning profilaktikasi va davolash (shu jumladan, pastki oyoq-qo‘llarning yuzaki va chuqur venalari trombozi, buyrak venalari trombozi) va o‘pka arteriyasi tromboemboliyasi; atrial fibrillyatsiya bilan bog‘liq tromboembolik asoratlarning profilaktikasi va davolash; periferik arterial emboliyalar profilaktikasi va davolash (shu jumladan, mitral yurak nuqsonlari bilan bog‘liq); iste’mol koagulopatiyasining o‘tkir va surunkali shakllarini davolash (shu jumladan, DVS-sindromining I bosqichi); ST segmentining ko‘tarilishi bilan kechmaydigan o‘tkir koronar sindrom (beqaror stenokardiya, ST segmenti ko‘tarilishsiz miokard infarkti); trombolitik terapiya, birlamchi perkutan koronar revaskulyarizatsiya (stent qo‘yilishi bilan yoki stentsiz ballon angioplastika) va arteriya yoki vena trombozlari va tromboemboliyalar yuqori xavfi mavjud bo‘lganda ST segmenti ko‘tarilgan miokard infarkti; mikrotromblar va mikrosirkulyatsiya buzilishlarining profilaktikasi va davolash (shu jumladan, gemolitiko-uremik sindrom, glomerulonefritlar, lupus nefriti va kuchaytirilgan diurezda); qon quyishda, ekstrakorporal aylanish tizimlarida (yurakda operatsiya paytida ekstrakorporal qon aylanishi, gemosorbsiya, tsitaferez) va gemodializda qonni ivishdan himoya qilish; periferik venoz kateterlarni qayta ishlash.

Keksa yoshda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash tavsiya etiladi (60 yoshdan katta, ayniqsa ayollar).

Yaroqlik muddati - 4 yil.