Герцептин®

-

Герцептин®

Trastuzumabga, sichqon oqsiliga yoki preparatning har qanday komponentiga yuqori sezuvchanlik; o‘pkaga metastazlar sababli tinch holatda og‘ir nafas qisishi yoki kislorodli yordamchi terapiyani talab qiluvchi holatlar; erta bosqichdagi KBS bilan og‘rigan, anamnezda miokard infarkti, davolanishni talab qiluvchi stenokardiya, NYHA II-IV funksional klassga mansub surunkali yurak yetishmovchiligi, FVLJ <55%, kardiomiopatiya, aritmiya, klinik ahamiyatli yurak nuqsonlari, nazorat qilinmaydigan arterial gipertenziya, gemodinamik ahamiyatli perikardiyal suyuqlik yig‘ilishi (bu guruhdagi bemorlarda preparatning samaradorligi va xavfsizligi o‘rganilmagan); erta bosqichdagi KBS bilan og‘rigan bemorlarda antrasiklinlar bilan bir vaqtda ad’yuvant terapiya o‘tkazish; homiladorlik; emizish davri; 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar (bolalarda samaradorlik va xavfsizlik o‘rganilmagan). Ehtiyotkorlik bilan: YIK, arterial gipertenziya, yurak yetishmovchiligi, o‘pkaning hamroh kasalliklari yoki o‘pkaga metastazlar, oldingi kardiyotoksik dori vositalari bilan, jumladan, antrasiklinlar/siklofosfamid bilan davolanish, FVLJ <50%, keksa yoshdagi bemorlar.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas.

Bemorning tibbiy hujjatlarida preparatning savdo nomi va seriya raqami koʻrsatilishi kerak. Preparatni boshqa biologik dori vositasiga almashtirish faqat davolovchi shifokor bilan kelishilgan holda amalga oshiriladi. Herceptin® preparatini boshqa biologik preparat bilan almashtirish natijalari bo'yicha ma'lumotlar mavjud bo'lmaganligi sababli, uni almashtirishda ehtiyotkorlikni saqlash kerak. Ushbu ma'lumot faqat Herceptin® preparatiga tegishli. HER2 testini faqat test jarayonining sifatini nazorat qila oladigan maxsus laboratoriyada o‘tkazish kerak. Herceptin® preparatini metastatik yoki erta bosqichdagi sut bezi saratoni bilan og‘rigan bemorlarga faqat HER2 oʻta ekspressiyasi immunogistokimyo (IHK) metodi bilan yoki HER2 genining amplifikatsiyasi in situ gibridizatsiya (FISH yoki CISH) usuli bilan aniqlanganda qoʻllash kerak. Faqat aniq va tasdiqlangan diagnostika usullarini qoʻllash tavsiya etiladi. Hozirgi kunga qadar Herceptin® preparatini ad’yuvant terapiyadan soʻng qayta qoʻllagan bemorlar toʻgʻrisida klinik tadqiqotlar maʼlumotlari mavjud emas. Yurak faoliyatining buzilishi Herceptin® preparatini monoterapiya sifatida yoki paklitaksel yoki doxetaksel bilan birgalikda, ayniqsa antrasiklinlar (doksorubitsin yoki epirubitsin) o'z ichiga olgan kimyoterapiyadan keyin qabul qilgan bemorlarda NYHA tasnifi bo‘yicha II-IV funktsional sinfga mansub yurak yetishmovchiligi yoki simptomsiz yurak faoliyatining buzilishi xavfi yuqori. Ushbu hodisalarning ogʻirligi oʻrta darajadan ogʻir darajagacha oʻzgarishi mumkin va baʼzan o‘limga olib kelishi mumkin. Bundan tashqari, yuqori yurak-qon tomir xavfi bo‘lgan bemorlarni (masalan, yoshi katta bemorlar, arterial gipertenziya, ishemik yurak kasalligi, surunkali yurak yetishmovchiligi, FVLJ <55%) davolashda ehtiyotkorlik zarur. Herceptin® preparatini buyurish rejalashtirilgan barcha bemorlar, xususan, ilgari antrasiklinlar va siklofosfamid qabul qilgan bemorlar, avval batafsil kardiologik tekshiruvdan o‘tishlari kerak, bu anamnezni yig‘ish, fizik tekshiruv, EKG, exokardiyografiya (ExoKG), radioizotopli ventrikulografiya (MUGA) yoki magnit-rezonans tomografiyani (MRT) o‘z ichiga oladi. Monitoring yurak faoliyatining buzilishi rivojlangan bemorlarni aniqlashga yordam beradi. Boshlang‘ich kardiologik tekshiruv davolanish davomida har 3 oyda va oxirgi dozadan keyin 24 oy davomida har 6 oyda takrorlanishi kerak. Herceptin® bilan davolashni boshlashdan oldin, uning qoʻllanilishidan kelib chiqadigan foyda va xavfni diqqat bilan baholash kerak. Populyatsion farmakokinetik modellashtirish natijalariga koʻra, Herceptin® terapiya tugagandan soʻng 7 oygacha qonda saqlanishi mumkin. Herceptin® bilan davolash tugagandan keyin antrasiklinlar qabul qilgan bemorlarda yurak faoliyatining buzilishi xavfi oshishi mumkin. Shuning uchun imkon qadar Herceptin® bilan davolash tugagandan keyin 7 oy davomida antrasiklinlar asosidagi kimyoterapiyani buyurishdan saqlanish kerak. Agar antrasiklinlar qoʻllansa, yurak faoliyatini diqqat bilan kuzatish kerak. Yurak-qon tomir kasalliklari gumon qilingan bemorlarda standart kardiologik tekshiruvni oʻtkazish zaruriyatini baholash kerak. Barcha bemorlarda davolanish davrida yurak faoliyatini kuzatish kerak (masalan, har 12 haftada). Monitoring natijasida yurak faoliyatining buzilishi rivojlangan bemorlarni aniqlash mumkin. Yurak faoliyatining simptomsiz buzilishi boʻlgan bemorlarda monitoringni ko‘proq (masalan, har 6-8 haftada) oʻtkazish foydali boʻlishi mumkin. Agar chap qorincha funksiyasining davomli yomonlashuvi simptomlarsiz kechsa va klinik foyda kuzatilmasa, preparatni bekor qilish maqsadga muvofiqdir. Yurak faoliyati buzilgan bemorlarda Herceptin® bilan davolashni davom ettirish yoki qayta boshlashning xavfsizligi o‘rganilmagan. FVLJ (foiz bilan) boshlang‘ichdan ≥10 birlikka va 50% dan pastgacha tushsa, davolashni to‘xtatish kerak. FVLJ ni qayta baholash taxminan 3 hafta ichida amalga oshirilishi lozim. Agar FVLJ koʻrsatkichi yaxshilanmasa yoki uning pasayishi davom etsa, yoki yurak yetishmovchiligi simptomlari paydo boʻlsa, Herceptin® bilan davolashni to‘xtatish masalasi ko‘rib chiqilishi lozim, agar bemor uchun foyda xavfdan ustun boʻlmasa. Bunday bemorlarni kardiologga ko‘rikka yuborish va ularni kuzatib borish lozim. Agar Herceptin® bilan davolanish fonida simptomatik yurak yetishmovchiligi rivojlansa, yurak yetishmovchiligini (XY) standart dorilar bilan davolash kerak. Boshqa bemorlar singari, XY yoki simptomsiz yurak faoliyati buzilishi bo‘lgan bemorlar asosiy tadqiqotlarda XY standart dorilari (AAF ingibitorlari yoki angiotenzin retseptor blokatorlari va beta-adrenoblokatorlar) bilan davolanish fonida yaxshilanish kuzatilgan. Agar Herceptin® preparatini qo‘llashning klinik foydasi mavjud bo‘lsa, yurak faoliyati bilan bog‘liq nojo‘ya taʼsirlari bo‘lgan bemorlarning aksariyati yurak faoliyatida boshqa klinik jihatdan ahamiyatli nojo‘ya taʼsirlarni ko‘rsatmagan holda davolanishni davom ettirgan. Metastatik sut bezi saratoni Metastatik sut bezi saratonini davolash uchun Herceptin® preparatini antrasiklinlar bilan birgalikda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Antrasiklinlar bilan avvalgi davolash bo‘lgan metastatik sut bezi saratoni bilan kasallangan bemorlarda yurak faoliyati buzilishi xavfi yuqori bo‘lsa-da, bu xavf antrasiklinlar va Herceptin® birgalikda qo‘llangan hollarda yuqoriroq bo‘ladi. Sut bezi saratonining erta bosqichlari Sut bezi saratonining erta bosqichidagi bemorlarda davolashni boshlashdan oldin, davolanish paytida har 3 oyda va davolanish tugagandan so‘ng har 6 oyda 24 oy davomida kardiologik ko‘rik o‘tkazish kerak. Herceptin® preparati bilan antrasiklinlar birgalikda qo‘llanganda, oxirgi dozadan so‘ng kamida 5 yil davomida yoki FVLJ pasayishi davom etayotgan bo‘lsa, yillik kuzatishlar bilan uzoqroq monitoring o‘tkazish tavsiya etiladi. Herceptin® bilan ad’yuvant va neo-ad’yuvant terapiyada davolash quyidagi bemorlarga tavsiya etilmaydi: anamnezda miokard infarkti bo‘lganlar; davolanishni talab qiladigan stenokardiya; NYHA tasnifi bo‘yicha II-IV funktsional sinfga mansub yurak yetishmovchiligi; FVLJ 55% dan past bo‘lgan bemorlar; kardiomiopatiyalar; davolanishni talab qiladigan aritmiyalar; klinik jihatdan ahamiyatli yurak nuqsonlari; yomon nazorat qilinadigan arterial gipertenziya (standart davolashga javob beradigan holatlardan tashqari); gemodinamik jihatdan ahamiyatli perikardial suyuqlanish. Ad’yuvant terapiya Ad’yuvant terapiyada Herceptin® preparatini antrasiklinlar bilan birgalikda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Antrasiklinlarga asoslangan kimyoterapiyadan keyin Herceptin® qabul qilgan bemorlarda yurakning simptomatik va simptomsiz nojo‘ya taʼsirlarining ko‘payishi kuzatilgan, bu doxetaksel va karboplatin asosidagi kimyoterapiya olgan bemorlarga nisbatan yuqori bo‘lgan (antrasiklinlarni o‘z ichiga olmagan rejimlar). Ayniqsa, Herceptin® va taksanlar birgalikda qo‘llangan hollarda farq katta bo‘lgan. Davolanishning dastlabki 18 oyida simptomatik kardial hodisalar ko‘proq uchragan. Antrasiklinlar bilan davolashdan so‘ng taksanlar va Herceptin® bilan davolangan bemorlarning 2,37% da simptomatik kardial hodisalar yoki FVLJ kamayishi bilan bog‘liq hodisalar kuzatilgan, taqqoslash guruhi bemorlarida esa bu ko‘rsatkich 1% ni tashkil etgan. Kardiologik nojo‘ya taʼsirlar rivojlanishiga olib keluvchi omillar Ad’yuvant terapiyada Herceptin® bilan davolash fonida yurak faoliyatida nojo‘ya taʼsirlar rivojlanishiga olib keluvchi omillar quyidagilar: yoshi 50 dan katta bo‘lgan bemorlar, boshlang‘ich FVLJ darajasi <55% bo‘lgan bemorlar, paklitaksel bilan davolashdan oldin va keyin FVLJ ning 10-15 birlikka kamayishi, antigipertenziv preparatlar bilan oldingi yoki bir vaqtdagi davolanish. Ad’yuvant kimyoterapiyadan keyin Herceptin® olgan bemorlarda yurak faoliyatining buzilishi xavfi antrasiklinlarning yuqori dozalari va tana massasi indeksi (TMI) >25 kg/m² bo‘lgan bemorlar bilan bog‘liq bo‘lgan. Neo-ad’yuvant va ad’yuvant terapiya Neo-ad’yuvant-ad’yuvant terapiya buyurilishi mumkin bo‘lgan erta bosqichdagi sut bezi saratoni bilan kasallangan bemorlar uchun Herceptin® preparatini faqat antrasiklinlarning past dozalari bilan (maksimal umumiy doza doksorubitsin 180 mg/m² yoki epirubitsin 360 mg/m²) birgalikda qo‘llash tavsiya etiladi, agar ular ilgari kimyoterapiya olmagan bo‘lsalar. Past dozalardagi antrasiklinlar va Herceptin® bilan to‘liq neo-ad’yuvant terapiya kursini olgan bemorlarda jarrohlik amaliyotidan so‘ng qo‘shimcha sitotoksik kimyoterapiyani o‘tkazish tavsiya etilmaydi. Boshqa hollarda qo‘shimcha sitotoksik kimyoterapiya kerakligini aniqlash individual omillarga asoslanadi. Trastuzumabni past dozalardagi antrasiklinlar bilan birga qo‘llash tajribasi ikkita tadqiqot bilan cheklangan. Herceptin® preparatining vena ichiga (v/i) yuboriladigan dori shakli bilan 3 siklli doksorubitsin (umumiy doza 180 mg/m²) o‘z ichiga olgan neo-ad’yuvant kimyoterapiya qo‘llanganda, yurak faoliyatining simptomatik buzilishi holati 1,7% ni tashkil etgan. Herceptin® preparatining teri ostiga (p/k) yuboriladigan dori shakli bilan 4 siklli epirubitsin (umumiy doza 300 mg/m²) o‘z ichiga olgan neo-ad’yuvant terapiya qo‘llanganda, yurak yetishmovchiligi holati 0,7% bo‘lgan (median kuzatuv muddati 40 oy). Tana og‘irligi past bo‘lgan bemorlarda (59 kg dan kam, tana massasi bo‘yicha eng past kvartil) p/k shaklida Herceptin®ning fiksatsiyalangan dozasini qo‘llash yurak hodisalari yoki chap qorincha chiqarish fraksiyasining (FVLJ) ahamiyatli darajada pasayishi bilan bog‘liq emas edi. 65 yoshdan katta bemorlarda klinik qo‘llanish tajribasi cheklangan. Kiritishga bog‘liq reaksiyalar Kiritishga bog‘liq reaksiyalar xavfini kamaytirish uchun premedikatsiya qo‘llanilishi mumkin. Herceptin® preparatining p/k shaklida kiritishga bog‘liq bo‘lgan jiddiy reaksiyalar (nafas qisishi, arterial gipotenziya, o‘pkada xirillash, bronxospazm, taxikardiya, gemoglobin kislorod bilan to‘yinganligining pasayishi va respirator distres sindromi) qayd etilmagan bo‘lsa-da, ehtiyotkorlik zarur, chunki bunday hodisalar Herceptin®ning v/i shaklida kuzatilgan. Kiritishdan keyin bemorlarni diqqat bilan kuzatish tavsiya etiladi. Paratsetamol kabi analgetiklar/antipiretiklar yoki difengidramin kabi antigistaminlar qabul qilinishi mumkin. Herceptin®ning v/i shaklida kuzatilgan jiddiy reaksiyalar beta-adrenostimulyatorlar, GKS va kislorod inhalatsiyasi bilan muvaffaqiyatli davolangan. Kamdan-kam hollarda bunday reaksiyalar o‘lim bilan yakunlangan. Nafas qisishi bilan og‘rigan bemorlarda, ayniqsa o‘pka metastazlari yoki boshqa kasalliklar tufayli, kiritishga bog‘liq bo‘lgan o‘lim xavfi yuqori bo‘lib, bunday bemorlarda Herceptin® bilan davolash amalga oshirilmasligi kerak. O‘pka bilan bog‘liq buzilishlar Herceptin® preparatini p/k shaklida qo‘llashda ehtiyotkorlik zarur, chunki Herceptin®ning v/i shaklini qo‘llashda jiddiy o‘pka hodisalari, baʼzan esa o‘lim bilan tugash holatlari qayd etilgan. Bunday hodisalar preparatni kiritish paytida yoki kechikkan holda yuzaga kelishi mumkin. Interstitsial o‘pka kasalliklari (IOK) holatlari, shu jumladan o‘pka infiltratlari, o‘tkir respirator distres sindromi, pnevmoniya, pnevmonit, plevral suyuqlanish, o‘tkir o‘pka shishi va nafas yetishmovchiligi kuzatilgan. IOK xavfi bilan bog‘liq omillar orasida ilgari o‘tkazilgan yoki bir vaqtdagi boshqa saratonga qarshi dorilar bilan davolash (masalan, taksanlar, gemcitabin, vinorelbin va nurlanish terapiyasi) mavjud. Og‘ir o‘pka reaksiyalari xavfi o‘pka metastazlari bilan og‘rigan va nafas qisishi kuzatilgan bemorlarda yuqori bo‘lib, bunday bemorlarni Herceptin® bilan davolash tavsiya etilmaydi. Ehtiyotkorlik ayniqsa taksanlar bilan birga davolanayotgan bemorlarda plevrit rivojlanishi ehtimoli tufayli zarur. Preparat va sarflanadigan materiallarni utilizatsiya qilish Ignalar va shpritslar qayta ishlatilmasligi kerak. Foydalanilgan igna va shpritslar teshilmaydigan maxsus idishga joylashtiriladi. Herceptin® va sarf materiallarini utilizatsiya qilish mahalliy talablar bo‘yicha amalga oshirilishi kerak. Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlashga taʼsiri Herceptin® preparatini qo‘llashning transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlashga taʼsirini o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Kiritishga bog‘liq bo‘lgan reaksiyalar yuzaga kelganda, bemorlarga bu reaksiyalar to‘liq bartaraf etilgunga qadar transport vositalarini boshqarmaslik yoki mexanizmlar bilan ishlamaslik tavsiya etiladi.

Gerceptin® preparati bilan dori vositalarining o‘zaro ta’sirini o‘rganish bo‘yicha maxsus tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Klinik tadqiqotlarda Gerceptin® preparati va bir vaqtda qo‘llaniladigan preparatlar o‘rtasida klinik jihatdan ahamiyatli o‘zaro ta’sir aniqlanmagan. Trastuzumabni dotsetaksel, karboplatin yoki anastrozol bilan kombinatsiyada qo‘llaganda, ushbu preparatlarning, jumladan trastuzumabning, farmakokinetik parametrlarida o‘zgarishlar kuzatilmagan. Trastuzumab mavjudligida paklitaksel va doksorubitsinning konsentratsiyasi hamda ularning asosiy metabolitlari (6-alfa-gidroksipaklitaksel va doksorubitsinol) o‘zgarmagan. Shunga qaramay, trastuzumab doksorubitsinning bir metaboliti (7-dezoksi-13-digidrodoksorubitsinon) umumiy ekspozitsiyasini oshirishi mumkin. Ushbu metabolitning biologik faolligi va ekspozitsiyaning oshishining klinik ahamiyati noma’lum. Paklitaksel va doksorubitsin mavjudligida trastuzumab konsentratsiyasida o‘zgarishlar kuzatilmagan. Trastuzumab yoki u holda kapesitabin va tsisplatinni qo‘llashda kapesitabin biologik faol metabolitlarining (masalan, ftorurasil) ekspozitsiyasi o‘zgarmagan. Biroq, kapesitabin va trastuzumab kombinatsiyasida kapesitabin konsentratsiyasining oshishi va yarim chiqarilish davrining uzayishi qayd etilgan. Ma'lumotlar shuni ko‘rsatadiki, tsisplatinning farmakokinetikasi kapesitabin yoki kapesitabin va trastuzumab kombinatsiyasi bilan birga qo‘llanganda o‘zgarmaydi. Gerceptin® preparati p/k qo‘llash uchun eritma shaklida tayyor eritma bo‘lib, boshqa dori vositalari bilan eritish yoki aralashtirish mumkin emas. Gerceptin® eritmasi va polipropilendan tayyorlangan shpritslar o‘rtasida nomutanosiblik alomatlari kuzatilmagan.

Qarshi o'simtaga qarshi dori. Trastuzumab rekombinant DNK-hosilashtirilgan gumanizatsiyalangan monoklonal antitanalardir, ular odam epidermal o'sish faktori reseptorlari 2 turi (HER2) ning hujayradan tashqari domeni bilan selektiv o'zaro ta'sir qiladi. Ushbu antitanalar IgG1 bo'lib, ular odamning qismlaridan (og'ir zanjirlarning doimiy qismlari) va sichqoncha antitanalarining HER2 ga nisbatan p185 HER2 qismlaridan iborat. HER2 yoki c-erB2 protonkogen transmembranli reseptorga o'xshash oqsilni kodlaydi, uning molekulyar massasi 185 kDa bo'lib, epidermal o'sish faktori reseptorlari oilasining boshqa a'zolariga o'xshaydi. HER2 giperekspressiyasi ko'krak bezi saratoni (KB) ning dastlabki to'qimalarida 15-20% bemorlarda aniqlangan. HER2 genining amplifikatsiyasi o'simta hujayralari membranasida HER2 oqsilining giperekspressiyasiga olib keladi, bu esa HER2 reseptorining doimiy faollashishini keltirib chiqaradi. Reseptorning hujayradan tashqari domeni (ECD, p105) qon oqimiga o'tishi ("ajralishi") va qon zardobidagi namunalarida aniqlanishi mumkin. Tadqiqotlar ko'rsatadiki, o'simta to'qimasida HER2 amplifikatsiyasi yoki giperekspressiyasi bo'lgan ko'krak bezi saratoni bilan kasallangan bemorlar HER2 amplifikatsiyasi yoki giperekspressiyasi bo'lmagan bemorlarga qaraganda kasalliksiz kamroq yashash imkoniyatiga ega. Trastuzumab HER2 ning giperekspressiyasi bilan inson o'simta hujayralarining o'sishini in vivo va in vitro bloklaydi. In vitro trastuzumabning antitana-bog'liq hujayra sitotoksikligi asosan HER2 giperekspressiyasi bilan o'simta hujayralariga qaratilgan. Immunogenlik. Neoadjuvant va adjuvant terapiyada Herceptin® preparati bilan davolashda p/k kiritish uchun dori shaklini qabul qilgan bemorlarning 14,9%ida trastuzumabga antitanalar hosil bo'lgan (trastuzumabga antitanalar davolanishdan oldin aniqlangan bemorlarni ham o'z ichiga olgan holda). P/k kiritish uchun dori shaklini qabul qilgan 44 bemordan 4 tasida dastlabki namuna olishdan keyin trastuzumabga nisbatan neytrallashtiruvchi antitanalar aniqlangan. Trastuzumabga antitanalar mavjudligining klinik ahamiyati noma'lum. Ushbu antitanalarning Herceptin® preparatining farmakokinetikasiga, samaradorligiga (to'liq patologik javob bilan aniqlangan) yoki xavfsizligiga (kiritish bilan bog'liq reaktsiyalar chastotasi bilan aniqlangan) salbiy ta'siri kuzatilmagan.

Trastuzumabning har 3 haftada bir 600 mg dozada p/k (terini ostiga) yuborilgandagi farmakokinetikasi, v/v (vena ichiga) yuborilgan doza bilan (8 mg/kg - yuklama dozasi, keyin 6 mg/kg qo‘llab-quvvatlash dozasi har 3 haftada) solishtirildi. Keyingi 8-tsikl dozasini kiritishdan oldin minimal konsentratsiya (Ctrough, asosiy farmakokinetik uch nuqta) ko‘rsatkichlari, har 3 haftada bir 600 mg fiksirlangan doza bilan p/k kiritilganida trastuzumabning v/v tana vazniga qarab dozalangan holda kiritilganida kabi yuqori ekspozitsiyaga erishishini ko‘rsatdi. 1-tsiklda qon zardobida Ctrough qiymatlarining tahlili, trastuzumabning v/v tana vazniga qarab dozalangan holda berilishiga qaraganda, Gerceptin® 600 mg p/k fiksirlangan dozada berish uchun yuklama dozasiga ehtiyoj yo‘qligini tasdiqladi. Neo-ad’yuvant terapiya davrida, keyingi 8-tsikl dozasini kiritishdan oldin o‘rtacha Ctrough qiymati trastuzumab p/k yuborilganda yuqori (78.7 mkg/ml) bo‘lib, v/v yuborilganda (57.8 mkg/ml) nisbatan yuqoriroq edi. Ad’yuvant terapiya paytida keyingi 13-tsikl dozasini kiritishdan oldin o‘rtacha Ctrough qiymatlari trastuzumabning p/k yuborilishida 90.4 mkg/ml va v/v yuborilishida 62.1 mkg/ml ni tashkil etdi. V/v yuborishda Css 8-tsikldan keyin erishiladi, lekin p/k yuborilishida Ctrough 13-tsiklga qadar oshib borish tendensiyasiga ega. 18-tsiklda keyingi doza p/k kiritilishidan oldin o‘rtacha Ctrough qiymati 90.7 mkg/ml bo‘lib, bu 13-tsikldagi qiymatga to‘g‘ri keldi, bu esa 13-tsikldan keyin konsentratsiyaning oshmasligini ko‘rsatadi. Gerceptin® p/k kiritilgandan keyin Tmax mediani taxminan 3 kunni tashkil etdi va bu yuqori individual o‘zgaruvchanlik bilan (1-14 kun oralig‘ida) kuzatildi. O‘rtacha Cmax qiymati, kutilganidek, Gerceptin® p/k yuborilganda pastroq (149 mkg/ml) bo‘lib, Gerceptin® v/v yuborilgandagi qiymatidan (infuziya tugashida 221 mkg/ml) past edi. 7-tsikldan keyin AUC0-21sut o‘rtacha qiymati Gerceptin® p/k yuborilganda taxminan 10% yuqoriroq bo‘lib, v/v yuborilgandagi (AUC 2268 mkg×sut/ml va 2056 mkg×sut/ml) qiymat bilan solishtirildi. Trastuzumab klirensiga tana vaznining ta’siri kuchli va p/k yuborishda fiksirlangan doza qo‘llanilishi sababli, tana vazniga qarab p/k va v/v dori shakllari orasidagi ekspozitsiya farqi o‘zgaradi: tana vazni <51 kg bo‘lgan bemorlarda trastuzumabning muvozanat AUC qiymati v/v yuborilganda p/k yuborilgandagi qiymatiga nisbatan taxminan 80% yuqori bo‘ladi, tana vazni >90 kg bo‘lganlarda esa, AUC qiymati p/k yuborilgandan keyin v/v yuborilishiga nisbatan 20% past bo‘ladi. Tana vazni turlicha bo‘lgan bemorlar orasida, p/k dori shaklida Gerceptin® olganlarda, v/v dori shaklida olgan bemorlar bilan solishtirganda trastuzumabning keyingi doza kiritilishidan oldin konsentratsiyasi va AUC0-21 sut qiymatlari taqqoslanadigan yoki yuqori bo‘lgan. Ko‘p o‘zgaruvchili logistika regressiyasi tahlili trastuzumabning farmakokinetik ko‘rsatkichlari va samaradorlik ko‘rsatkichlari (to‘liq patologik javob) yoki xavfsizlik ko‘rsatkichlari (nojo‘ya hodisalar) o‘rtasida korrelyatsiya mavjud emasligini ko‘rsatdi; tana vazniga qarab doza tuzatish kerak emas. Populyatsion farmakokinetik tahlil ma’lumotlariga ko‘ra (markaziy kameradan parallel chiziqli va no‘linear chiqarish modeli) p/k kiritishda hisoblangan biokirish 77.1% ni tashkil etdi, birinchi tartibli so‘rilish tezligi konstantasi 0.4 sut-1, chiziqli klirens (CL) 0.111 l/sut va markaziy kameradagi taqsimlanish hajmi (Vc) 2.91 l bo‘ldi. Michaelis-Menten modeli asosida hisoblangan chiqarilishning no‘linear parametrlarida maksimal tezlik (Vmax) 11.9 mg/sut va konstanta (Km) 33.9 mg/l ga teng edi. Erta bosqichdagi ko‘krak bezi saratoni (RMS) bilan og‘rigan bemorlarda 600 mg dozada har 3 haftada bir marta p/k shaklda kiritilgan Gerceptin® preparati uchun ekspozitsiya qiymatlari (5-95-pertsentil) populyatsion tahlil asosida hisoblanib, 1-jadvalda keltirilgan. 1-jadval. Gerceptin® preparatining p/k shaklda har 3 haftada 600 mg dozada qo‘llanilganda erta bosqichdagi RMS bilan og‘rigan bemorlarda populyatsion farmakokinetik ekspozitsiya ko‘rsatkichlari qiymatlari (5-95-pertsentil) Asosiy o‘smadan turlar va kiritish tartibi Tsikl N Cmin (mkg/ml) Cmax (mkg/ml) AUC (mkg×sut/ml) Erta bosqichdagi RMS Gerceptin® p/k 600 mg har 3 haftada Tsikl 1 297 28.2 (14.8-40.9) 79.3 (56.1-109) Tsikl 7 (muvozanat holati) 297 75.0 (35.1-123) 149 (86.1-214) 2337 (1258-3478) Trastuzumabning Gerceptin® preparatini p/k kiritishdan keyingi yuvish davri (washout time period) populyatsion farmakokinetik modellashtirish yordamida baholandi. Kamida 95% bemorlarda trastuzumab qon konsentratsiyasi oxirgi dozadan 7 oy o‘tgach <1 mkg/ml ga (muvozanat holatidagi minimal konsentratsiyaning (Cmin, ss) taxminan 3% i yoki preparatning 97% chiqarilishiga) teng bo‘ladi. Maxsus bemorlar guruhida farmakokinetika: Keksa yoshdagi bemorlar va buyrak yoki jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda alohida farmakokinetik tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Yosh trastuzumabning taqsimlanishiga ta’sir qilmaydi. Populyatsion farmakokinetik tahlilga ko‘ra, buyrak yetishmovchiligi trastuzumabning farmakokinetik parametrlariga (klirens) ta’sir qilmaydi.

Homiladorlik va emizish davrida preparatni qo‘llash mumkin emas. Reproduktiv yoshdagi ayollar Herceptin® bilan davolanish vaqtida va davolash tugagandan keyin kamida 7 oy davomida ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanishlari kerak. Agar homiladorlik davolanish vaqtida yoki oxirgi doza yuborilganidan keyin 7 oy ichida yuz bersa, homilador ayol homilaga zarar yetkazish ehtimoli haqida ogohlantirilishi lozim. Agar homilador ayol davolanishni davom ettirsa, u turli mutaxassislar tomonidan sinchkov nazorat ostida bo‘lishi kerak. Herceptin® ayollarning reproduktiv qobiliyatiga ta’sir qiladimi yoki yo‘qmi, noma’lum. Hayvonlarda o‘tkazilgan intravenoz tadqiqotlar fertilitetga yoki homilaga salbiy ta’sirni aniqlamagan. Emizish davrida va Herceptin® bilan davolash tugagandan keyin kamida 7 oy davomida emizish tavsiya etilmaydi.

Alohida farmakokinetik tadqiqotlar jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda o'tkazilmagan.

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda alohida farmakokinetik tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Herceptin® preparatining teri ostiga yuborish shaklidagi 960 mg gacha bo‘lgan bir martalik dozalar nojo‘ya ta’sirlarni keltirib chiqarmagan.

Preparatni bolalar ololmaydigan, yorug‘likdan himoyalangan joyda, 2-8°C haroratda saqlash kerak; muzlatish mumkin emas.

HER2 o‘sma giperekspressiyasiga ega metastatik ko‘krak bezi raki: bir yoki undan ko‘p kimyoterapiya sxemalaridan keyin monoterapiya sifatida; oldingi kimyoterapiya mavjud bo‘lmaganda birinchi bosqichda paklitaksel yoki dotsetaksel bilan kombinatsiyada; postmenopauza davridagi ayollarda estrogen va/yoki progesteron retseptorlari ijobiy bo‘lganida aromataza inhibitrlari bilan birga. HER2 o‘sma giperekspressiyasiga ega ko‘krak bezi rakining erta bosqichlari: jarrohlik aralashuvidan keyin, kimyoterapiya (neoad’yuvant yoki ad’yuvant) va nur terapiyasi tugallangandan so‘ng ad’yuvant terapiya sifatida; ad’yuvant kimyoterapiya doxorubitsin va siklofosfamid bilan birga qo‘llanganda paklitaksel yoki dotsetaksel bilan kombinatsiyada; dotsetaksel va karboplatinli ad’yuvant kimyoterapiya bilan; mahalliy kengaygan (shu jumladan, yallig‘lanish shakli) yoki diametri 2 sm dan oshgan o‘sma holatida neoad’yuvant kimyoterapiya va keyingi Herceptin® bilan ad’yuvant monoterapiya kombinatsiyasida.

Keksa yoshdagi bemorlarga ehtiyotkorlik bilan dori buyurilishi kerak.

Yaroqlik muddati - 2 yil 6 oy.