Гилениа®

-

Homiladorlik; emizish davri; adapalenga yuqori sezuvchanlik.

Og'ir jigar funksiyasi buzilishlari bo'lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llanilishi kerak (>9 ball Child-Pugh shkalasi bo'yicha), qandli diabetda (makula shishishi rivojlanish xavfi), anamnezida uveit bo'lgan bemorlarda, shuningdek, 65 yosh va undan katta bo'lgan bemorlarda (qo'llanilish bo'yicha ma'lumotlar cheklangan). Patologik bradikardiya, II va III darajadagi AV-blokada (hozirgi yoki anamnezdagi) yoki SSSU bilan bog'liq bo'lgan bradikardiya bo'lgan bemorlarda terapiyaning xavfsizligi o'rganilmaganligi sababli, bu toifadagi bemorlarda fingoimod faqat terapiyaning kutilayotgan foydasi potentsial xavfdan (og'ir aritmiyalar rivojlanishi ehtimoli) ustun bo'lgan taqdirda va bemorlar holatini kuzatish sharti bilan qo'llanilishi kerak. Tinch holatda yurak urish tezligi past bo'lgan (55 urish/minutdan kam) bemorlarda, shuningdek, beta-adrenoblokatorlar bilan bir vaqtda qo'llanganda ehtiyotkorlik talab qilinadi. Fingoimod qondagi limfotsitlar sonini kamaytirishi sababli (ularni ikkilamchi limfoid organlarga qayta taqsimlash orqali), periferik qondagi limfotsitlar soni fingoimod bilan davolanayotgan bemorlarda turli limfotsit turlarini baholash uchun ishlatilishi mumkin emas. Fingoimod qabul qilayotgan bemorlarda mononuklearlar sonini aniqlash uchun ko'proq miqdorda qon olish talab qilinadi (aylanma limfotsitlar sonining kamayishi sababli). Infeksiyalar rivojlanish xavfi ortishi mumkinligi sababli, infeksion jarayon belgilari bo'lgan bemorlarda fingoimod bilan davolanish vaqtida samarali diagnostik va terapevtik choralarni ko'rish kerak. Fingoimod bilan davolanish to'xtatilgandan keyin uning chiqarilishi 2 oy davom etishi mumkin, shuning uchun bu davrda infeksiyalar rivojlanishiga nisbatan ehtiyot bo'lish zarur. Fingoimod bilan davolanish fonida og'ir infeksiyalar rivojlanishi holatida davolashni to'xtatish kerak. Davolashni qayta boshlash faqat terapiya foydasi mumkin bo'lgan xavfdan ustun bo'lganda amalga oshirilishi kerak. Terapiya fonida makula shishishi rivojlanishi mumkinligi sababli, qabul qilishning dastlabki 3-4 oyida oftalmologik tekshiruv o'tkazish tavsiya etiladi. Anamnezida uveit bo'lgan bemorlar va qandli diabet bilan og'rigan bemorlarda makula shishishi rivojlanish xavfi ortadi. Remittiruvchi tarqoq skleroz va qandli diabet bilan og'rigan bemorlarda qo'llanilish o'rganilmaganligi sababli, anamnezida qandli diabet yoki uveit bo'lgan bemorlarga fingoimod bilan davolanishni boshlashdan oldin va davolanish davomida oftalmologik tekshiruv o'tkazish tavsiya etiladi. Fingoimod terapiyasi fonida ko'rish qobiliyati buzilishlari aniqlanganda, ko'z tubi, ayniqsa, makula sohasini tekshirish kerak. Makula shishi rivojlangan taqdirda davolashni to'xtatish kerak. Davolashni qayta boshlash faqat terapiya foydasi mumkin bo'lgan xavfdan ustun bo'lganda amalga oshirilishi kerak, chunki terapiyani qayta boshlashda makula shishining qaytalanish xavfi o'rganilmagan. Preparat bilan davolanish fonida bradiaritmiya rivojlangan taqdirda zarur choralar ko'rilishi va ushbu buzilish bartaraf etilguncha bemorni kuzatish ta'minlanishi kerak. Fingoimodning yurak urish tezligi va AV-o‘tkazuvchanlikka ta’sirini hisobga olib, davolash to‘xtatilgandan keyin 2 hafta davomida yurak funksiyasi buzilishlariga nisbatan barcha ehtiyot choralariga rioya qilish zarur. Jigar funksiyasi buzilishlari rivojlanishiga olib kelishi mumkin bo'lgan belgilar (noma'lum etiologiyali qayt qilish, sariqlik) paydo bo'lganda, jigar fermentlari faolligini tekshirish va jigar zararlanishi aniqlangan taqdirda fingoimodni qabul qilishni to'xtatish kerak. Pediatriyada qo'llanilishi: 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlarda samaradorligi va xavfsizligi o'rganilmagan. Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri: Fingoimod qabul qilish fonida bosh aylanishi va ko'rish qobiliyati buzilishi paydo bo'lgan bemorlar ushbu nojo‘ya ta’sirlar to‘liq yo‘qolmaguncha transport vositalarini boshqarishdan yoki mexanizmlar bilan ishlashdan saqlanishlari kerak.

Imunitet tizimiga qo'shimcha bostiruvchi ta'sir ehtimolini hisobga olgan holda, fingolimodni saraton, immunodepressantlar yoki immunomodulyatorlar bilan birga qo'llashda ehtiyotkorlik zarur, shuningdek uzoq vaqt davomida immunitet tizimini bostiruvchi dori vositalarini qabul qilgan bemorlarga, masalan, natalizumab yoki mitoksantron qo'llash zarur. Klinik tadqiqotlarda relaps-preventiv skleroz bilan og'rigan bemorlarda fingolimodni qo'llashda, qisqa muddatli GKS kurslarini olganida infektsiyalar chastotasining oshishi kuzatilmagan. Fingolimodni YSSni pasaytiruvchi dori vositalari bilan, masalan atenolol va diltiazem bilan birga qo'llash mumkin. Fingolimodni atenolol bilan qo'llashda davolanishning boshida YSSni 15% ga qo'shimcha pasayishi kuzatilgan. Fingolimodni diltiazem bilan birga olgan bemorlarda qo'shimcha YSS pasayishi kuzatilmagan. YSSga qo'shimcha bostiruvchi ta'sir ehtimolini hisobga olgan holda, fingolimodni beta-adrenoblokatorlar bilan (ayniqsa davolanishning boshida) birga buyurishda ehtiyot bo'lish kerak. Fingolimodni IA (masalan, kinidin, prokainamid) yoki III sinf antiaritmik dori vositalarini (masalan, amiodaron, sotalol) olgan bemorlarda qo'llash o'rganilmagan. Chunki IA va III sinf antiaritmik dori vositalari bradiaritmiya chaqirishi mumkin, ushbu kombinatsiyalarni qo'llash tavsiya etilmaydi. Fingolimodning birinchi metabolizmi CYP4F2 izofermenti ishtirokida, shuningdek CYP2D61, 2E1, 3A4, va 4F12 izofermentlarining katta ishtirokida sodir bo'ladi. Ko'p sonli CYP izofermentlarining fingolimod oksidlanishiga jalb qilinishi, fingolimod va fingolimod fosfatining metabolizmi biror aniq CYP izoferment inhibitori mavjudligida sezilarli darajada inhibirlanmaydi deb taxmin qilish mumkin. Fingolimodni ketokonazol bilan birga qo'llash, fingolimod va fingolimod fosfatining (AUC bo'yicha) ekspozitsiyasini o'rtacha (1.7 baravar) oshirishga olib kelgan. Klinik tadqiqotlarda relaps-preventiv skleroz bilan og'rigan bemorlarda fluoksetin va paroksetin (kuchli CYP2D6 inhibitorlari) va karbamazepin (kuchli izoferment induktori) ning fingolimod yoki fingolimod fosfatining konsentratsiyasiga sezilarli ta'siri kuzatilmagan. Shuningdek, fingolimod va fingolimod fosfatining konsentratsiyasiga (<20%) klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan dori vositalari: baklofen, gabapentin, oksibutinin, amantadin, modafinil, amitriptilin, pregabalin, GKS, og'zaki kontratseptivlar mavjud. Jonli vaksinalar qo'llanilishi infektsiyalar xavfini oshirishi mumkinligi sababli, dori vositasini qo'llashda emlashni o'tkazish tavsiya etilmaydi. Davolanish davrida va fingolimod bilan davolanishni to'xtatgandan keyin 2 oy davomida vaksinatsiya samaradorligi past bo'lishi mumkin.

Vosita tarqoq sklerozni davolash uchun. Fingolimod sfingozin-1-fosfat (S1P-retseptorlar) retseptorlarini modulyatsiya qiladi. Fingolimod sfingozinkinaza tomonidan faol metabolit – fingolimod fosfatiga aylantiriladi. Fingolimod fosfati past nanomolyar konsentratsiyalarda limfotsitlar 1, 3 va 4 turidagi S1P-retseptorlari bilan bog'lanadi va GEB orqali markaziy asab tizimiga tez kirib, nerv hujayralari 1, 3 va 5 turdagi S1P-retseptorlari bilan bog'lanadi. Limfotsitlarning S1P-retseptorlari bilan bog'lanib, fingolimod fosfati limfotsitlarning limfa tugunlarini tark etish qobiliyatini bloklaydi, bu esa limfotsitlarning organizmda qayta taqsimlanishiga olib keladi. Shu bilan birga, limfotsitlarning umumiy miqdori kamaymaydi. Limfotsitlarning qayta taqsimlanishi MNT ga limfotsitar infiltratsiyaning pasayishiga, yallig'lanishning kamayishiga va nerv to'qimalarining shikastlanish darajasining pasayishiga olib keladi.

Farmakologik faol metaboliti (S)-enantiomer bo‘lib, u fingolimod fosfati shaklida mavjud. Og‘iz orqali qabul qilinganda, dozaning ≥85% i so‘riladi. Fingolimodning so‘rilishi sekin (Cmax ga yetish vaqti 12-16 soat). Fingolimod asta-sekin va sezilarli darajada (≥85%) so‘riladi. Og‘iz orqali qabul qilinganda absolyut biokiraolishligi 93% ni tashkil etadi. Qon plazmasida barqaror konsentratsiyaga (Css) preparat muntazam qabul qilinganda (kuniga 1 marta) 1-2 oy ichida erishiladi. Birinchi qabul qilingandan keyin fingolimodning Css taxminan 10 barobar yuqori bo‘ladi. 500 mkg yoki 1.25 mg ni kuniga 1 marta qayta-qayta qabul qilinganda fingolimod va fingolimod fosfati kontsentratsiyalari ehtimol, doza bilan proporsional ravishda oshadi. Ovqat fingolimod yoki fingolimod fosfatining Cmax yoki AUC ga ta’sir qilmaydi. Fingolimod eritrotsitlarda keng miqyosda taqsimlanadi (qon hujayralaridagi fraksiyasi 86%). Fingolimod fosfati esa qon hujayralariga kamroq kiradi (qon hujayralaridagi fraksiyasi <17%). Fingolimod va fingolimod fosfati qon plazmasi oqsillari bilan yuqori darajada bog‘lanadi (>99%). Buyrak yoki jigar funktsiyasi buzilgan bemorlarda fingolimod va fingolimod fosfati bilan oqsillar bog‘lanishi o‘zgarmaydi. Fingolimod organizm to‘qimalarida keng tarqalgan holda taqsimlanadi (Vd taxminan 1,200±260 l). Biotransformatsiya Inson organizmida fingolimod qayta tiklanadigan stereoselektiv fosforlanish natijasida farmakologik faol (S)-enantiomer fingolimod fosfatiga aylanadi, shuningdek, asosan sitoxrom P450 4F2 izofermenti orqali oksidlovchi biotransformatsiya yo‘li bilan metabolizmga uchraydi va yog‘ kislotalari bilan bir xil usulda nofaol metabolitlarga parchalanadi, natijada fingolimodning farmakologik faol bo‘lmagan seramid analoglari hosil bo‘ladi. Og‘iz orqali bir martalik qabul qilingandan keyin, plazmada taxminan 1 oy davomida o‘zgarmagan fingolimod (23%), fingolimod fosfati (10%), nofaol metabolitlar (M3 kislotali karboksilat metaboliti (8%), seramid metabolitlari M29 (9%) va M30 (7%)) aniqlangan. Fingolimodning plazma klirensi 6.3±2.3 l/soatni, o‘rtacha ko‘rinuvchi T1/2 esa 6-9 kunni tashkil etadi. Plazmadagi fingolimod va fingolimod fosfatining kontsentratsiyasi terminal fazada parallel ravishda pasayadi, shuning uchun T1/2 qiymatlari o‘xshash bo‘ladi. Chiqarilishi Og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng, dozaning taxminan 81% i siydik orqali nofaol metabolitlar shaklida chiqariladi. O‘zgarmagan fingolimod va fingolimod fosfati siydik orqali chiqarilmaydi, ammo ularning asosiy qismi axlat bilan chiqariladi (ikkalasi ham dozadan <2.5% miqdorda). Dozaning taxminan 89% i 1 oy ichida chiqariladi. Og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (Child-Pugh shkalasi bo‘yicha >9 ball) fingolimod va fingolimod fosfati uchun mos ravishda AUC ning 103% va 29% ga oshishi kuzatiladi. T1/2 50% ga uzayadi.

Qaytalanuvchi multiplo skleroz – kasallikning klinik kuchayish chastotasini kamaytirish va nogironlikning rivojlanish xavfini kamaytirish uchun.

Homiladorlik va emizish davrida qo'llash mumkin emas.