Гикамтин

-

Anik turgan suyak iligi funksiyasining pasayishi (neytrofillar soni 1500/mkl dan kam, trombotsitlar soni 100000/mkl dan kam); kamqonlik (Hb < 9 g/dl); homiladorlik; emizish davri (ko‘krak suti bilan oziqlantirish); bolalar yoshi (yetarli tajriba yo‘q); topotekan yoki preparatning boshqa komponentlariga yuqori sezuvchanlik tarixi.

Qarshi ko'rsatmalar: bolalar yoshi (yetarli klinik tajriba yo'q).

Topotekan bilan davolash o'simta qarshi dori vositalar bilan ishlash tajribasiga ega bo'lgan mutaxassis nazorati ostida amalga oshirilishi kerak. Topotekanning gematologik toksikligi uning dozasiga bog'liq, shuning uchun gemoglobin darajasi, gematokrit, leykotsitlar, neyrofillar va trombotsitlar sonini aniqlash bilan keng qamrovli qon tahlillarini muntazam ravishda o'tkazish zarur. Topotekan boshqa sitotoksik preparatlar bilan qo'llanganda uning dozasini sozlash kerak. Ifodali neyropeniya rivojlanganda infektsion asoratlarni o'z vaqtida aniqlash uchun diqqat bilan kuzatish zarur. Boshqa sitotoksik preparatlar kabi, topotekan ham ba'zi hollarda og'ir infektsion asoratlarga, shu jumladan, sepsis va u bilan bog'liq o'lim holatlariga olib keladigan og'ir miyelosupressiyani keltirib chiqarishi mumkin. Topotekan bilan davolashda neyropeniya neyropenik kolit rivojlanishiga sabab bo'lishi mumkin. Klinik tadqiqotlar davomida ushbu asoratlarning o'lim bilan tugagan holatlari qayd etilgan. Isitma, neyropeniya va qorin bo'shlig'idagi og'riq bilan birga bo'lgan bemorlarda neyropenik kolit rivojlanishini hisobga olish kerak. Topotekan bilan davolash fonida interstitsial o'pka kasalligi holatlari, ba'zilari o'lim bilan tugagan holatlar qayd etilgan. Interstitsial o'pka kasalligi, o'pka fibrozisi, anamnezda o'pka saratoni, ko'krak nurlanishi, pnevmotoksik preparatlar qabul qilgan va/yoki koloniya stimulatsiya qiluvchi omillar qabul qilgan bemorlar ushbu asoratlarni rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan guruhga kiradi. Bemorlarni interstitsial o'pka kasalligining simptomlarini (masalan, yo'tal, isitma, nafas qisishi va/yoki gipoksiya) kuzatish uchun muntazam ravishda tekshirish kerak. Yangi interstitsial o'pka kasalligi tasdiqlanganda topotekanni to'xtatish kerak. Ifodali trombositopeniya paydo bo'lganda invaziv muolajalar o'tkazishda, teri va shilliq qavatlarni muntazam ravishda tekshirishda, shuningdek, qon ketishi belgilari mavjudligini aniqlashda juda ehtiyot bo'lish zarur. Preparat bilan ishlashda sitotoksik preparatlar bilan ishlashning umumiy qabul qilingan qoidalariga rioya qilish kerak. Preparat tasodifan teriga yoki ko'zga tushgan taqdirda, ularni ko'p miqdorda suv bilan yuvish kerak. Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri: Bemorning umumiy klinik holati va avtomobil boshqarish yoki yuqori diqqat va tezkor psixomotor reaktsiyalar talab qiladigan mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatini baholashda, mumkin bo'lgan nojo'ya ta'sirlarni (ayniqsa, charchoq va holsizlikni) hisobga olish kerak.

Topotekan mielosupressiv sitotoksik preparatlari kabi, boshqa sitotoksik moddalar (masalan, paklitaksel yoki etopozid) bilan kombinatsiyada ishlatilganda mielosupressiya ortadi, bu esa dozani kamaytirishni talab qiladi. Biroq, topotekan platin preparatlari bilan (masalan, sisplatin yoki karboplatin) kombinatsiyada ishlatilganda, preparatlar o'rtasidagi o'zaro ta'sir dozalash tartibiga bog'liq bo'lib, ya'ni platin preparati topotekan qo'llanilganining birinchi yoki beshinchi kuni berilishiga qarab farqlanadi. Agar platin preparati topotekanning birinchi kuni berilsa, ikkala preparat ham kamroq dozada berilishi kerak, agar platin preparati beshinchi kunda berilsa esa aksincha. Intravenoz topotekan (750 mikrog/m2/sut 5 kun davomida) va sisplatin (60 mg/m2/sut birinchi kunda) qo'llanilganda, topotekanning qon plazmasidagi klirensi beshinchi kunda birinchi kundagiga nisbatan biroz past bo'lishi mumkin. Shu tariqa, umumiy topotekanning sistemik ta'siri (AUC va Cmax) beshinchi kunda taxminan 12% (95% ishonch oralig'i: 2% dan 24% gacha) va 23% (95% ishonch oralig'i: 7% dan 63% gacha) oshishi mumkin. Topotekan (750 mikrog/m2/sut 3 kun davomida) va sisplatin (50 mg/m2/sut birinchi kunda) bilan bo'lgan farmakokinetik o'zaro ta'siri haqida bachadon bo'yni saratoniga chalingan bemorlarda ma'lumot yo'q. Topotekan va platin preparatlarini qo'llash bo'yicha quyidagi dozalar va sxemalar mavjud: sisplatin birinchi kuni 60 mg/m2 dozada va topotekan 1-kundan 5-kungacha 750 mikrog/m2 dozada; sisplatin beshinchi kuni 50 mg/m2 dozada va topotekan 1-kundan 5-kungacha 1.25 mg/m2 dozada. Topotekan sitoxrom P450 tizimining izofermentlarini bostirmaydi. Populyatsion tadqiqotlarda granisetron, ondansetron, morfin yoki GKS (turli infuzion tizimlardan foydalanilgan yoki boshqa yo'l bilan kiritilgan) bilan bir vaqtda qo'llash topotekanning intravenoz kiritilganidan so'ng uning farmakokinetikasiga sezilarli ta'sir ko'rsatmagan. Topotekan ko'krak saratoni qarshilik oqsili BCRP (ABCG2) va ABCB1 (P-glikoprotein) uchun substrat hisoblanadi. Elakridar topotekanning intravenoz tarzda qo'llanilganda uning farmakokinetikasiga og'zaki tarzda qo'llanilgandagidan ancha kamroq ta'sir ko'rsatadi.

O'simta o'sishiga qarshi preparat, DNK replikatsiyasida bevosita ishtirok etuvchi ferment – topoizomeraza-I ingibitori. Topotekan topoizomeraza-I faolligini bostiradi, ferment va spiralga bo'lingan DNK ning kovalent kompleksini barqarorlashtiradi, bu katalitik mexanizmning oraliq bosqichi hisoblanadi. Topoizomeraza-I ni ingibirlanishi bir zanjirli DNK uzilishiga va DNK replikatsiyasining to'xtashiga olib keladi.

Topotekanning taqsimlanishi katta Vd bilan tavsiflanadi (taxminan 132 l), bu tana suyuqligining umumiy hajmidan uch baravar ko‘pdir va nisbatan qisqa T1/2 ga ega (2–3 soat). Farmakokinetik parametrlarni taqqoslashda 5 kunlik terapiya kursida farmakokinetikada hech qanday o‘zgarishlar aniqlanmadi. Topotekanning qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi 35% ni tashkil etadi va qon hujayralari bilan plazma o‘rtasida bir xil taqsimlanadi. Erkaklarda qon plazmasi klirensi va taqsimlanish hajmi ayollarnikiga qaraganda biroz yuqori bo‘lgan. Ammo bu farqlar tana yuzasi maydonidagi farqlarga mos kelgan. Metabolizm Topotekanning asosiy metabolizm yo‘li – bu lakton halqasining pH-ga bog‘liq qaytariluvchi gidrolizi bo‘lib, u inaktiv karboksil shaklini hosil qiladi. Kiritilgan topotekanning 10% dan kamrog‘i metabolizmga uchraydi. N-demetillangan topotekan metaboliti, faoliyati topotekannikiga o‘xshash yoki undan pastroq, siydik, qon plazmasi va axlatda aniqlangan. V/i kiritilgandan so‘ng topotekanning metaboliti va topotekanning AUC nisbatining o‘rtacha qiymati umumiy topotekan uchun ham, lakton shaklidagi topotekan uchun ham 10% dan kam edi. Siydikda O-glukuronid topotekan va N-demetillangan topotekan aniqlanadi. In vitro sharoitda topotekan CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A va CYP4A sitoxrom P450 tizimi izofermentlari, shuningdek, sitozol fermentlari dihidropirimidin-dioksidaza va ksantinnoksidaza faoliyatini bostirmaydi. Chiqarilish V/i kiritilgandan so‘ng topotekanning qon plazmasidagi konsentratsiya egri chizig‘i biexponential xususiyatga ega. Topotekanning v/i kiritilishidagi farmakokinetikasi kiritilgan doza miqdoriga taxminan proportsionaldir. Kunlik takroriy v/i kiritishlarda topotekan organizmda minimal miqdorda yig‘iladi yoki umuman yig‘ilmaydi va takroriy kiritishda farmakokinetika o‘zgarishlariga oid ma’lumotlar mavjud emas. 0.5 mg/m² dan 1.5 mg/m² gacha (5 kun davomida har kuni 30 daqiqalik infuziyalar) dozada v/i kiritilgandan so‘ng topotekanning klirensi yuqori bo‘lgan (64 l/soat, ya’ni taxminan jigar qon oqimining 2/3 qismi). 5 kunlik topotekan kursidan keyin organizmdan topotekan va uning metabolitlarining umumiy chiqarilgan miqdori kiritilgan v/i dozadan 71% dan 76% gacha bo‘lgan. Taxminan 51% siydik orqali topotekan shaklida, 2.5% esa N-demetillangan topotekan metaboliti shaklida chiqariladi; ichak orqali 18% topotekan va 1.5% N-demetillangan topotekan metaboliti chiqariladi. Umuman olganda, siydik va ichak orqali N-demetillangan topotekan metaboliti shaklida chiqarilgan topotekan miqdori 7% dan kam (4% dan 9% gacha) ni tashkil qiladi. Siydikdagi O-glukuronid topotekan va N-demetillangan O-glukuronid topotekan konsentratsiyalari kiritilgan dozaning ≤ 2% ni tashkil qiladi. Sisplatin bilan kombinatsiyada kiritilganda (1-kuni sisplatin, 1–5 kunlari topotekan) 5-kun topotekanning klirensi 1-kunga nisbatan pastroq bo‘lgan (mos ravishda 19.1 l/soat/m² va 21.3 l/soat/m²). Populyatsion tadqiqotlarda granisetron, ondansetron, morfin yoki glyukokortikosteroidlar birgalikda kiritilishi topotekanning farmakokinetikasiga sezilarli ta’sir ko‘rsatmagan. Maxsus bemor guruhlarida farmakokinetika V/i topotekan bo‘yicha populyatsion tadqiqotda yosh, tana vazni va assitning mavjudligi kabi omillar klirensga sezilarli ta’sir ko‘rsatmagan. Bolalar Bolalarda topotekanning farmakokinetikasi xususiyatlari 24 soatlik infuziyada 2 mg/m² dan 7.5 mg/m² gacha yoki 72 soatlik infuziyada 0.75 mg/m²/kun dan 1.95 mg/m²/kun gacha dozalarda o‘rganilgan. Har ikkala tadqiqotda ham topotekanning klirensi, preparatni o‘xshash sxemalarda qabul qilgan kattalardagi klirensga teng bo‘lgan. Buyrak faoliyatining buzilishi Buyrak faoliyati buzilgan bemorlarda (KK 40 ml/min dan 60 ml/min gacha) v/i kiritilgan topotekanning klirensi nazorat guruhiga nisbatan taxminan 67% gacha kamaygan. Vd biroz kamaygan va shu bilan yarim chiqarilish vaqti 14% ga oshgan. Buyrak faoliyati o‘rtacha buzilgan bemorlarda (KK 20 ml/min dan 39 ml/min gacha) qon plazmasidan topotekanning klirensi nazorat qiymatiga nisbatan 34% gacha pasaygan. Vd ham taxminan 25% ga kamaygan, bu yarim chiqarilish vaqtini 1.9 soatdan 4.9 soatgacha oshirgan. Jigar faoliyatining buzilishi Jigar faoliyati buzilgan bemorlarda (zardobdagi bilirubin 1.5 mg/dl dan 10 mg/dl gacha) v/i kiritilganidan so‘ng qon plazmasidan lakton shaklidagi topotekanning klirensi nazorat guruhiga nisbatan taxminan 67% gacha pasaygan. Topotekanning yarim chiqarilish vaqti taxminan 30% ga oshgan, ammo Vd ning sezilarli oshishi kuzatilmagan. Jigar faoliyatining buzilishi bo‘lgan bemorlarda topotekanning klirensi nazorat guruhiga nisbatan faqat 10% ga pasaygan.

Homiladorlik va emizish davrida preparatni qo‘llash mumkin emas. Gikamtin qabul qilayotgan reproduktiv yoshdagi ayollar va erkaklar ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanishlari kerak. Homiladorlik yuz bersa, darhol davolovchi shifokorga xabar berish lozim.

Jigar funksiyasini buzilishlari bo'lgan bemorlar uchun (plazmadagi bilirubin 1.5 dan 10 mg/dl gacha) maxsus doza tanlash talab etilmaydi. Hikamtin dorisi 1.5 mg/m2 dozada 5 kun davomida har 3 haftada qo'llanganda, topotekanning klirensida kichik kamayish kuzatilgan.

Buyrak funksiyasi buzilishida KK ≥40 ml/min bo‘lgan bemorlarga dozani tuzatish talab qilinmaydi. KK 20-39 ml/min bo‘lgan bemorlarga tavsiya etilgan sutkalik doza 750 mkg/m². KK <20 ml/min bo‘lgan bemorlar uchun doza bo‘yicha yetarli ma’lumot yo‘q.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Simptomlar: suyak ko‘migi faoliyatining bostirilishi, stomatit. Davolash: topotekan uchun antidot noma’lum. Simptomatik terapiya o‘tkaziladi.

Preparatni bolalar ololmaydigan, yorug‘likdan himoyalangan joyda, 25°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlash kerak.

mayda hujayrali o‘pka saratoni; tuxumdon saratoni; jarrohlik yoki radioterapiya yordamida davolab bo‘lmaydigan qaytalanuvchi yoki surunkali bachadon bo‘yni saratoni (IV B bosqichi) - sisplatin bilan kombinatsiyada.

Dozalash rejimiga muvofiq qo‘llanadi.

Yaroqlik muddati - 4 yil.