Гликсамби

-

Гликсамби

1-tip qandli diabet; diabetik ketoatsidoz; buyrak yetishmovchiligi (SKF doimiy ravishda < 45 ml/min/1,73 m²); homiladorlik; emizish davri (ko‘krak suti bilan oziqlantirish); 85 yoshdan katta bemorlar; 18 yoshgacha bo‘lganlar (samaradorlik va xavfsizlik ma’lumotlari yetishmovchiligi tufayli); kombinatsiya komponentlariga yuqori sezuvchanlik.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas.

Glyukoza 2-turining natriyga bog'liq tashuvchisining ingibitorlari, jumladan empagliflozinni qo'llashda, gipovolemiya rivojlanish xavfi bo'lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak (arterial gipotenziya bilan bog'liq holatlar mavjud bo'lsa); me'da-ichak traktining kasalliklarida, suyuqlik yo'qotilishiga olib keladigan hollarda; sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan birgalikda qo'llanganda; siydik-tanosil tizimi infeksiyalari mavjud bo'lganda; uglevodlar kam bo'lgan dietaga rioya qilganda; diabetik ketoatsidoz bilan anamnezda; oshqozon osti bezining β-hujayralarining past sekretor faolligi bo'lgan hollarda; 75 yoshdan oshgan bemorlarda. Natriyga bog'liq glyukoza tashuvchisining 2-tur ingibitorlarini, jumladan empagliflozinni qo'llashda, diabetik ketoatsidozning kamdan-kam hollari haqida xabar berilgan. Ba'zi hollarda bu ko'rinishlar noodatiy bo'lgan va qonda glyukoza miqdorining o'rtacha oshishi bilan kechgan (14 mmol/l (250 mg/dl) dan oshmagan). Agar bunday simptomlar rivojlansa, bemorni darhol ketoatsidozga tekshirish kerak, glyukoza darajasidan qat'i nazar. Kombinatsiyalangan davolashni to'xtatish yoki vaqtincha to'xtatish kerak, agar diagnoz tasdiqlanmagan bo'lsa. Natriyga bog'liq glyukoza tashuvchisining 2-tur ingibitorlarini qo'llaganda, diabetik ketoatsidoz rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan bemorlar qatoriga juda kam uglevodli dietaga rioya qiluvchi bemorlar (bu keton tanachalarining ko'payishiga olib kelishi mumkin), jiddiy suvsizlanish, ketoatsidoz bilan anamnezda yoki β-hujayralarining past sekretor faolligi bo'lgan bemorlar kiradi. Bunday bemorlarda dori ehtiyotkorlik bilan qo'llanilishi kerak. Insulinga qaram bemorlarda insulin dozasini kamaytirishda ehtiyotkorlik talab etiladi. Sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan birgalikda qo'llanganda, gipoglikemiya rivojlanish xavfi tufayli ushbu dorilarning dozasini kamaytirish kerak bo'lishi mumkin. Linagliptin qabul qilayotgan bemorlarda o'tkir pankreatit holatlari qayd etilgan. Agar pankreatitdan shubha qilinsa, dorini qabul qilishni to'xtatish kerak. Empagliflozin samaradorligi buyrak funksiyasiga bog'liq. Shuning uchun ushbu kombinatsiyani qo'llashni boshlashdan oldin va davolash davomida (kamida bir marta yilda) buyrak funksiyasini nazorat qilish tavsiya etiladi. Glyukozuriyaga olib keladigan osmotik diurez, natriyga bog'liq glyukoza tashuvchisining 2-tur ingibitorlarini qo'llash fonida yuzaga kelishi mumkin, bu qon bosimining o'rtacha pasayishiga olib kelishi mumkin. Shuning uchun qon bosimining pasayishi istalmagan holatlarda, masalan, yurak-qon tomir kasalliklari bo'lgan bemorlarda; gipotenziya bilan bog'liq anamnezi bo'lgan gipotenziya dori vositalarini qabul qilayotgan bemorlarda, shuningdek, 75 yoshdan oshgan bemorlarda ehtiyotkorlik talab etiladi. Agar dorini qabul qilayotgan bemorda suyuqlik yo'qotilishiga olib keladigan holatlar rivojlansa (masalan, me'da-ichak traktining kasalliklari), bemorning holatini, qon bosimini, gematokritni va elektrolitlar muvozanatini diqqat bilan nazorat qilish kerak. Suyuqlik muvozanati tiklanmaguncha dori qabul qilishni vaqtincha to'xtatish talab qilinishi mumkin. Empagliflozin 25 mg dozasida va platsebo bilan taqqoslaganda, siydik yo'llari infeksiyalari tez-tez uchragan, 10 mg empagliflozin qo'llanganda yuqoriroq tezlikda qayd etilgan. Empagliflozin va platsebo qabul qilgan bemorlarda murakkab siydik yo'llari infeksiyalari (masalan, pielonefrit va urosepsis) o'xshash tezlikda kuzatilgan. Murakkab siydik yo'llari infeksiyalari rivojlangan taqdirda ushbu kombinatsiyani vaqtincha to'xtatish kerak. 75 yoshdan oshgan bemorlarda gipovolemiya rivojlanish xavfi yuqori bo'lganligi sababli, ushbu toifadagi bemorlarda dori ehtiyotkorlik bilan qo'llanishi kerak. 85 yoshdan oshgan bemorlarda empagliflozin qo'llash tajribasi cheklangan, shuning uchun ushbu yoshdagi bemorlarga preparatni qo'llash mumkin emas. Transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri. Dorini qo'llash (ayniqsa sulfonilmochevina hosilalari va/yoki insulin bilan birgalikda) gipoglikemiyaga olib kelishi mumkinligi sababli, bemorlar transport vositalarini boshqarishda va mexanizmlarda ehtiyotkorlik bilan foydalanishlari kerak.

Insulin va sulfonilmochevina hosilalari gipoglikemiya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin, shuning uchun bu preparatlar insulin yoki sulfonilmochevina hosilalari bilan birgalikda qo'llanganda, gipoglikemiya xavfini kamaytirish uchun ularning dozalari kamaytirilishi mumkin. Empagliflozin tiazid va "halqa" diuretiklarining diuretik ta'sirini oshirishi va suvsizlanish va gipotenziya xavfini oshirishi mumkin. Empagliflozin asosan 5’-difosfoglyukuronoziltransferaz (UGT) yordamida metabolizmga uchraydi; ammo UGT ingibitorlarining empagliflozin farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'siri kutilmaydi. Empagliflozinni UGTning ma'lum induktorlari bilan birgalikda qo'llash tavsiya etilmaydi, chunki bunday kombinatsiya empagliflozinning samaradorligini pasaytirishi mumkin. Rifampitsin bilan bir vaqtda qo'llanganda linagliptinning samaradorligi 40% ga kamaygan, bu linagliptin bilan P-gp yoki CYP3A4 sitoxrom R450 izofermentlarining faol induktorlari bilan birgalikda qo'llanganda samaradorlikning pasayishi ehtimolini ko'rsatadi, ayniqsa bu preparatlar uzoq muddat qo'llanganda.

Kombinatsiyalangan gipoglikemik vosita ichga qabul qilish uchun mo'ljallangan. Empagliflozinning ta'sir mexanizmi, insulinning metabolizmiga va pankreaning β-hujayralarining funksional holatiga bog'liq bo'lmagan holda, hozirda 2-tip diabetni davolash uchun ishlatilayotgan dori vositalarining ta'sir mexanizmidan farq qiladi va ularni to'ldiradi. Ma'lum bo'lishicha, empagliflozin boshqa ta'sir mexanizmiga ega bo'lgan barcha gipoglikemik dori preparatlarining ta'sirini kuchaytiradi, jumladan dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4) inhibitorlari. Empagliflozin va linagliptinning uzoq muddatli qo'llanilishi linagliptin va empagliflozin monoterapiyasiga qaraganda insulin sezuvchanligini sezilarli darajada oshiradi. Linagliptin DPP-4 fermentini inhibe qiluvchi modda hisoblanadi, bu ferment inkretin gormonlarining inaktivatsiyasida ishtirok etadi — glukagono'xshash peptid-1 (GLP-1) va glyukozaga bog'liq insulinotrop polipeptid (GIP). Linagliptin DPP-4 bilan faol birikib (birikish qaytariluvchan), inkretinlarning kontsentratsiyasini doimiy oshiradi va ularning faoliyatini uzoq vaqt saqlab turadi. Linagliptin faqat DPP-4 bilan birikib, in vitro sharoitida DPP-8 yoki DPP-9 fermentlariga nisbatan 10,000 marta yuqori selektivlikka ega. GLP-1 va GIP glyukozaning qon kontsentratsiyasi normal yoki yuqori bo'lganda pankreaning β-hujayralari tomonidan insulin biosintezini va sekretsiyasini kuchaytiradi. Bundan tashqari, GLP-1 pankreaning α-hujayralari tomonidan glyukagon sekretsiyasini kamaytiradi, bu esa jigar tomonidan glyukoza ishlab chiqarilishini kamaytiradi. Linagliptin glyukozaga bog'liq insulin sekretsiyasini oshiradi va glyukagon sekretsiyasini pasaytiradi, bu qon glyukozasining kontsentratsiyasini normallashtiradi. Empagliflozin natriyga bog'liq glyukoza tashuvchi 2 tip (SGLT-2) uchun yuqori faol, selektiv va raqobatbardosh inhibitor bo'lib, fermentning 50% faoliyatini inhibe qilish uchun zarur bo'lgan kontsentratsiya (IC50) 1.3 nmolni tashkil etadi. Empagliflozinning selektivligi ichakda glyukozani so'ruvchi natriyga bog'liq glyukoza tashuvchi 1 tip (SGLT-1)ga nisbatan 5000 marta yuqoridir. Buyraklar orqali filtrlanadigan glyukoza asosan (90% gacha) SGLT-2 va kamroq darajada SGLT-1 yordamida, mos ravishda buyrak kanalchalarining proksimal segmentlarida (S1 va S3) qayta so'riladi. Empagliflozin buyraklarda glyukozaning qayta so'rilishini inhibe qilishi orqali uni buyraklar orqali ko'proq chiqarilishiga olib keladi, bu esa dori vositasini bir marta yoki uzoq muddat qabul qilganda qon glyukozasining kontsentratsiyasini pasaytiradi. Bundan tashqari, glyukozaning buyraklar orqali chiqarilishi kaloriya yo'qotishiga va tana massasining kamayishiga olib keladi. Empagliflozin 2-tip diabetga chalingan bemorlarda glyukozaning qon kontrolini yaxshilaydi, bu buyraklarda glyukozaning qayta so'rilishini kamaytirish orqali amalga oshiriladi. Ushbu mexanizm orqali buyraklar orqali chiqariladigan glyukozaning miqdori qon glyukozasining kontsentratsiyasi va SКFga bog'liq. 2-tip diabet va giperglikemiya holatida SGLT-2 ning inhibe qilinishi ortiqcha glyukozaning buyraklar orqali chiqarilishiga olib keladi. Empagliflozinning insulin mustaqil ta'sir mexanizmi past gipoglikemiya xavfini ta'minlaydi. Empagliflozin qo'llanilganda kuzatiladigan glyukozuriya, diurezning biroz oshishiga hamroh bo'ladi, bu esa ADning barqaror va o'rta darajada pasayishiga yordam beradi. Klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, birinchi marta 2-tip diabet aniqlangan bemorlarda dori vositasining qo'llanilishi glikozilangan gemoglobin (HbA1c) darajasining statistik jihatdan ahamiyatli darajada pasayishiga, glyukozaning plazmadagi kontsentratsiyasini natoshtan kamaytirishga, shuningdek AD va tana massasining pasayishiga olib keladi. Shuningdek, avval metformin bilan yetarli glyukemik nazorat olmagan bemorlarda o'tkazilgan klinik tadqiqotlar kombinatsiyalangan preparat qo'llanilganda HbA1c darajasining, glyukozaning plazmadagi kontsentratsiyasini natoshtan kamaytirish, AD va tana massasini pasaytirish bo'yicha linagliptin yoki empagliflozin monoterapiyasiga qaraganda ancha yuqori samaradorlik ko'rsatganini tasdiqladi. Bundan tashqari, empagliflozin (10 mg yoki 25 mg) + metformin va linagliptin (5 mg) + metformin bilan kombinatsiyalangan terapiyalarni qo'llashga qaraganda, preparatning qo'llanilishi HbA1c darajasini yanada pasaytirish, glyukozaning plazmadagi kontsentratsiyasini natoshtan kamaytirish, shuningdek AD va tana massasini yanada pasaytirishga olib kelgan.

Linagliptin So‘rilishi Sog‘lom ko‘ngillilar tomonidan og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng, linagliptin tez so‘riladi va plazmadagi maksimal konsentratsiyaga (Cmax) 1,5 soatda erishiladi. Barqaror plazma konsentratsiyasiga (Css) uchinchi kuni erishiladi (kuniga bir marta qabul qilinganda). Linagliptinni 5 mg dozada qabul qilishda barqaror holatda AUC birinchi doza qabul qilingandagi AUC dan taxminan 33% yuqori. Linagliptinning biokiraolishligi taxminan 30% ni tashkil etadi. Yuqori yog‘li ovqat bilan qabul qilinganda uning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta’sir ko‘rsatmaydi, shuning uchun linagliptin ovqat qabul qilishdan qat’i nazar qo‘llanilishi mumkin. Taqsimlanishi Linagliptinning Vd bir martalik tomir ichiga (v/v) yuborilganda 1110 l ni tashkil etadi, bu to‘qimalarga intensiv taqsimlanishni ko‘rsatadi. Qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi konsentratsiyaga bog‘liq; 1 nmol/l konsentratsiyada taxminan 99%, ≥30 nmol/l konsentratsiyada esa 75-89% ni tashkil etadi, bu linagliptinning DPP-4 bilan to‘yingan bog‘lanishiga mos keladi. Yuqori konsentratsiyalarda linagliptin DPP-4 dan tashqari boshqa plazma oqsillari bilan 70-80% bog‘lanadi, 20-30% esa plazmada bog‘lanmagan holda bo‘ladi. Metabolizm va chiqarilishi Linagliptin minimal darajada metabolizmga uchraydi. Og‘iz orqali qabul qilinganda [14C] bilan belgilanib, 10 mg doza buyrak orqali faqat 5% miqdorida chiqariladi. Asosiy metabolit farmakologik jihatdan faolsiz va DPP-4 ni ingibiratsiyalashga hissa qo‘shmaydi. Linagliptinning plazmadagi konsentratsiyasi ikki fazada kamayadi va terminal T1/2 taxminan 100 soatdan ortiq, ammo bu linagliptinning to‘planishiga olib kelmaydi. Qayta-qayta qabul qilinganda linagliptinning samarali T1/2 taxminan 12 soatni tashkil etadi. Sog‘lom ko‘ngillilarga [14C] bilan belgilanib berilgandan 4 kun o‘tib, qabul qilingan dozaning taxminan 85% chiqariladi (80% ichak orqali, 5% buyrak orqali). Barqaror holatda buyrak klirensi taxminan 70 ml/min ni tashkil etadi. Empagliflozin So‘rilishi Empagliflozin og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng tez so‘riladi va plazmadagi Cmax ga 1,5 soatda erishiladi. Shundan so‘ng, plazmadagi empagliflozin konsentratsiyasi ikki fazada pasayadi: tez taqsimlanish fazasi va nisbatan sekin terminal faza. Kuniga bir marta qabul qilinganda, empagliflozinning Css beshinchi kuni erishiladi. 25 mg dozada yuqori yog‘li ovqat bilan qabul qilinganda farmakokinetikaga klinik ahamiyatga ega ta’sir qilmaydi. Shuning uchun, empagliflozin ovqatdan qat’i nazar qo‘llanilishi mumkin. Taqsimlanishi Barqaror holatda Vd taxminan 73,8 l ni tashkil etadi. Sog‘lom ko‘ngillilarda [14C] bilan belgilanib qo‘llanilganda, eritrotsitlar bilan bog‘lanish 36,8%, plazma oqsillari bilan bog‘lanish esa 86,2% ni tashkil etdi. Metabolizm va chiqarilishi Empagliflozinning asosiy metabolizm yo‘li UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 va UGT1A9 fermentlari ishtirokida glukuronidatsiyadir. Eng ko‘p uchraydigan metabolitlar 3 xil glukuronid kon’yugatlari (2-O-, 3-O- va 6-O-glukuronid) bo‘lib, har bir metabolitning tizimli ta’siri minimal (umumiy empagliflozin ta’sirining 10% dan kam). Empagliflozinning T1/2 taxminan 12,4 soatni tashkil etadi. Sog‘lom ko‘ngillilarda [14C] bilan belgilanib berilganda, 95,6% faol modda chiqariladi (41,2% ichak orqali va 54,4% buyrak orqali). Ichak orqali asosan o‘zgarmagan holatda chiqariladi; buyrak orqali esa faqat yarim doza o‘zgarmagan holatda chiqariladi.

2-toifa qandli diabetga chalingan bemorlarda, parhez va jismoniy mashqlar bilan birgalikda glikemik nazoratni yaxshilash maqsadida qo‘llaniladi.

Homiladorlik va emizish davrida qo'llash mumkin emas.

Jigar faoliyati buzilgan bemorlarda dozani o‘zgartirish talab qilinmaydi.

SKF <45 ml/min/1,73 m² bo‘lgan bemorlarga preparatni qo‘llash tavsiya etilmaydi. SKF >45 ml/min/1,73 m² bo‘lgan bemorlarda dozani o‘zgartirish talab qilinmaydi.

85 yoshdan oshgan bemorlarda preparatni qo‘llash mumkin emas.