Глиптозан

-

Глиптозан

Kontrendikatsiyalar: 1-toifa qandli diabet; diabetik ketoatsidoz; homiladorlik; emizish davri; 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar; sitagliptin komponentlariga yuqori sezuvchanlik.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas.

Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda preparatni ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. O'rtacha va og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi, shuningdek, gemodializga muhtoj terminal buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda dozalash rejimini o'zgartirish talab qilinadi. Keksalar buyrak yetishmovchiligi rivojlanishiga ko'proq moyil bo'lib, boshqa yosh guruhlaridagi kabi, buyrak yetishmovchiligi bilan og'rigan bemorlarda dozalashni moslashtirish kerak.

Digoksin bilan bir vaqtda qo'llanganda sitagliptin uning AUC (umumiy kontsentratsiyasi ostidagi maydon) va o'rtacha Cmax (maksimal kontsentratsiya) ko'rsatkichlarini 11% va 18% ga mos ravishda oshiradi. Bu oshirish klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmaydi. Sitagliptin 100 mg bir martalik dozasi va siklosporin 600 mg bir martalik dozasi bilan bir vaqtda qo'llanganda sitagliptinning AUC va Cmax ko'rsatkichlari mos ravishda 29% va 68% ga oshgan. Ushbu farmakokinetik o'zgarishlar ham klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmaydi.

Og'iz orqali qabul qilinadigan gipoglikemik vosita, dipeptidilpeptidaza 4 (DPP-4) ning yuqori selektiv ingibitori. Sitagliptin kimyoviy tuzilishi va farmakologik ta'siri bo'yicha glyukagon kabi peptid-1 (GLP-1), insulin, sulfonilmochevina hosilalari, biguanidlar, γ-retseptor agonistlari, peroksisoma proliferatsiya aktivatorlari (PPAR-γ), alfa-glikozidaza ingibitorlari va amilin analoglaridan farq qiladi. DPP-4 ni ingibitorlash orqali sitagliptin inkretinlar oilasining 2 ta taniqli gormonlari: GLP-1 va glyukozaga bog'liq insulinotrop peptid (GIP) konsentratsiyasini oshiradi. Inkretin gormonlari ichakda kun davomida ajralib chiqadi, ularning darajasi ovqat qabul qilishga javoban oshadi. Inkretinlar glyukoza gomeostazini tartibga soluvchi ichki fiziologik tizimning bir qismidir. Normal yoki yuqori qon glyukoza darajasida inkretin gormonlari insulin sintezini, shuningdek, β-hujayralar tomonidan sekretsiyasini siklik AMF bilan bog'liq bo'lgan hujayra ichidagi signallar mexanizmlari orqali oshiradi. GLP-1, shuningdek, oshqozon osti bezi α-hujayralari tomonidan glyukagon sekretsiyasini bostirishga yordam beradi. Insulinning ko'payishi fonida glyukagon konsentratsiyasining kamayishi jigarda glyukoza ishlab chiqarishni kamaytiradi, bu esa oxir-oqibatda glikemiya kamayishiga olib keladi. Qon glyukoza darajasi past bo'lganda, inkretinlarning insulinni chiqarish va glyukagon sekretsiyasini kamaytirish bo'yicha ta'siri kuzatilmaydi. GLP-1 va GIP gipoglikemiyaga javoban glyukagon chiqarilishiga ta'sir qilmaydi. Fiziologik sharoitda inkretinlar faolligi DPP-4 fermenti tomonidan cheklanadi, bu esa inkretinlarni tezda gidrolizlaydi va ularni nofaol mahsulotlarga aylantiradi. Sitagliptin DPP-4 tomonidan inkretinlarning gidrolizini oldini oladi va shu bilan GLP-1 va GIP ning plazmadagi faol shakllari konsentratsiyasini oshiradi. Inkretinlar darajasini oshirish orqali sitagliptin glyukoza bog'liq insulin ajralishini ko'paytiradi va glyukagon sekretsiyasini kamaytirishga yordam beradi. 2-toifa qandli diabet bilan og'rigan bemorlarda bu insulin va glyukagon sekretsiyasidagi o'zgarishlar glikozillangan gemoglobin HbA1C darajasini kamaytirishga va och qolganda va yuklamadan keyin plazmadagi glyukoza konsentratsiyasini kamaytirishga olib keladi. 2-toifa qandli diabet bilan og'rigan bemorlarda sitagliptinni bir martalik qabul qilish DPP-4 fermenti faolligini 24 soat davomida ingibitorlaydi, bu esa GLP-1 va GIP ning aylanma darajasini 2-3 marta oshirishga, plazmadagi insulin va C-peptid konsentratsiyasining oshishiga, plazmadagi glyukagon darajasining kamayishiga, och qolganda glyukozaning kamayishiga va glyukoza yoki oziq-ovqat yuklamasidan keyin glyukozaning pasayishiga olib keladi.

Sitagliptin farmakokinetikasi sog‘lom shaxslar va 2-toifa qandli diabet bilan kasallangan bemorlarda o‘rganilgan. Sog‘lom shaxslarda preparatning 100 mg dozasi og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng sitagliptin tez so‘riladi va Cmax ga 1-4 soatda erishiladi. Dozaga proporsional ravishda AUC ortadi va sog‘lom subyektlarda 100 mg dozada og‘iz orqali qabul qilinganda 8,52 mkmol×soat ni tashkil qiladi, Cmax 950 nmol ni tashkil etadi. Sitagliptinning mutlaq biokiraolishligi taxminan 87% ni tashkil etadi. Sitagliptinning AUC variabellik koeffitsienti ichki va shaxslararo jihatdan ahamiyatsizdir. Yog‘li ovqat bilan birga qabul qilish sitagliptin farmakokinetikasiga ta'sir qilmaydi. Birinchi doza qabul qilingandan keyin muvozanat holatiga erishilgach, 100 mg keyingi dozani qabul qilishdan so‘ng plazmadagi AUC taxminan 14% ga oshadi. Sog‘lom ko‘ngillilarda 100 mg dozada bir martalik qabul qilingandan so‘ng sitagliptinning o‘rtacha Vd taxminan 198 l ni tashkil etdi. Plazma oqsillari bilan bog‘lanish 38% ni tashkil qiladi.Organizmga tushgan preparatning juda kichik qismi metabolizmga uchraydi. Ichki dozalashda 14C-metiklangan sitagliptinning taxminan 16% metabolitlar shaklida ekskretatsiyalanadi. Sitagliptinning 6 ta metaboliti iz qoldiqlarida aniqlangan va ular ehtimol DPP-4 ingibitsiyasiga ega emas. In vitro tadqiqotlari sitagliptinning cheklangan metabolizmida asosiy ferment CYP3A4 va qo‘shimcha ravishda CYP2C8 ishtirok etishini ko‘rsatdi. Sirtliptinning taxminan 79% siydik bilan o‘zgarmagan holda chiqariladi. Preparatning 100 mg dozasini sog‘lom ko‘ngillilar qabul qilgandan so‘ng 1 hafta davomida 14C-metiklangan sitagliptin quyidagi yo‘llar bilan chiqariladi: siydik orqali – 87% va najas orqali – 13%. Sitagliptinning og‘iz orqali 100 mg qabul qilingandagi T1/2 taxminan 12,4 soatni tashkil qiladi. Buyrak klirensi taxminan 350 ml/min ni tashkil etadi.Sitagliptin asosan faol kanalchalar sekretsiyasi mexanizmi orqali buyraklar orqali chiqariladi. Sitagliptin uchinchi turdagi inson organik anion transporti uchun substrat bo‘lib, bu esa sitagliptinning buyrakdan chiqarilish jarayoniga jalb qilinishi mumkin. Sitagliptin, shuningdek, buyrak ekskresiyasida ishtirok etuvchi p-glikoprotein substrati hisoblanadi.

Monoterapiya: II turdagi qandli diabetda glikemiya nazoratini yaxshilash uchun diet va jismoniy faollik bilan birga qo‘shimcha sifatida. Kombinatsiyalangan terapiya: II turdagi qandli diabetda glikemiya nazoratini yaxshilash uchun metformin yoki PPAR-γ agonistlari (masalan, tiazolidindion) bilan kombinatsiyalangan holda, agar diet va jismoniy faollik mazkur monoterapiya bilan birgalikda yetarli glikemik nazoratni ta’minlamasa.

Homiladorlik va emizish davrida qo'llash mumkin emas.

Keksa yoshdagi bemorlar ko'proq buyrak yetishmovchiligi rivojlanishiga moyil bo'lishadi. Shunga ko'ra, boshqa yosh guruhlarida bo'lgani kabi, yaqqol buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda dozani to'g'rilash zarur.