Грелорта

-

Грелорта

Aktiv patologik qon ketish; anamnezda ichki miya qon quyilishi; jigar funksiyasining og‘ir buzilishlari; CYP3A4 kuchli ingibitorlari (masalan, ketokonazol, klaritromitsin, nefazodon, ritonavir va atazanavir) bilan bir vaqtda tıkagrelor qabul qilish; 18 yoshgacha bo‘lgan yosh; homiladorlik, emizish davri (ko‘krak suti bilan oziqlantirish); tikagrelorga yuqori sezuvchanlik.

18 yoshgacha qo‘llash mumkin emas.

Tikaqrelorni kuchli CYP3A4 ingibitorlari bilan (masalan, ketokonazol, klaritromitsin, nefazodon, ritonavir va atazanavir) birga qo‘llash mumkin emas, chunki bu tikaqrelorning ekspozitsiyasini sezilarli darajada oshirishga olib kelishi mumkin. Tikaqrelorni kuchli CYP3A4 induktorlari bilan (masalan, rifampitsin, fenitoin, karbamazepin va fenobarbital) bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi, chunki ular tikaqrelorning ekspozitsiyasi va samaradorligini pasaytirishi mumkin. O‘rtacha CYP3A4 ingibitorlari: diltiazemni tikaqrelor bilan birga qo‘llash tikaqrelorning Smax darajasini 69% ga oshiradi va AUC ni 2,7 marta oshiradi, biroq faol metabolitning Smax darajasi 38% ga kamayadi va AUC o‘zgarmaydi. Tikaqrelor diltiazemning plazmadagi konsentratsiyasiga ta’sir qilmaydi. O‘rtacha CYP3A4 ingibitorlari (masalan, amprenavir, aprepitant, eritromitsin, flukonazol) tikaqrelor bilan bir vaqtda qo‘llanishi mumkin. Farmakologik tadqiqotlar natijalariga ko‘ra, tikaqrelorni geparin, enoksaparin va asetilsalitsil kislotasi yoki desmopressin bilan birga qo‘llash tikaqrelorning, uning faol metabolitining va ADP-ga bog‘liq trombotsit agregatsiyasining farmakokinetikasiga ta’sir qilmaydi. Gemostazga ta’sir qiluvchi preparatlarni klinik ko‘rsatmalar mavjud bo‘lganda tikaqrelor bilan ehtiyotkorlik bilan qo‘llash tavsiya etiladi. Tikaqrelorni kuchli glikoprotein R ingibitorlari bilan (masalan, verapamil, xinidin va siklosporin) birga qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar yo‘q, ular tikaqrelor ekspozitsiyasini oshirishi mumkin. Agar bir vaqtda qo‘llashdan qochib bo‘lmasa, kombinatsiyalangan terapiyani ehtiyotkorlik bilan olib borish kerak. Peroral P2Y12 ingibitorlari, jumladan tikaqrelor va uning faol metaboliti, terapiya olgan bemorlarda morfin bilan bir vaqtda qo‘llanganda sekinlashadi va ekspozitsiyasi kamayadi (tikaqrelor ekspozitsiyasi taxminan 35% ga kamayadi). Ushbu o‘zaro ta’sir me’da-ichak traktidagi motorikaning pasayishi bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin va boshqa opioidlar uchun ham amal qiladi. Klinik ahamiyati aniq emas, ammo ma’lumotlar tikaqrelor va morfinni birga qabul qilayotgan bemorlarda tikaqrelorning samaradorligi pasayishi ehtimolini ko‘rsatadi. O‘tkir koronar sindromli, morfinsiz o‘tishi mumkin bo‘lmagan va P2Y12 ning tez inhibatsiyasi muhim hisoblangan bemorlarda parenteral P2Y12 ingibitorini qo‘llash imkoniyatini ko‘rib chiqish mumkin. Kunlik dozasi 40 mg dan yuqori bo‘lgan simvastatinni tikaqrelor bilan bir vaqtda qo‘llash simvastatinning nojo‘ya ta’sirlarini keltirib chiqarishi mumkin. Shu sababli, ushbu kombinatsiyaga ehtiyoj tug‘ilganda, davolashning mumkin bo‘lgan xavf va foyda nisbatini baholash kerak. Tikaqrelorni simvastatin yoki lovastatinning 40 mg dan yuqori dozasi bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Tikaqrelor va atorvastatinni birga qo‘llash atorvastatin kislotasi metabolitlarining Cmax va AUC ni mos ravishda 23% va 36% ga oshiradi. Bunday o‘sish atorvastatin kislotasining barcha metabolitlari uchun kuzatiladi, ammo klinik jihatdan ahamiyatli emas. CYP3A4 tomonidan metabolizmga uchraydigan statinlar uchun o‘xshash ta’sirlar inkor etilmaydi. Tikaqrelor zaif CYP3A4 ingibitori bo‘lib, tor terapevtik indeksga ega CYP3A4 substratlari (masalan, sisaprid yoki ergot alkaloidlari) bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi, chunki tikaqrelor ushbu preparatlarning ekspozitsiyasini oshirishi mumkin. Tikaqrelor va digoksin birga qabul qilinganda digoksinning o‘rtacha Cmin qiymati taxminan 30% ga oshadi, ayrim hollarda esa ikki baravar oshadi. Digoksin qo‘llanganda tikaqrelor va uning faol metaboliti Cmax va AUC o‘zgarmaydi. Shu sababli, tikaqrelor va tor terapevtik indeksga ega Pgp-ga bog‘liq preparatlar (masalan, digoksin) bilan birga qo‘llanganda tegishli klinik va/yoki laborator nazorat (yurak urish tezligi, klinik ko‘rsatmalar mavjud bo‘lsa, EKG va qondagi digoksin konsentratsiyasi) tavsiya etiladi. Tikaqrelor, levonorgestrel va etinilestradiolni birga qo‘llash etinilestradiol ekspozitsiyasini taxminan 20% ga oshiradi, lekin levonorgestrelning farmakokinetikasiga ta’sir qilmaydi. Levonorgestrel, etinilestradiol va tikaqrelor bir vaqtda qo‘llanganda kontratsepsiya samaradorligiga klinik jihatdan ahamiyatli ta’sir kutilmaydi. Asosan simptomsiz qorinchalar pauzalari va bradikardiya kuzatilgani sababli, bradikardiyani keltirib chiqarishi mumkin bo‘lgan dorilar bilan tikaqrelorni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Tikaqrelor va geparin, enoksaparin yoki desmopressin birga qo‘llanganda APTV, faollashgan ivish va X faktorining tekshiruvi ko‘rsatkichlariga ta’sir qilmaydi, lekin potentsial farmakodinamik o‘zaro ta’sir tufayli, gemostazga ta’sir qiluvchi preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llashda ehtiyotkorlik talab etiladi. Selektiv serotonin qayta ushlanish ingibitorlari (masalan, paroksetin, sertralin va sitalopram) fonida teri osti qon ketishlari haqida ma’lumotlar mavjudligi sababli, ularni tikaqrelor bilan birga qo‘llashda ehtiyotkorlikka rioya qilish zarur.

Antigregant vosita, kimyoviy sinf siklopentiltriazolopirimidinlar vakili. Adenozindifosfat (ADF) uchun P2Y12 retseptorining selektiv va qaytariluvchi antagonisti bo'lib, ADF vositachiligidagi P2Y12 ga bog'liq trombotsitlar faollashuvi va agregatsiyasini oldini oladi. Tikagrelor og'iz orqali qabul qilinganda faollik ko'rsatadi va trombotsitlarning P2Y12 ADF retseptori bilan qaytariluvchi o'zaro ta'sir qiladi. Tikagrelor ADF bilan bog'lanish joyi bilan bevosita o'zaro ta'sir qilmaydi, lekin uning P2Y12 retseptori bilan o'zaro ta'siri signal transdutsiyasini oldini oladi. Tikagrelor endogen adenozinning lokal kontsentratsiyasini ENT-1 (endogen muvozanatli nukleozid tashuvchisi 1 turi) ni ingibitsiya qilish orqali oshiradigan qo'shimcha ta'sir mexanizmiga ega. ENT-1 ingibitsiyasi adenozin yarimparchalanish davrini uzaytiradi va uning ekstrasellyular kontsentratsiyasini oshiradi, bu esa lokal adenozin javobini kuchaytiradi. Tikagrelor adenozin retseptorlariga (A1, A2A, A2B, A3) klinik jihatdan ahamiyatli bevosita ta'sir ko'rsatmaydi va adenozinga metabolizatsiya qilinmaydi. Barqaror kechuvchi ishemik yurak kasalligi bo'lgan bemorlarda, asetilsalitsil kislotasi qabul qilinayotganda, tikagrelor tez ta'sir ko'rsata boshlaydi, bu trombotsitlar agregatsiyasini ingibitsiya qilish o'rtacha qiymatlari bilan tasdiqlanadi (IAT): tikagrelorni 180 mg yuklama dozada qabul qilgandan keyin 0,5 soat o'tgach, o'rtacha IAT 41% ni tashkil etadi, maksimal IAT 89% ga 2-4 soat ichida erishiladi va 2-8 soat davomida saqlanadi. 90% bemorlarda 2 soat ichida yakuniy IAT 70% dan ortiq bo'ladi.

Tikagrelor chiziqli farmakokinetikaga ega; tikagrelor va uning faol metaboliti (AR-C124910XX) ning ta'siri taxminan 1260 mg gacha bo'lgan dozaga mutanosibdir. Og'iz orqali qabul qilingandan keyin tikagrelor tez so'riladi, o'rtacha Tmax taxminan 1.5 soatni tashkil etadi. Tikagrelorning qon aylanishidagi asosiy faol metaboliti AR-C124910XX tez shakllanadi, uning o'rtacha Tmax qiymati taxminan 2.5 soatni tashkil etadi. Och qoringa 90 mg tikagrelor qabul qilinganda, Cmax 529 ng/ml, AUC esa 3451 ng×soat/ml ni tashkil etadi. Metabolitning tikagrelorga nisbatan Cmax va AUC nisbati mos ravishda 0.28 va 0.42 ni tashkil etadi. Tikagrelorning o‘rtacha mutlaq biokiraolishligi 36% ni tashkil etadi. Yog'li ovqat iste'mol qilish tikagrelorning Cmax yoki faol metabolitning AUC ko‘rsatkichiga ta’sir qilmaydi, biroq tikagrelorning AUC ko‘rsatkichini 21% ga oshiradi va faol metabolitning Cmax ko‘rsatkichini 22% ga pasaytiradi. Ushbu kichik o'zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatsiz bo'lib, tikagrelorni ovqatlanish vaqtiga bog'liq holda qabul qilish mumkin. Tikagrelor va uning faol metaboliti plazma oqsillari bilan yuqori darajada bog‘lanadi (>99%). Tikagrelorning barqaror holatdagi Vd qiymati 87.5 l ni tashkil etadi. Tikagrelor va faol metabolitining metabolizmi uchun asosiy izoferment CYP3A4 hisoblanadi va ular CYP3A substratlari bilan o‘zaro ta’sirda faollashishdan tortib ingibitsiyagacha o‘zgarishi mumkin. Tikagrelor va uning faol metaboliti P-glikoproteinning zaif ingibitorlari hisoblanadi. Tikagrelorning asosiy metaboliti AR-C124910XX bo'lib, u ham faol hisoblanadi, bu trombotsitlarning P2Y12 ADP retseptoriga in vitro bog‘lanishini baholash natijalari bilan tasdiqlangan. Faol metabolitning tizimli ta’siri tikagrelorning ta’sirining taxminan 30-40% ni tashkil etadi. Tikagrelorning asosiy chiqarilish yo‘li jigar metabolizmi orqali amalga oshadi. Izotop bilan belgilangan tikagrelor kiritilganda o‘rtacha taxminan 57.8% radioaktivlik najas bilan va 26.5% siydik bilan chiqariladi. Tikagrelor va uning faol metaboliti siydik bilan chiqarilishida dozadan 1% dan kamini tashkil etadi. Asosan faol metabolit safro orqali chiqariladi. Tikagrelorning o'rtacha T1/2 va faol metabolitining o'rtacha T1/2 mos ravishda 7 va 8.5 soatni tashkil etadi. Yoshi katta bemorlarda (75 yosh va undan katta) o‘tkir koronar sindrom bilan bog‘liq ravishda tikagrelorning yuqori ta'siri (Cmax va AUC taxminan 25% ga yuqori) va faol metaboliti kuzatiladi, yosh bemorlarga nisbatan. Osiyo millatiga mansub bemorlarda preparatning o‘rtacha biokiraolishligi 39% yuqori, Yevropaliklarga nisbatan. Negroid irqiga mansub bemorlarda esa biokiraolishlik Yevropaliklarga nisbatan 18% past. Og'ir buyrak yetishmovchiligi (KK <30 ml/min) bo‘lgan bemorlarda tikagrelorning va faol metabolitining ta’siri taxminan 20% past, faol metabolitining ta’siri esa taxminan 17% yuqori, buyrak funksiyasi normal bo‘lgan bemorlarga nisbatan. Jigar yetishmovchiligi yengil darajada bo‘lgan bemorlarda tikagrelorning Cmax va AUC ko‘rsatkichlari sog‘lom ko‘ngillilarga nisbatan mos ravishda 12% va 23% yuqori bo‘lgan.

Asetilsalitsil kislotasi bilan kombinatsiyada: o‘tkir koronar sindrom (beqaror stenokardiya, ST segmenti ko‘tarilmagan yoki ST segmenti ko‘tarilgan miokard infarkti) bilan kechadigan bemorlarda aterotrombotik asoratlarni oldini olish uchun, shu jumladan dorivor davolash olgan yoki perkutan koronar aralashuv yoki aorto-koronar shuntlash amalga oshirilgan bemorlarda; anamnezida miokard infarkti (1 yil va undan ko‘proq vaqt oldin bo‘lgan miokard infarkti) va yuqori aterotrombotik asoratlar xavfi bo‘lgan kattalarda aterotrombotik asoratlarni oldini olish uchun; 50 yosh va undan katta yoshdagi bemorlarda IBO va 2-turdagi qandli diabet bilan, anamnezida miokard infarkti va/yoki insult qayd etilmagan, lekin perkutan koronar aralashuv o‘tkazilgan bemorlarda aterotrombotik asoratlarni oldini olish uchun.

Homiladorlik va emizish davrida qo‘llashga qarshi ko‘rsatilgan.

Og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lganda dori qo'llanilishi qarshi ko'rsatilgan. O'rta darajadagi jigar funksiyasini buzilishlarida ehtiyotkorlik bilan buyurilishi kerak.

O‘rtacha yoki og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak.