Даксас

-

Даксас

O‘rtacha og‘ir yoki og‘ir jigar yetishmovchiligi shakllari (Child-Pugh tasnifiga ko‘ra B va C sinflari); 18 yoshgacha (samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan); homiladorlik; emizish davri (ko‘krak suti bilan boqish); preparat tarkibiy qismlariga yuqori sezuvchanlik. Qo‘llash tajribasining yetarli emasligi sababli qarshi ko‘rsatmalar: jiddiy immunitet tanqisligi kasalliklari (jumladan, OIV-infeksiya, tarqoq skleroz, tizimli qizil yuguruk, progressiv multifokal leykoentsefalopatiya); jiddiy o‘tkir infeksion kasalliklar (masalan, sil yoki o‘tkir gepatit), saraton (bazal-hujayrali karsinoma va sekin o‘suvchi teri saratoni turi bundan mustasno); NYHA tasnifi bo‘yicha 3 va 4 funktsional sinfdagi surunkali yurak yetishmovchiligi; immunosupressiv preparatlar bilan davolash (masalan, metotreksat, azatioprin, infliksimab, etanercept, shuningdek, doimiy og‘zaki GKS bilan qo‘llab-quvvatlovchi terapiya olayotgan bemorlar); galaktoza intolerantligi, laktaza yetishmovchiligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi kabi kamdan-kam uchraydigan irsiy kasalliklar; depressiya, o‘z joniga qasd qilish fikrlari va xatti-harakatlari bilan bog‘liq. Ehtiyotkorlik bilan: ruhiy kasalliklar tarixida mavjud bo‘lsa; yengil shakldagi jigar yetishmovchiligi (Child-Pugh tasnifiga ko‘ra A sinfi); CYP1A2 izofermenti fluvoksamin yoki ikkita CYP3A4/1A2 ingibitorlari enoksatsin va tsimetidin bilan davolashda qo‘llashda ehtiyotkorlik ko‘rsatilishi kerak.

15 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar uchun qarshi ko‘rsatma.

Roflumilastning asosiy metabolik bosqichi CYP3A4 va CYP1A2 izofermentlari ishtirokida roflumilast N-oksidini hosil qiladigan N-oksidlanishdir. Roflumilast va uning N-oksidi fosfodiesteraza-4 (PDE4) ni ingibir qilish faolligiga ega. Shuning uchun roflumilast qabul qilingandan so‘ng umumiy PDE4 ingibir qiluvchi ta'sir roflumilast va uning N-oksidining birgalikdagi ta’sirini o‘z ichiga oladi. CYP3A4 izofermentining ingibitorlari (masalan, eritromitsin, ketokonazol) bilan klinik tadqiqotlar PDE4 umumiy ingibir qiluvchi faolligini 9% ga oshishini ko'rsatdi. CYP1A2 ingibitori fluvoksamin va CYP3A4/CYP1A2 ingibitorlari (enoksatsin va simetidin) bilan o‘zaro ta'sirlar natijasida PDE4 umumiy ingibir qiluvchi faolligi mos ravishda 59%, 25% va 47% ga oshdi. Daxas preparatini ushbu moddalar bilan birgalikda qo‘llash ta’sir kuchayishi va nojo‘ya ta’sirlarni rivojlanishiga olib kelishi mumkin, bu holda Daxas bilan davolashni qayta ko‘rib chiqish kerak. Rifampitsin, sitoxrom P450 izofermentlari tizimining induktori, PDE4 umumiy ingibir qiluvchi faolligini taxminan 60% ga kamaytirdi. Shuning uchun ushbu ferment tizimining kuchli induktorlari (masalan, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin) roflumilastning terapevtik ta’sirini kamaytirishi mumkin. Teofillin bilan bir vaqtda qo‘llanganda PDE4 umumiy ingibir qiluvchi faolligi 8% ga oshdi. Gestoden va etinilestradiol saqlovchi og'iz kontratseptivlari bilan bir vaqtda qo‘llashda PDE4 umumiy ingibir qiluvchi faolligi 17% ga oshdi. Ingalatsion preparatlar (salyutamol, formoterol, budesonid) va ichki qo‘llanadigan preparatlar (montelukast, digoksin, varfarin, sildenafil va midazolam) bilan o‘zaro ta’sir kuzatilmagan. Antatsidlar (alyuminiy gidroksidi va magniy gidroksidining kombinatsiyasi) bilan bir vaqtda qabul qilinganda roflumilast yoki uning N-oksidining so‘rilishi va farmakokinetik xususiyatlariga ta’sir ko‘rsatilmagan.

Yallig'lanishga qarshi dori, FDE4 inhibitori. Roflumilastning ta'siri XOBIL bilan bog'liq yallig'lanish jarayonlarini bartaraf etishga qaratilgan. Ta'sir mexanizmi FDE4ni inhibe qilishda, bu asosiy tsiklik adenozinmonofosfat - metabolizmni amalga oshiruvchi ferment, yallig'lanish jarayonida ishtirok etuvchi hujayralarda joylashgan va XOBIL patogenezi uchun muhim bo'lgan. Roflumilastning ta'siri asosan FDE4A, 4B va 4Dga qaratilgan, nanomolar diapazonida o'xshash potentsialga ega. FDE4C turi bilan afiniteti 5-10 marta past. Ushbu ta'sir mexanizmi va selektivligi asosiy faol metabolit bo'lgan N-oksidga ham tegishli. FDE4ni inhibe qilish hujayra ichidagi cAMP darajasini oshirish va leykotsitlar, nafas yo'llari gladkomyshechny hujayralar, o'pka tomirlari, endoteliyal hujayralar va nafas yo'llarining epitel hujayralari, hamda fibroblastlarning disfunksiyasini kamaytirishga olib keladi. Inson neytrofillarini, monotsitlarini, makrofaglarini yoki limfotsitlarini (in vitro) stimulatsiya qilish roflumilast va N-oksid roflumilast yallig'lanish mediatorlarini, masalan leykotrien B4, faol kislorod shakllarini, TNFα, interferon gamma va granzim Bni chiqarilishini inhibe qilishini ko'rsatdi. XOBILli bemorlarda roflumilast balg'amda neytrofillar ko'rsatkichini pasaytiradi, shuningdek sog'lom ko'ngillilarda endotoksin qabul qilganlarida nafas yo'llariga neytrofillar va eozinofillar oqimini kamaytiradi.

Roflumilast faol ravishda metabolizmga uchrab, inson organizmida asosiy farmakodinamik faollikka ega N-oksid roflumilast metabolitini hosil qiladi. Chunki roflumilast va uning N-oksidi FDE (in vivo) faolligini ingibitsiya qilishda ishtirok etadi, farmakokinetika FDE4 ga umumiy ingibitsion ta'sirni baholash asosida tasvirlangan. Roflumilast va uning N-oksid metabolitining farmakokinetikasi 0,25 mg dan 1 mg gacha bo‘lgan doza diapazoniga proporsional. Yutilish. Ichga 0,5 mg qabul qilinganda roflumilastning umumiy biokiraolishligi taxminan 80% ni tashkil qiladi. Roflumilastning plazmadagi Cmax odatda och qoringa qabul qilinganidan keyin 1 soat ichida (0,5 dan 2 soatgacha) erishiladi. N-oksidning Cmax ga esa 8 soatda (4 dan 13 soatgacha) erishiladi. Oziq-ovqat iste'moli FDE4 ning umumiy ingibitsion faolligiga ta'sir qilmaydi, lekin roflumilastning TCmax ni 1 soatga kechiktiradi va Cmax ni taxminan 40% ga pasaytiradi. Ammo oziq-ovqat N-oksid roflumilastning Cmax va TCmax ga ta'sir qilmaydi. Taqsimlanish. Roflumilast va uning N-oksid metaboliti plazma oqsillari bilan mos ravishda taxminan 99% va 97% bog‘lanadi. Roflumilastning 0,5 mg bir martalik dozasi Vd taxminan 2,9 l/kg ni tashkil qiladi. Fiziko-kimyoviy xususiyatlari tufayli roflumilast yog‘ to‘qimalari, shu jumladan organlar va to‘qimalar bo‘ylab oson taqsimlanadi. To‘qimalarga xos kirib borish bilan tavsiflanadigan taqsimlanishning boshlang‘ich fazasi yog‘ to‘qimalaridan chiqarish fazasi bilan davom etadi, bu, ehtimol, N-oksid roflumilastni hosil qiluvchi asosiy moddani faol parchalanishi bilan bog‘liq. Radioaktiv belgiga ega bo‘lgan roflumilastning doklinik tadqiqotlari GEB orqali past darajadagi kirib borishni ko‘rsatadi. Organlarda yoki yog‘ to‘qimalarida roflumilast yoki uning metabolitlarining maxsus to‘planishi yoki ushlanishi haqida hech qanday ma'lumot yo‘q. Metabolizm. Roflumilast faol metabolizmga uchrab, ikki bosqichda amalga oshiriladi: I bosqich (sitoxrom P450 tizimining izofermentlari) va II bosqich (kon'yugatsiya). N-oksid metaboliti inson qon plazmasida aniqlangan asosiy metabolitdir. N-oksid uchun AUC o‘rtacha roflumilast uchun AUCdan taxminan 10 marta yuqori. Shu sababli, N-oksid metaboliti FDE4 ga nisbatan umumiy ingibitsion faollikni ta'minlash uchun muhimroq modda hisoblanadi. In vitro va klinik o‘zaro ta'sir tadqiqotlari shuni ko‘rsatadiki, roflumilastning N-oksid metabolitini hosil qilishi CYP1A2 va 3A4 izofermentlari ishtirokida amalga oshiriladi. In vitro sharoitida inson jigar mikrosomalari ustida olib borilgan qo‘shimcha tadqiqotlar asosida roflumilast va uning N-oksid roflumilast plazmadagi terapevtik konsentratsiyalari CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 yoki 4A9/11 izofermentlarini ingibitsiya qilmasligini ko‘rsatadi. Shu sababli, sitoxrom P450 izofermentlari tomonidan metabolizmga uchraydigan moddalar bilan ahamiyatli o‘zaro ta'sir ehtimoli juda kam. Bundan tashqari, in vitro tadqiqotlar roflumilast ta'sirida CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 yoki 3A4/5 izofermentlarining induksiyasi yo‘qligini va faqat CYP2B6 ni kuchsiz induktsiyasi mavjudligini ko‘rsatdi. Chiqarish. Qisqa muddatli v/v infuziyadan so‘ng roflumilastning plazma klirensi taxminan 9,6 l/soatni tashkil qiladi. Og‘iz orqali qabul qilinganda roflumilast va uning N-oksid roflumilastning plazmadagi T1/2 mos ravishda taxminan 17 soat va 30 soatni tashkil qiladi. Roflumilast va uning N-oksid metaboliti uchun barqaror konsentratsiya taxminan 4 kun ichida roflumilast va 6 kun ichida N-oksid roflumilast uchun kuniga bir marta qabul qilingandan keyin erishiladi. Radioaktiv belgi bilan belgilangan roflumilast v/v yoki og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng, taxminan 20% radioaktivlik najasda va 70% siydikda nofaol metabolitlar ko‘rinishida aniqlangan. Maxsus klinik holatlarda farmakokinetika. Keksalar, ayollar va norezident irqiy guruhlardagi bemorlarda umumiy ingibitsion faollik FDE4 oshgan. FDE4 umumiy ingibitsion faolligi chekuvchilarda biroz kamaygan. Ushbu o‘zgarishlarning hech biri klinik jihatdan muhim deb hisoblanmaydi. Shu sababli, ushbu bemorlar guruhlari uchun dozani o‘zgartirish tavsiya etilmaydi. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi (KK 10-30 ml/min) bo‘lgan bemorlarda umumiy ingibitsion faollik FDE4 9% ga kamaygan (dozani tuzatish talab qilinmaydi). Roflumilastning kuniga bir marta qabul qilishdagi farmakokinetikasi Child-Pugh tasnifi bo‘yicha A va B sinfdagi 16 nafar yengil va o‘rtacha og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda o‘rganildi. Child-Pugh tasnifi bo‘yicha A sinfidagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda FDE4 ingibitsion faolligi taxminan 20% ga va Child-Pugh tasnifi bo‘yicha B sinfidagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda taxminan 90% ga oshdi.

Daxsas preparatini homiladorlik va emizish (ko‘krak suti bilan boqish) davrida qo‘llash mumkin emas. Homilador ayollarda roflumilastni qo‘llash bo‘yicha ma'lumotlar cheklangan. Ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanmayotgan reproduktiv yoshdagi ayollarda preparatni qo‘llash tavsiya etilmaydi. Emizish davrida preparat chaqaloqqa o‘tishi ehtimolini istisno qilib bo‘lmaydi, shuning uchun emizish davrida preparatni qo‘llash zarur bo‘lsa, emizishni to‘xtatish masalasini ko‘rib chiqish lozim. Insonda spermatogenezni o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlarda roflumilast 500 mkg dozada 3 oylik davolanish davomida va davolanish tugaganidan keyin 3 oy mobaynida spermaga yoki jinsiy gormonlarga ta'sir ko‘rsatmagan. Hayvonlarda olib borilgan eksperimental tadqiqotlarda roflumilast yo‘ldosh to‘sig‘idan o‘tishi va reproduktiv toksiklikka ega ekanligi ko‘rsatilgan. Hayvonlarda olingan farmakokinetik ma'lumotlarga ko‘ra, roflumilast yoki uning metabolitlari ko‘krak sutiga o‘tadi.

Daksas dorisini jigar funksiyasini buzilishi bo'lgan (Child-Pugh klassifikatsiyasi bo'yicha A sinfi) bemorlarda qo'llash bo'yicha klinik ma'lumotlar yetarli emas, dozani tuzatish tavsiya etilmaydi, shuning uchun ushbu bemorlarni davolashda dori ehtiyotkorlik bilan qo'llanilishi kerak.

Buyrak kasalliklari bo‘lgan bemorlarda dozani o‘zgartirish talab qilinmaydi.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Alomatlar: klinik tadqiqotlarning birinchi fazasida, bir martalik 2,5 mg va 5 mg og‘iz orqali (tavsiya etilgan dozadan 10 marta yuqori) qabul qilingandan keyin ko‘proq bosh og‘rig‘i, me’da-ichak tizimi faoliyatining buzilishi, taxikardiya, bosh aylanishi, ongning xiralashishi, terlash va arterial gipotenziya kabi simptomlar kuzatilgan. Davolash: dozani oshirib yuborishda tegishli simptomatik terapiya tavsiya etiladi. Roflumilast plazma oqsillari bilan sezilarli darajada bog‘lanadi, shuning uchun gemodializ uni chiqarishning samarali usuli emas. Roflumilast peritoneal dializga bo‘ysunadimi yoki yo‘q, bu borada ma'lumot yo‘q.

Bolalar ololmaydigan joyda, 25°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlang.

Kattalarda og'ir kechuvchi surunkali obstruktiv o'pka kasalligini (postbronxodilatatsion OFV1 kerakli hisoblangan ko'rsatkichning 50% dan kam) davolashda qo'llab-quvvatlovchi terapiya sifatida, tez-tez kuzatiladigan zo'rayishlar bilan anamnezda.

Keksa yoshdagi bemorlarda dozani o'zgartirish talab qilinmaydi.

Yaroqlik muddati - 4 yil.