Дапаглифлозин-СЗ

-

Дапаглифлозин-СЗ

Dapagliflozingа yuqori sezuvchanlik; 1-tip qandli diabet; diabetik ketoatsidoz; rSKF < 25 ml/min/1,73 m² bo‘lgan buyrak funksiyasining buzilishi (davolashni boshlash uchun), dializ talab qiluvchi buyrak yetishmovchiligida terminal bosqich; homiladorlik; emizish davri; 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar. Ehtiyotkorlik bilan: jigar funksiyasining og‘ir yetishmovchiligi, siydik chiqarish tizimi infeksiyalari, yuqori gematokrit darajasi.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash tavsiya etiladi.

Dapagliflozin tiazid va "halqa" diuretiklarining diuretik ta'sirini kuchaytirishi va suvsizlanish hamda arterial gipotenziya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin. Insulin va insulin sekretsiyasini oshiruvchi preparatlar bilan bir vaqtda qo'llanganda gipoglikemiya rivojlanishi mumkin. Shuning uchun dapagliflozin insulin yoki insulin sekretsiyasini oshiruvchi preparat bilan bir vaqtda qo'llanganda gipoglikemiya xavfini kamaytirish uchun ushbu preparatlar dozasini kamaytirish talab qilinishi mumkin. Dapagliflozinning metabolizmi asosan UGT1A9 fermenti orqali glyukuronid kon'yugatsiyasi orqali amalga oshiriladi. Dapagliflozin va rifampitsinni (turli faol transporterlar va dori metabolizatsiyasiga ta'sir qiluvchi fermentlarning induktori) birgalikda qo'llashda dapagliflozinning tizimli ta'siri (AUC) 22% ga kamayadi, ammo bu buyrak orqali glyukozani sutkalik chiqarilishiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi. Dapagliflozinning dozasini tuzatish talab qilinmaydi. Boshqa induktorlar (masalan, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital) bilan bir vaqtda qo'llanganda klinik jihatdan muhim ta'sir kutilmaydi. Dapagliflozin va mefenam kislotasini (UGT1A9 ingibitori) bir vaqtda qo'llanganda dapagliflozinning tizimli ta'siri 55% ga oshadi, lekin bu buyrak orqali glyukozani sutkalik chiqarilishiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi. Dapagliflozinning dozasini tuzatish talab qilinmaydi.

Gipoglikemik vosita, natriy-glyukoza kotransporterining 2-toifa (SGLT2) selektiv qaytariluvchi ingibitori. SGLT2 dapagliflozin tomonidan ingibitsiyalanishi glyukozaning buyrakdagi proksimal kanallardan qayta so'rilishini kamaytiradi, natijada glyukoza buyraklar orqali chiqariladi va osmotik diurez yuzaga keladi. Shu tarzda dapagliflozin natriy yetkazilishini distal kanallarga oshiradi, bu kanallaroq-glomerulyar orqaga aloqa mexanizmini kuchaytiradi va glomerulyar bosimni pasaytiradi. Bu osmotik diurez bilan birgalikda hajm yuklanishini kamaytiradi, arterial bosimni pasaytiradi va yurakning old yuklanishini va keyingi yuklanishni kamaytiradi, bu esa yurak qayta shakllanishiga ijobiy ta'sir ko'rsatishi va buyrak faoliyatini saqlab qolishi mumkin. Boshqa ta'sirlar orasida gematokritni oshirish va tana massasini kamaytirish kiradi. Dapagliflozinning yurak-qon tomir tizimi va buyraklarga ijobiy ta'siri faqat qondagi glyukoza konsentratsiyasini pasaytirish bilan bog'liq bo'lmay, qandli diabeti bo'lmagan bemorlarda ham kuzatiladi. SGLT2 ingibitsiyasi tufayli yuzaga keladigan osmotik diurez va unga bog'liq gemodinamik ta'sirdan tashqari, dapagliflozinning yurak-qon tomir tizimi va buyraklarga ijobiy ta'sir ko'rsatishining potentsial mexanizmlari orasida miokard metabolizmi, ion kanallari, fibroz, adipokinlar va siydik kislotasi bilan bog'liq ikkilamchi ta'sirlar ham bo'lishi mumkin. Dapagliflozin och qolganda va ovqatdan keyin qondagi glyukoza va glikatsiyalangan gemoglobin konsentratsiyasini pasaytiradi, buyrak kanallari orqali glyukozaning qayta so'rilishini kamaytirish orqali glyukozani buyraklar orqali chiqarishga yordam beradi. Glyukozaning chiqarilishi (glyukozuriy ta'siri) preparatning birinchi dozasini qabul qilganidan so'ng kuzatiladi, 24 soat davomida saqlanadi va butun davolash davomida davom etadi. Glyukozaning buyraklar orqali chiqarilishi qondagi glyukoza konsentratsiyasiga va buyraklarning filtratsiya tezligiga bog'liq. Shunday qilib, qondagi glyukoza normal konsentratsiyada bo'lgan va/yoki past filtratsiya tezligiga ega bo'lgan bemorlarda dapagliflozin qo'llash fonida gipoglikemiya rivojlanishiga past moyillik kuzatiladi, chunki filtrlangan glyukoza miqdori kam va SGLT1 va bloklanmagan SGLT2 tomonidan qayta so'rilishi mumkin. Dapagliflozin gipoglikemiya holatiga javoban endogen glyukozaning normal ishlab chiqarilishini buzmaydi. Dapagliflozinning ta'siri insulinning sekretsiyasi va insulinga sezgirligiga bog'liq emas. Klinika tadqiqotlarida dapagliflozin β-hujayralar faoliyatini yaxshilaganligi qayd etilgan (HOMA testi, homeostaz modeli baholash). SGLT2 buyraklarda selektiv tarzda ekspressiyalanadi. Dapagliflozin glyukozani periferik to'qimalarga tashuvchi boshqa transporterlarga ta'sir qilmaydi va ichakda glyukozani so'rib olish uchun mas'ul bo'lgan asosiy tashuvchi SGLT1 ga qaraganda SGLT2 ga 1400 martadan ortiq selektivlik ko'rsatadi. Dapagliflozinni qo'llashda glyukozaning buyraklar orqali chiqarilishi osmotik diurezga va siydik hajmining oshishiga olib keladi. Klinika tadqiqotlari dapagliflozin bilan davolash yurak yetishmovchiligi simptomlarining kamayishiga va ularning yomonlashuvini oldini olishga yordam berganini ko'rsatdi. Shuningdek, dapagliflozinni surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlar uchun standart bazaviy terapiyaga qo'shib berish, filtratsiya tezligining kamayishi, terminal yurak yetishmovchiligi rivojlanishi, yurak-qon tomir asoratlari yoki buyrak asoratlari tufayli o'lim holatlarining kamayishiga yordam bergan.

Dapagliflozin So‘rilishi Og‘iz orqali qabul qilinganda dapagliflozin me’da-ichak traktidan tez va to‘liq so‘riladi. Dapagliflozinning qon plazmasidagi maksimal konsentratsiyasi (Cmax) odatda och qoringa 2 soat ichida erishiladi. Cmax va AUC qiymatlari dapagliflozin dozasiga mutanosib ravishda oshadi. Og‘iz orqali 10 mg qabul qilinganda dapagliflozinning biokiraolishligi 78% ni tashkil etadi. Oziq-ovqat qabul qilish dapagliflozinning farmakokinetikasiga o‘rtacha ta’sir ko‘rsatadi: yog‘ miqdori yuqori bo‘lgan ovqatlar Cmax ni 50% ga kamaytiradi, plazmadagi Tmax ni taxminan 1 soatga uzaytiradi, ammo AUC ga ta’sir qilmaydi. Bu o‘zgarishlar klinik ahamiyatga ega emas. Taqsimlanishi Dapagliflozin qon plazmasi oqsillari bilan 91% bog‘lanadi. Dapagliflozin C-bog‘langan glukozid bo‘lib, uning aglikoni glukozaga uglerod-uglerod bog‘i bilan bog‘langan, bu esa uni glukozidazlarga nisbatan chidamli qiladi. Metabolizm va chiqarilishi Sog‘lom ko‘ngillilar tomonidan 10 mg dapagliflozin qabul qilinganda uning plazmadagi T1/2 o‘rtacha 12,9 soatni tashkil etadi. Dapagliflozin asosan faol bo‘lmagan dapagliflozin-3-O-glukuronid metabolitiga aylanadi. Og‘iz orqali 50 mg [14C] bilan belgilangan dapagliflozin qabul qilinganda dozaning 61% dapagliflozin-3-O-glukuronidga aylanadi va plazmadagi umumiy radioaktivlikning 42% ini tashkil etadi (AUC0-12 soat). O‘zgarmagan modda umumiy radioaktivlikning 39% ni tashkil etadi. Qolgan metabolitlar har biri umumiy radioaktivlikning 5% dan kam qismini tashkil qiladi. Dapagliflozin-3-O-glukuronid va boshqa metabolitlar farmakologik ta’sir ko‘rsatmaydi. Dapagliflozin-3-O-glukuronid UGT1A9 fermenti ta’sirida shakllanadi, bu ferment jigar va buyraklarda mavjud, CYP sitoxrom izofermentlari kam darajada metabolizmga ishtirok etadi. Dapagliflozin va uning metabolitlari asosan buyrak orqali chiqariladi, va faqat 2% dan kamrog‘i o‘zgarmagan holda chiqariladi. [14C] bilan belgilanib, 50 mg dapagliflozin qabul qilinganda, radioaktivlikning 96% aniqlangan: 75% siydik bilan va 21% najas bilan chiqariladi. Najasda aniqlangan radioaktivlikning taxminan 15% o‘zgarmagan dapagliflozin hisoblanadi.

Kattalardagi 2-toifa qandli diabetga chalingan bemorlarda glikemik nazoratni yaxshilash uchun parhez va jismoniy mashqlar bilan birga: metforminni qo‘llash imkonsiz bo‘lgan hollarda monoterapiya sifatida; metformin, sulfonilmochevina hosilalari (shu jumladan, metformin bilan kombinatsiyada), tiazolidindionlar, dipeptidilpeptidaza-4 (DPP-4) inhibitörlari (shu jumladan, metformin bilan kombinatsiyada), glukagon-like polipeptid-1 (GLP-1) retseptor agonisti, eksenatidning uzoq muddatli shakli va metformin, insulin preparatlari (shu jumladan, bitta yoki ikkita peroral gipoglikemik preparat bilan birga) bilan kombinatsiyalangan terapiya tarkibida. Shuningdek, metformin bilan boshlang‘ich kombinatsiyalangan terapiya shaklida qo‘llaniladi. Yurak-qon tomir kasalliklari tashxisi yoki ikkita va undan ortiq yurak-qon tomir xavf omillari mavjud bo‘lgan kattalardagi 2-toifa qandli diabetli bemorlarda yurak yetishmovchiligi tufayli kasalxonaga yotqizilish xavfini kamaytirish. NYHA tasnifiga ko‘ra II-IV FKda chiqarish fraksiyasi kamaygan surunkali yurak yetishmovchiligi bo‘lgan kattalarda yurak-qon tomir o‘lim va yurak yetishmovchiligi tufayli kasalxonaga yotqizilish xavfini kamaytirish. Kattalardagi surunkali buyrak kasalligi, uning rivojlanish xavfini kamaytirish, barqaror rSKFning pasayish xavfini, surunkali buyrak yetishmovchiligiga o‘tish xavfini, yurak-qon tomir kasalliklari tufayli o‘lim va yurak yetishmovchiligi tufayli kasalxonaga yotqizilish xavfini kamaytirish.

Homiladorlik va emizish davrida qo'llash mumkin emas.

Jigar yetishmovchiligi og‘ir bo‘lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llanadi.

SKF <25 ml/min/1,73 m² bo‘lgan buyrak yetishmovchiligi holatlarida (davolashni boshlash uchun), terminal bosqichdagi xronik buyrak yetishmovchiligida va dializ talab qiladigan holatlarda qo‘llash mumkin emas. Jigar yetishmovchiligi yengil va o‘rtacha darajada bo‘lgan bemorlarda dapagliflozin dozasini tuzatish talab qilinmaydi.

70 yoshgacha bo‘lgan bemorlarda klinik jihatdan sezilarli ekspozitsiya oshishi kuzatilmagan (faqat yoshdan boshqa omillar hisobga olinmagan). Shunga qaramay, yoshga bog‘liq ravishda buyrak funksiyasining pasayishi tufayli ekspozitsiya oshishi mumkin. 70 yoshdan oshgan bemorlardagi ekspozitsiya bo‘yicha ma’lumotlar yetarli emas.