Дапосенс®

-

Дапосенс®

Yurakning og‘ir kasalliklari (masalan, NYHA tasnifiga ko‘ra II-IV sinf yurak yetishmovchiligi, yurak o‘tkazuvchanligining buzilishi (2-3 darajali AV-blokada yoki SSUU) doimiy yurak stimulyatori mavjud bo‘lmaganda, yaqqol ifodalangan ishemik yurak kasalligi yoki klapan apparati zararlanishi); MAO ingibitorlarini bir vaqtning o‘zida qabul qilish va ularni qabul qilishni to‘xtatgandan keyin 14 kun davomida qabul qilish mumkin emas; xuddi shunday, dapoksetin qabul qilishni to‘xtatgandan so‘ng MAO ingibitorlarini 7 kun davomida qabul qilish mumkin emas; tiorizanni bir vaqtning o‘zida qabul qilish va uni qabul qilishni to‘xtatgandan keyin 14 kun davomida qabul qilish mumkin emas; xuddi shunday, dapoksetin qabul qilishni to‘xtatgandan so‘ng tiorizanni 7 kun davomida qabul qilish mumkin emas; serotonin qaytarilishining selektiv ingibitorlari (SIOZSI), serotonin va noradrenalin qaytarilishining ingibitorlari, uch tsiklik antidepressantlar va boshqa serotoninerjik ta'sirga ega preparatlar (masalan, L-triptofan, triptanlar, tramadol, linezolid, litiy, Hypericum perforatum ekstrakti) bir vaqtning o‘zida qabul qilish va ularni qabul qilishni to‘xtatgandan so‘ng 14 kun davomida qabul qilish mumkin emas; xuddi shunday, dapoksetin qabul qilishni to‘xtatgandan so‘ng ushbu preparatlarni 7 kun davomida qabul qilish mumkin emas; CYP3A4 ning faol ingibitorlari, jumladan ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, saquinavir, telitromitsin, nefazodon, nelfinavir, atazanavir bilan bir vaqtning o‘zida qabul qilish mumkin emas; jigar funksiyasining o‘rtacha va og‘ir darajada buzilishi; buyrak funksiyasining og‘ir buzilishlari; anamnezda ortostatik gipotenziya yoki gumon mavjudligi, maniya/gipomaniya yoki bipolyar buzilishning mavjudligi; 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar; dapoksetinga yuqori sezuvchanlik.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas.

Ushbu preparatlarni bir vaqtda qabul qilgan bemorlarda, masalan, SIOZS va MAO ingibitorlari, ba'zida o‘limga olib keluvchi jiddiy reaksiyalar qayd etilgan. Bular orasida gipetermiya, rigidlik, mioklonus, vegetativ tizimning beqarorligi (hayotiy ko‘rsatkichlarining tez o‘zgarishi ehtimoli bilan), shuningdek, ruhiy holatning o‘zgarishi (kuchli qo‘zg‘alish, deliriya va komaga o‘tuvchi) mavjud. Bunday reaksiyalar, shuningdek, yaqinda SIOZS qabul qilishni to‘xtatgan va MAO ingibitorlari bilan davolanishni boshlagan bemorlarda ham kuzatilgan. Ba'zi holatlarda bu simptomlar xavfli neyroleptik sindromga o‘xshash edi. Hayvonlar bilan o‘tkazilgan tadqiqotlar SIOZS va MAO ingibitorlari birga qo‘llanganda bu preparatlar qon bosimini sinergik ravishda oshirishi va qo‘zg‘alishni keltirib chiqarishi mumkinligini ko‘rsatadi. Shu sababli, dapoksetinni MAO ingibitorlari bilan bir vaqtda va ularni qabul qilishni to‘xtatganidan keyin 14 kun davomida qabul qilish mumkin emas. Xuddi shunday, dapoksetinni to‘xtatgandan keyin 7 kun davomida MAO ingibitorlarini qabul qilish mumkin emas. Tioridazin QTc intervalini uzaytiradi va bu qorinchalar aritmiyasiga olib keladi. CYP2D6 izofermentini susaytiradigan preparatlar, jumladan dapoksetin, tioridazinning metabolizmini susaytiradi. Tioridazin darajasining oshishi QTc intervalining yanada uzayishiga sabab bo‘lishi kutiladi. Shu sababli, dapoksetinni tioridazin bilan yoki tioridazin qabul qilishni to‘xtatgandan keyin 14 kun davomida qo‘llash mumkin emas. Xuddi shunday, tioridazinni dapoksetin qabul qilishni to‘xtatgandan keyin 7 kun davomida qo‘llash mumkin emas. SIOZS bilan bo‘lgani kabi, dapoksetinni serotoningergik preparatlar (jumladan, MAO ingibitorlari, L-triptofan, triptanlar, tramadol, linezolid, SIOZS, serotonin va norepinefrin qayta ushlanish ingibitorlari, litiy va zveroboy preparatlari) bilan birga qabul qilish serotoningergik nojo‘ya ta’sirlarni ko‘paytirishi mumkin. Dapoksetinni boshqa SIOZS, MAO ingibitorlari va boshqa serotoningergik preparatlar bilan va ularni qabul qilishni to‘xtatgandan keyin 14 kun davomida qabul qilish mumkin emas. Xuddi shunday, dapoksetinni to‘xtatgandan keyin 7 kun davomida ushbu preparatlarni qabul qilish mumkin emas. Dapoksetinni markaziy asab tizimi faoliyatiga ta’sir qiluvchi preparatlar bilan birga qo‘llash zarurati tug‘ilganda ehtiyotkorlik talab etiladi. Jigar, buyrak va ichak mikrosomalari yordamida o‘tkazilgan in vitro tadqiqotlar dapoksetin asosan CYP2D6, CYP3A4 va flavin saqlovchi monooksigenaza 1 (FMO1) tomonidan metabolizmga uchrashini ko‘rsatdi. Shuning uchun, ushbu fermentlarning ingibitorlari dapoksetin klirensini kamaytirishi mumkin. Ketokonazolni 200 mg dozada kuniga 2 marta 7 kun davomida qabul qilish dapoksetinning (60 mg bir marta qabul qilinganda) Smax va AUC ni mos ravishda 35% va 99% ga oshiradi. Faol CYP3A4 ingibitorlari mavjud bo‘lganda, bog‘lanmagan dapoksetin va dezmetildapoksetinning faol fraksiyasi (bog‘lanmagan dapoksetin va dezmetildapoksetinning yig‘indisi) uchun Smax taxminan 25% ga, AUC esa ikki baravar oshishi mumkin. Smax va AUC aktiv fraksiyaning oshishi funktsional faol CYP2D6 fermentiga ega bo‘lmagan subpopulyatsiyadagi bemorlarda, shuningdek, faol CYP2D6 ingibitorlarini bir vaqtda qabul qilganda sezilarli darajada yaqqol bo‘lishi mumkin. O‘rtacha faol CYP3A4 ingibitorlari (masalan, eritromitsin, klaritromitsin, flukonazol, amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, verapamil yoki diltiazem) bilan bir vaqtda qabul qilish, ayniqsa CYP2D6 faolligi past bo‘lgan bemorlarda, dapoksetin va dezmetildapoksetinning tizimli ta'sirini sezilarli darajada oshirishi mumkin. Shuning uchun, ushbu preparatlar bilan birga qo‘llanganda dapoksetinning maksimal dozasini 30 mg bilan cheklash va ehtiyotkorlik bilan qabul qilish tavsiya etiladi. Fluoksetinni 60 mg/kun dozasida 7 kun davomida qabul qilish dapoksetinning (60 mg bir marta qabul qilinganda) Smax va AUC ni mos ravishda 50% va 88% ga oshiradi. Faol CYP2D6 ingibitorlari mavjudligida bog‘lanmagan dapoksetin va dezmetildapoksetinning faol fraksiyasi uchun Smax taxminan 50% ga, AUC esa ikki baravar oshishi mumkin. Bu o‘zgarish CYP2D6 faolligi past bemorlarda kutilgan natijalarga yaqin va dozaga bog‘liq noxush ta'sirlar tezligi va og‘irligining ortishiga olib kelishi mumkin. Shu sababli, faol CYP2D6 ingibitorlari va CYP2D6 faolligi past bemorlarda dapoksetin dozasini 60 mg ga oshirishda ehtiyotkorlik talab etiladi. Dapoksetinni PDE5 ingibitorlarini qabul qilayotgan bemorlarda ortostatik gipotenziyaga tolerantlik kamayishi ehtimoli tufayli ehtiyotkorlik bilan qo‘llash tavsiya etiladi. Dapoksetinni alfa-adrenoblokatorlar qabul qilayotgan bemorlarda ham ortostatik gipotenziyaga nisbatan tolerantlik pasayishi ehtimoli tufayli ehtiyotkorlik bilan qo‘llash tavsiya etiladi. Dapoksetinni qayta-qayta qabul qilish (60 mg/kun, 6 kun davomida) desipraminning (50 mg bir marta qabul qilinganda) Smax va AUC qiymatlarini mos ravishda 11% va 19% ga oshiradi. Dapoksetin CYP2D6 tomonidan metabolizmga uchraydigan boshqa dorilar konsentratsiyasini ham shunga o‘xshash tarzda oshirishi mumkin, ammo klinik ahamiyati katta emas. Dapoksetinni qayta-qayta qabul qilish (60 mg/kun, 6 kun davomida) midazolamning (8 mg bir marta qabul qilinganda) AUC ni taxminan 20% ga kamaytiradi (oralig‘i -60% dan +18% gacha). Ko‘pchilik bemorlarda bu holat klinik jihatdan ahamiyatga ega emas, lekin CYP3A faolligining oshishi asosan CYP3A tomonidan metabolizmga uchraydigan va tor terapevtik indeksga ega bo‘lgan dori vositalarini bir vaqtda qabul qilayotgan ayrim bemorlarda klinik ahamiyat kasb etishi mumkin. Dapoksetinni uzoq muddat davomida varfarin qabul qilayotgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash tavsiya etiladi. Ethanol va dapoksetinni bir vaqtda qabul qilish bosh aylanishi, uyquchanlik, reflekslarning sekinlashishi va qaror qabul qilish qobiliyatining pasayishi kabi noxush ta'sirlarning tezligi va og‘irligini oshiradi. Dapoksetin bilan alkogolning birga qo‘llanishi neyrokardiogen noxush ta'sirlarni, xususan, hushdan ketish holatlari tezligini oshirishi mumkin, bu esa tasodifiy jarohatlar xavfini oshiradi. Shuning uchun bemorlarga dapoksetin o‘z ichiga olgan preparatlar bilan davolanish paytida alkogoldan voz kechish tavsiya etiladi.

Dapoksetin — bu serotanin qayta qabul qilishni ingibitlash vositasi bo'lib, erta ejakulyatsiyani davolashda ishlatiladi. Ushbu dori serotaninni neyronlar tomonidan qayta qabul qilinishini inhibe qiladi, bu esa neyromediatorning pre- va postsinaptik reseptorlarga ta'sirini kuchaytiradi. Ejakulyatsiya asosan simpatik nerv tizimi orqali tartibga solinadi. Postganglion simpatik nerv tolalari seminal puzyrki, sperma yo'llarini, prostata bezini, uretraning mushaklarini va siydik pufagi bo'ynini innervatsiya qiladi, bu esa ularning muvofiqlashtirilgan qisqarishini ta'minlab, ejakulyatsiyaga olib keladi. Dapoksetin ejakulyatsiya refleksiga ta'sir qilib, latent davrni uzaytiradi va reflektor impulslar davomiyligini qisqartiradi. Ejakulyatsiyani boshlovchi stimulus orqa miya refleks markazida hosil bo'ladi va bu markaz miya po'stlog'i orqali bir nechta miya yadrolari, jumladan pleoptik va paraventrikulyar yadrolar orqali nazorat qilinadi.

1412 Dapoksetin ichga qabul qilingandan so‘ng tez so‘riladi, qon plazmasida Cmax ga 1-2 soatda erishiladi. Mutlaq biokiraolishligi 42% ni tashkil qiladi (15-76% oralig‘ida). Och qoringa bir martalik 30 mg va 60 mg peroral dapoksetin qabul qilinganda, qon plazmasida moddaning Cmax qiymati mos ravishda 297 ng/ml (1,01 soatda) va 498 ng/ml (1,27 soatda) ga teng bo‘ladi. Yog‘li oziq-ovqat qabul qilish dapoksetinning Cmax ni taxminan 10% ga kamaytiradi va AUC va qon plazmasida Cmax ga erishish vaqtini 12% ga oshiradi. Biroq, dapoksetinning so‘rilish darajasi o‘zgarmaydi. Bu o‘zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatli emas. Dapoksetinning 99% dan ortig‘i in vitro sharoitida plazma oqsillari bilan bog‘lanadi. Faol metabolit - dezmetildapoksetin - qon plazmasi oqsillari bilan 98,5% bog‘lanadi. Dapoksetin organizmga tez taqsimlanib, muvozanat holatida o‘rtacha Vd 162 litrni tashkil qiladi. Insonlarda tomir ichiga yuborilganda, boshlang‘ich, oraliq va terminal chiqarilish fazalarida o‘rtacha T1/2 mos ravishda 0,10; 2,19 va 19,3 soatni tashkil qiladi. In vitro tadqiqotlar dapoksetin ko‘plab jigar va buyrak fermentlari, xususan CYP2D6, CYP3A4 va buyraklardagi flavin saqlovchi monoooksigenaza (FMO1) tomonidan metabolizmga uchrashini ko‘rsatadi. Klinik tadqiqotda, 14C-dapoksetinning metabolizmi o‘rganilganda, dapoksetin peroral qabul qilingandan so‘ng, asosan, N-oksidlanish, N-demetilatsiya, naftil guruhi gidroksillanishi, glyukuronidlanish va sulfo guruhining qo‘shilishi orqali faol metabolizmga uchragani kuzatilgan. Peroral qabul qilingandan so‘ng jigar orqali presistemik metabolizm belgilari kuzatilgan. Qon plazmasida aylanib yuruvchi asosiy komponentlar o‘zgarmagan dapoksetin va dapoksetin-N-oksid bo‘lgan. In vitro tadqiqotlarda dapoksetin-N-oksid faol emasligi aniqlangan. Shuningdek, aylanib yuruvchi dapoksetin metabolitlarining umumiy miqdoridan 3% dan kam miqdorda dezmetildapoksetin va didesmetildapoksetin mavjudligi kuzatilgan. In vitro tadqiqotda dezmetildapoksetin faoliyat jihatidan dapoksetin bilan teng, didesmetildapoksetin esa dapoksetindan taxminan ikki barobar kamroq faol ekanligi aniqlangan. Bog‘lanmagan dezmetildapoksetinning ekspozitsiyasi (AUC va Cmax) bog‘lanmagan dapoksetinning mos ravishda 50% va 23% ni tashkil qilgan. Dapoksetin metabolitlari asosan kon‘yugatlar shaklida siydik orqali chiqariladi. Siydikda o‘zgarmagan faol modda aniqlanmaydi. Dapoksetin tez chiqariladi, bu qon plazmasidagi modda konsentratsiyasining dozadan keyin 24 soat o‘tib maksimal darajadan 5% kam bo‘lishi bilan tasdiqlanadi. Kundalik qabul qilishda moddani to‘planishi minimal darajada bo‘ladi. Peroral qabul qilinganda, yakuniy T1/2 taxminan 19 soatni tashkil qiladi.

18 yoshdan 64 yoshgacha bo‘lgan erkaklarda erta eyakulyatsiyani davolash.

Dapoksetin ayollar uchun mo‘ljallanmagan.