Дабловир®

-

Дабловир®

Buyrak yetishmovchiligi KK < 30 ml/min bo‘lgan bemorlar va gemodializga muhtoj bemorlar; emizish davri; 18 yoshgacha; didanozin, adefovir va boshqa tenofovir yoki emtritsitabin saqlovchi preparatlar bilan bir vaqtda qabul qilish; tenofovir, emtritsitabin va/yoki preparatning boshqa komponentlariga yuqori sezuvchanlik. Ehtiyotkorlik bilan: KK > 30 ml/min va < 50 ml/min bo‘lgan buyrak yetishmovchiligi; 65 yoshdan oshgan qariyalar.

18 yoshgacha qo‘llash mumkin emas.

Tenofoviring didanozin bilan bir vaqtda qabul qilinishi didanozinning sistemali ta'sirini 40-60% ga oshiradi, bu esa didanozinning yon ta'sir xavfini oshiradi (masalan, pankreatit, laktatsidoz, jumladan o'lim bilan tugashi mumkin). Tenofoviring didanozin bilan 400 mg/sut dozada bir vaqtda buyurilishi CD4-limfotsitlarning kamayishiga olib kelgan (ehtimol, didanozinning fosforlanishini oshirish tufayli hujayra ichida o'zaro ta'sir ko'rsatadi). Tenofoviring emtritsitabin bilan didanozin kombinatsiyasini bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. Dorini adefovir bilan bir vaqtda qo'llash kerak emas, chunki in vitro tadqiqotlarida tenofoviring adefovirga deyarli bir xil antiviral ta'siri ko'rsatilgan. Tenofoviring entekavir bilan bir vaqtda buyurilishida muhim dori o'zaro ta'siri aniqlanmagan. Atazanavir tenofoviring kontsentratsiyasini oshirishi mumkin. Bunday o'zaro ta'sirning mexanizmi aniqlanmagan. Tenofoviring emtritsitabin kombinatsiyasini qabul qilayotgan bemorlarning holatini diqqat bilan kuzatish kerak. Atazanavirni tenofoviring emtritsitabin kombinatsiyasi bilan bir vaqtda qo'llashda atazanavirni 300 mg dozada va ritonavirni 100 mg dozada qabul qilish tavsiya etiladi. Atazanavirni ritonavirsiz bir vaqtda qabul qilish kerak emas. Lopinavir/ritonavir yoki darunavir/ritonavir bilan bir vaqtda qo'llanilganda tenofoviring AUC 32% va 22% ga oshadi, bu esa tenofoviring yon ta'sir xavfini, jumladan buyrak buzilishlarini keltirib chiqarishi mumkin. Buyrak funktsiyasini diqqat bilan nazorat qilish kerak. Tenofoviring asosan buyraklar orqali chiqariladi. Tenofoviring emtritsitabin kombinatsiyasini buyrak funktsiyasiga ta'sir qiladigan yoki faol kanalcheviy sekretsiya uchun raqobatlashadigan dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llash tenofoviring va boshqa birgalikda qo'llaniladigan dori vositalarining qon zardobidagi kontsentratsiyasini oshirishi mumkin. Nefrotoksik dori vositalar bilan (masalan, aminoglikozidlar, amfoterisin B, foskarnet, pentamidin, van komitsin, tsidofovir, gantsiklovir yoki interleykin-2) yaqinda davolanishidan keyin yoki bir vaqtda tenofoviring emtritsitabin kombinatsiyasini qo'llashdan saqlanish kerak. Takrolimus buyrak funktsiyasiga ta'sir qilgani uchun, takrolimus bilan tenofoviring emtritsitabin kombinatsiyasini bir vaqtda buyurilganda bemorning holatini diqqat bilan kuzatish kerak.

Kombinatsiyalangan protivovirusli preparat tayyor dozadagi tenofoviri dizoproksil fumarati va emtritsitabin bilan. Odamning immun tanqisligi virusiga (OIV-1 va OIV-2) va gepatit B virusiga nisbatan maxsus faollikka ega. Tenofovir - adenozin monofosfatining nukleozidmonofosfat analogi bo'lib, teskari transkriptaza uchun nukleotid inhibitori hisoblanadi. Emtritsitabin sitidin nukleozid analogi hisoblanadi. Tenofovir va emtritsitabin hujayra ichidagi fermentlar ta'siri ostida fosforillanadi va natijada tenofoviri difosfat va emtritsitabin trifosfat hosil bo'ladi. Tenofovir va emtritsitabin bir vaqtda hujayralarda bo'lganda to'liq fosforilanishi mumkin. Tenofoviri difosfat va emtritsitabin trifosfat tabiiy substratlar desoksiadenozin 5'-trifosfat va desoksitsitidin 5'-trifosfat bilan raqobatlashadi, bu esa OIV-1 teskari transkriptazasini inhibe qiladi va natijada DNK zanjirining sintezi tugatiladi. Tenofoviri difosfat va emtritsitabin trifosfat sutemizuvchilarning DNK-polimerazalari uchun zaif inhibitorlar hisoblanadi, in vitro va in vivo sharoitida mitoxondriyalarga nisbatan toksiklik belgilari kuzatilmagan. Kombinatsiyalangan preparat, tayyor dozadagi tenofoviri dizoproksil fumarat va emtritsitabin saqlagan holda, in vitro sharoitida protivovirus faollikning sinergizmi kuzatilgan. OIV proteaz inhibitorlari va OIV-1 nukleozidli va nenukleozidli teskari transkriptaza inhibitorlari bilan kombinatsiyalangan qo'llashda qo'shimcha yoki sinergik ta'sirlar kuzatilgan. Tenofovirning OIV-1 laboratoriya va klinik izolyatlari uchun protivovirus faolligi limfoblastoid hujayra chiziqlari, asosiy monotsitlar/makrofaglar va periferik qon limfotsitlarida baholangan. EC50 0.04-8.5 mikromol tashkil etgan. Hujayra madaniyatida tenofovir OIV-1ning A, B, C, D, E, F, G podtiplari uchun protivovirus faolligini namoyish etgan (EC50 0.5-2.2 mikromol oralig'ida), shuningdek ba'zi OIV-2 shtammlari uchun inhibe qiluvchi ta'sir ko'rsatgan (EC50 1.6-4.9 mikromol oralig'ida). Emtritsitabinning laboratoriya va donor shtammlari uchun OIV-1ga qarshi protivovirus faolligi limfoblastoid hujayra koloniyalari (hujayra chiziqlari MAGI-CCR5) va periferik qon mononuklear hujayralarida baholangan. EC50 0.0013 dan 0.64 mikromolgacha (0.0003-0.158 mg/ml) bo'lgan. Emtritsitabin hujayra madaniyatida OIV-1ning A, B, C, D, E, F va G podtiplari uchun protivovirus faolligini namoyish etgan (EC50 0.007-0.075 mikromol tashkil etgan) va ba'zi OIV-2 shtammlari uchun tanlangan inhibe qiluvchi ta'sir ko'rsatgan (EC50 0.007-1.5 mikromol tashkil etgan). In vitro tadqiqotlarda va ba'zi OIV-1 bilan yuqtirilgan bemorlarda tenofovir va emtritsitabinning qarshilik hosil bo'lishi K65R va M184V/1 aminokislotalar almashinuvi sababli bo'lgan. Tenofovir yoki emtritsitabinning boshqa qarshilik mekanizmlari aniqlanmagan.

Bitta tabletka bir kapsula emtritsitabin (200 mg) va bitta tabletkada tеnofovir dizoproksil fumarat (300 mg) kombinatsiyasiga bioekvivalentdir. Kombinatsiyalangan preparatning bir martalik dozasini och qabul qilganda va ovqat bilan iste’mol qilinganda tеnofovir dizoproksil fumarat va emtritsitabin uchun zardobdagi Cmax mos ravishda 0.5–3 soat va 0.5–4.1 soat oralig‘ida kuzatilgan. Kombinatsiyalangan preparatni ovqat bilan iste’mol qilish uning biokirishligini oshiradi, bunda tеnofovirning AUC va Cmax mos ravishda taxminan 35% va 15% ga oshadi, emtritsitabin darajasi esa o‘zgarmaydi. Tеnofovir dizoproksil fumarat Og‘iz orqali qabul qilingandan keyin OIV bilan kasallangan bemorlarda tеnofovir dizoproksil fumarat tez so‘rilib, tеnofovirdan iborat shaklga aylanadi. Tеnofovirning Cmax qiymatiga och qabul qilinganda 1 soat ichida va ovqat bilan iste’mol qilinganda 2 soat ichida erishiladi. Tеnofovir va tеnofovir dizoproksil fumaratning och qabul qilingandagi biokirishligi taxminan 25% ni tashkil qiladi. In vitro sharoitida tеnofovir dizoproksil fumaratning inson plazma oqsillari bilan bog‘lanishi 0.7% dan kam bo‘lib, konsentratsiya diapazoni (0.01-25 mkg/ml) doirasida barqaror. In vitro tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, tеnofovir dizoproksil fumarat ham, tеnofovirning o‘zi ham inson sitoxrom R450 fermentlarini bostirmaydi. Bundan tashqari, juda yuqori konsentratsiyalarda (300 martadan ko‘p) tеnofovir boshqa sitoxrom R450 izofermentlari (sitoxrom R3A4, R2D6, R2S9, R2E1 va boshqalar) bilan bog‘liq metabolik jarayonlarga ta’sir ko‘rsatmaydi. Tеnofovir dizoproksil fumarat sitoxrom R450 izofermentlariga ta’sir qilmaydi, faqat R1A1/2 bundan mustasno bo‘lib, bunda kichik, ammo statistik jihatdan ahamiyatli o‘zgarishlar (6%) kuzatilgan. Tеnofovir asosan buyraklar orqali klublar filtrlatsiyasi va faol kanalchalar sekretsiyasi yordamida chiqariladi. Og‘iz orqali bir martalik qabul qilingandan keyin tеnofovirning T1/2 taxminan 17 soatni tashkil etadi. Tadqiqotlar shuni ko‘rsatadiki, tеnofovir dizoproksil fumaratning dozasiga (75 dan 600 mg gacha) bog‘liq holda tеnofovir farmakokinetikasi o‘zgarmaydi, shuningdek, turli dozalash rejimlarida ko‘p martalik qabul qilinganda ham barqaror bo‘ladi. Emtritsitabin Og‘iz orqali qabul qilingandan keyin emtritsitabin tez va sezilarli darajada so‘riladi; plazmadagi Cmax 1-2 soat ichida erishiladi. 20 nafar OIV bilan kasallangan bemorda emtritsitabin ko‘p martalik qabul qilinganda plazmadagi muvozanat holatidagi Cmax (o‘rtacha ± standart og‘ish) 1.8±0.7 mkg/ml ni tashkil qiladi va preparatni 24 soatlik intervallar bilan qabul qilinganda AUC 10±3.1 soat×mkg/ml ga teng bo‘ladi. O‘rtacha minimal konsentratsiya qiymatlari, preparat qabul qilingandan 24 soat o‘tib muvozanat holatida plazmada kuzatilganda, o‘rtacha IC90 qiymatini tashkil etadi yoki undan yuqoriroqdir. Bu viruslarning 90% replikatsiyasini bostirish uchun zarur bo‘lgan konsentratsiyadir. Och qabul qilinganda 200 mg kapsuladagi emtritsitabin uchun o‘rtacha absolyut biokirish 93% ni tashkil qiladi. Emtritsitabin ovqat bilan birga iste’mol qilinganda uning qon darajasi o‘zgarmaydi. In vitro tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, emtritsitabin plazma oqsillari bilan 4% dan kam miqdorda bog‘lanadi va bu bog‘lanish konsentratsiya diapazoni (0.02 dan 200 mkg/ml gacha) doirasida barqaror. In vitro tadqiqotlar, shuningdek, emtritsitabin inson sitoxrom R450 izofermentlariga ingibitsiyalovchi ta’sir ko‘rsatmasligini ko‘rsatdi. Emtritsitabin asosan buyraklar orqali (taxminan 86%) va ichak orqali (taxminan 14%) chiqariladi. Kiritilgan dozaning 13% i siydikda uchta ehtimoliy metabolit shaklida aniqlangan. Emtritsitabinning o‘rtacha tizimli klirensi 307 ml/min ga teng. Emtritsitabin metabolitlariga 3'-sul’foksid diastereomerlar (taxminan 9% doza) va glyukuron kislotasi bilan kon’yugatsiya shaklidagi 2-O-glyukuronid (taxminan 4% doza) kiradi. Og‘iz orqali bir martalik qabul qilingandan keyin emtritsitabinning T1/2 taxminan 10 soatni tashkil etadi. Keyingi dozalashda kurs davomida emtritsitabin-5-trifosfat (emtritsitabinning faol qismi) ning periferik qondagi mononuklear hujayralarda ichki T1/2 qiymati 39 soatni tashkil etadi. Emtritsitabin klubok filtrlatsiyasi va faol kanallik sekretsiya orqali chiqariladi. Emtritsitabin dozasi 25 mg dan 200 mg gacha bo‘lgan preparatni ko‘p martalik qabul qilishda uning farmakokinetik parametrlari doza bilan mutanosib bog‘liqlikda bo‘ladi. Doklinik xavfsizlik ma’lumotlari Tеnofovir dizoproksil fumarat uzoq muddatli og‘iz orqali qabul qilishda kalamushlarda sezilarli kanserogen faollikni ko‘rsatmagan. Sichqonlarda o‘n ikki barmoqli ichakda o‘sma paydo bo‘lishi kam kuzatilgan, bu holat tеnofovir dizoproksil fumaratning oshqozon-ichak traktida yuqori konsentratsiyalarda va 600 mg/kg dozada kiritilishi bilan bog‘liq deb baholangan. Sichqonlarda o‘sma paydo bo‘lish mexanizmi va bu ta’sirning insonlarga tegishli ahamiyati to‘liq tushunilmagan. Tеnofovir dizoproksil fumaratning in vitro sichqon limfoma hujayralaridagi testi mutagen ta’sir ko‘rsatgan, lekin bakterial testda (Eymst testi) mutagen ta’sir kuzatilmagan. Sichqonlarda tеnofovir dizoproksil fumaratning in vivo mikro yadro testida, erkak sichqonlarga 2000 mg/kg gacha dozada kiritilganda ham, natija salbiy bo‘lgan. Emtritsitabin standart genetik toksiklik testlarida mutagen yoki klastogen ta’sir ko‘rsatmagan. Kalamush va sichqonlarda emtritsitabin kanserogenlik tadqiqotlarida uzoq muddat qo‘llanganda kanserogen ta’sir ko‘rsatilmagan.

Kattalarda OIV-1 va OIV-2 infeksiyalarini davolash (kombinatsiyalangan antiretrovirus terapiya tarkibida).

Homiladorlik davrida preparatni faqat ona uchun davolashdan kutilayotgan foyda homila uchun potensial xavfdan ustun bo‘lgan hollarda qo‘llash kerak. OIV-infeksiyalangan ayollarga tug‘ruqdan keyingi OIV yuqish xavfini oldini olish uchun emizish tavsiya etilmaydi.

Jigar funksiyasini buzilishida dozani tuzatish ehtimoli kam.

KK <30 ml/min bo‘lgan buyrak yetishmovchiligida va gemodializ talab qilinadigan bemorlarda preparatni qo‘llash mumkin emas. KK 30-50 ml/min bo‘lgan buyrak yetishmovchiligida ehtiyotkorlik bilan qo‘llash tavsiya etiladi.

Keksa yoshdagi bemorlarga ehtiyotkorlik bilan dori buyurilishi kerak.