Даклинза®

-

Даклинза®

Preparat monoterapiya sifatida qo‘llanmasligi kerak; daklatasvirga va/yoki preparatning boshqa komponentlariga yuqori sezuvchanlik; CYP3A4 izofermentining kuchli induktorlari bilan birgalikda qo‘llash (daklatasvirning qondagi kontsentratsiyasi va samaradorligining pasayishi tufayli), masalan: antiepileptik vositalar (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, okskarbazepin); antibakterial vositalar (rifampitsin, rifabutin, rifapentin); tizimli GKС (deksametazon); o‘simlik vositalari (Hypericum perforatum asosidagi preparatlar). CYP3A4 izofermentining o‘rtacha induktorlari bilan bir vaqtda qo‘llash asunaprevirni o‘z ichiga oluvchi sxemalarda kontrendikatsiyalangan (Suvnepra preparati bo‘yicha ko‘rsatmalarni ko‘ring); birgalikdagi sxemadagi preparatlar (asunaprevir va/yoki peginterferon alfa + ribavirin) uchun kontrendikatsiyalar mavjud bo‘lsa, tegishli preparatlar bo‘yicha foydalanish yo‘riqnomalariga qarang; laktaza yetishmovchiligi, laktoza intoleransi, glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi; homiladorlik va emizish davri; 18 yoshgacha (samaradorlik va xavfsizligi o‘rganilmagan). Ehtiyotkorlik bilan: Preparat kombinatsiyalangan sxema sifatida qo‘llanilishi sababli, sxemaga kiruvchi har bir preparat (asunaprevir va/yoki peginterferon alfa va ribavirin) bo‘yicha foydalanish yo‘riqnomalarida keltirilgan holatlarda kombinatsiyalangan terapiyani ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Kombinatsiyalangan terapiyaning xavfsizligi dekompensatsiyalangan jigar kasalliklari bo‘lgan bemorlarda va jigar transplantatsiyasidan keyin o‘rganilmagan. Daklinza preparatini boshqa preparatlar bilan birga qo‘llash natijasida daklatasvir va boshqa faol moddalar kontsentratsiyasining o‘zgarishiga olib kelishi mumkin (qarang: "Kontrendikatsiyalar" va "Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’sir").

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas (samaradorlik va xavfsizlik aniqlanmagan).

Daclatasvir preparati kombinatsion davolash rejalarida qo‘llaniladiganligi sababli, har bir tarkibiy dori vositasi bilan o‘zaro ta’sirlashuv ehtimolini ko‘rib chiqish kerak. Qo‘shimcha davolash tayinlanganda eng konservativ tavsiyalarga amal qilish lozim. Daclatasvir CYP3A4 izofermentining substrati hisoblanadi, shuning uchun o‘rtacha va kuchli CYP3A4 induktorlari daclatasvirning plazmadagi darajasini va terapevtik samaradorligini pasaytirishi mumkin. Kuchli CYP3A4 ingibitorlari esa daclatasvirning zardobdagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Daclatasvir P-glikoprotein (P-gp) transportining substrati hamdir, ammo faqat P-gp xususiyatlariga ta’sir qiluvchi dori vositalarining (CYP3A izofermentiga ta’sir qilmasdan) daclatasvirning plazmadagi konsentratsiyasiga klinik jihatdan sezilarli ta’sir ko‘rsatishi uchun yetarli emas. Daclatasvir shuningdek, P-gp, organik anionlarni tashuvchi polipeptidlar (OATP) 1B1 va 1B3, shuningdek, ko‘krak bezi saratoni rezistentlik oqsilining (BCRP) ingibitori hisoblanadi. Daclatasvir qo‘llanganda ushbu transport oqsillarining substrati bo‘lgan dori vositalarining tizimli ta’siri oshishi mumkin, bu esa ularning terapevtik samaradorligini kuchaytirishi yoki noxush ta’sirlarni oshirishi mumkin. Daclatasvir va yuqorida sanab o‘tilgan izofermentlar/transport oqsillarining substratlarini birgalikda qo‘llashda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak, ayniqsa, terapevtik diapazoni tor bo‘lgan preparatlar bilan. Daclatasvir bilan qo‘llash mumkin bo‘lmagan dori vositalari quyidagi jadvalda keltirilgan ("Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar" bo‘limiga ham qarang): Jadval 4. Daclatasvir bilan birgalikda qo‘llanishi mumkin bo‘lmagan dori vositalari Ta’sir mexanizmi Ta’sir natijasi Qo‘llash mumkin bo‘lmagan dori vositalari CYP3A izofermentining kuchli induksiyasi Daclatasvir plazmadagi konsentratsiyasining kamayishi, virusologik javobning yo‘qligi Epilepsiyaga qarshi vositalar Karbamazepin, Okskarbazepin, Fenobarbital, Fenitoin Antibakterial vositalar Rifampitsin, Rifabutin, Rifapentin Glyukokortikosteroidlar Deksametazon O‘simlik vositalari Zveroboy preparatlari (Hypericum perforatum) Eslatma: Bu ro‘yxat CYP3A4 izofermentining induktorlariga to‘liq misollar keltirmaydi. Jadval 5 klinik tavsiyalarni o‘z ichiga oladi: bu yerda Daclatasvirning boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’sirlashuvi klinik jihatdan sezilarli darajada oshgani "↑" belgisi bilan, klinik jihatdan sezilarli darajada pasaygani "↓" belgisi bilan, klinik ahamiyatsiz o‘zgarishlar esa "↔" belgisi bilan ko‘rsatilgan. Jadval 5. Aniqlangan va potentsial klinik ahamiyatga ega bo‘lgan dori vositalar o‘rtasidagi o‘zaro ta’sirlar Sinf (sherik preparat turi)/Dori nomi Konsentratsiyaga ta’siri Klinik izoh Virusga qarshi dorilar, gepatit C (VGS) Asunaprevir ↔ daclatasvir, ↔ asunaprevir Asunaprevir dozasini o‘zgartirish shart emas Peginterferon alfa (180 mkg haftasiga 1 marta) va ribavirin (500 mg yoki 600 mg kuniga 2 marta) ↔ daclatasvir, ↔ peginterferon alfa, ↔ ribavirin Daclatasvir, peginterferon alfa yoki ribavirin dozasini o‘zgartirish shart emas Simeprevir ↔ daclatasvir, ↔ simeprevir Daclatasvir va simeprevir dozasini o‘zgartirish shart emas Sofosbuvir ↔ daclatasvir, ↔ GS-331007 (sofosbuvirning asosiy metaboliti) Daclatasvir va sofosbuvir dozasini o‘zgartirish shart emas Telaprevir ↑ daclatasvir, ↔ telaprevir Birga qo‘llanganda daclatasvirning konsentratsiyasi oshadi OIV va gepatit B (VGV) qarshi antiviral dorilar Proteaza ingibitorlari Atazanavir/ritonavir ↑ daclatasvir Atazanavir/ritonavir yoki boshqa kuchli CYP3A4 ingibitorlari bilan birga qo‘llanganda daclatasvir dozasini 30 mg kuniga 1 martaga tushirish kerak Darunavir/ritonavir, Lopinavir/ritonavir Vzaimaction o‘rganilmagan, kutilmoqda: ↑ daclatasvir CYP3A4 izofermentining proteaza ingibitorlari tomonidan inhibitsiya qilinishini hisobga olganda. Darunavir yoki lopinavir bilan birgalikda qo‘llash tavsiya etilmaydi Boceprevir Vzaimaction o‘rganilmagan, kutilmoqda: ↑ daclatasvir Boceprevir yoki boshqa kuchli CYP3A4 ingibitorlari bilan birga qo‘llanganda daclatasvir dozasini 30 mg kuniga 1 martaga tushirish kerak Nukleozid teskari transkriptaza ingibitorlari (NRTI) Tenofovir ↔ daclatasvir, ↔ tenofovir Daclatasvir va tenofovir dozasini o‘zgartirish shart emas Lamivudin, Zidovudin, Emtritsitabin, Abakavir, Didanozin, Stavudin Vzaimaction o‘rganilmagan, kutilmoqda: ↔ daclatasvir, ↔ NRTI Daclatasvir va NRTI dozasini o‘zgartirish shart emas Nukleozid bo‘lmagan teskari transkriptaza ingibitorlari (NNRTI) Efavirenz ↓ daclatasvir Efavirenz yoki boshqa o‘rtacha CYP3A4 induktorlari bilan birga qo‘llanganda daclatasvir dozasini 90 mg kuniga 1 martaga oshirish kerak Etravirin, Nevirapin Vzaimaction o‘rganilmagan, kutilmoqda: ↓ daclatasvir Ma’lumotlarning yetarli emasligi tufayli daclatasvirning etravirin yoki nevirapin bilan birgalikda qo‘llanishi tavsiya etilmaydi Rilpivirin Vzaimaction o‘rganilmagan, kutilmoqda: ↔ daclatasvir, ↔ rilpivirin Daclatasvir va rilpivirin dozasini o‘zgartirish shart emas Integratsiya ingibitorlari Raltegavir, Dolutegravir Vzaimaction o‘rganilmagan, kutilmoqda: ↔ daclatasvir, ↔ integratsiya ingibitorlari Daclatasvir va integratsiya ingibitorlari dozasini o‘zgartirish shart emas Birlashma ingibitorlari Enfuvirtid Vzaimaction o‘rganilmagan, kutilmoqda: ↔ daclatasvir, ↔ enfuvirtid Daclatasvir va enfuvirtid dozasini o‘zgartirish shart emas CCR5 retseptor antagonistlari Maravirok Vzaimaction o‘rganilmagan, kutilmoqda: ↔ daclatasvir, ↔ maravirok Daclatasvir va maravirok dozasini o‘zgartirish shart emas Farmakokinetik kuchaytiruvchi vositalar Kobicistat bilan terapiya Vzaimaction o‘rganilmagan Daclatasvir bilan aniqlangan va potentsial klinik ahamiyatga ega bo‘lgan o‘zaro ta’sirlar Preparat sinfi / Dori nomi Konsentratsiyaga ta’siri Klinik izoh Farmakokinetik kuchaytiruvchilar Kobicistat ↑ daclatasvir (CYP3A4 izofermenti kobicistat tomonidan ingibitsiya qilinadi) Kobicistat yoki boshqa kuchli CYP3A4 ingibitorlari bilan qo‘llanganda Daclatasvir dozasini 30 mg/kun ga tushirish kerak Kislotani bostiruvchi vositalar H2-gistamin retseptori antagonisti: Famotidin ↔ daclatasvir Daclatasvir dozasini o‘zgartirish shart emas Proton pompasi ingibitorlari: Omeprazol ↔ daclatasvir Daclatasvir dozasini o‘zgartirish shart emas Antibakterial preparatlar Klaritromitsin, Telitromitsin ↑ daclatasvir (CYP3A4 ning ingibitsiyasi) Klaritromitsin, telitromitsin yoki boshqa kuchli CYP3A4 ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llanganda Daclatasvir dozasini 30 mg/kun ga tushirish kerak Eritromitsin ↑ daclatasvir (CYP3A4 ning ingibitsiyasi) Daclatasvir va eritromitsin birgalikda qo‘llanganda ehtiyotkorlik talab etiladi Azitromitsin, Tsiprofloksatsin ↔ daclatasvir Daclatasvir, azitromitsin va tsiprofloksatsin dozasini o‘zgartirish shart emas Antikoagulyantlar Dabigatran eteksilat ↑ dabigatran eteksilat (Daclatasvir tomonidan P-gp ingibitsiyasi) Daclatasvir bilan birga qo‘llanganda dastlabki davrda dabigatran eteksilat xavfsizligini sinchkovlik bilan kuzatish tavsiya etiladi Varfarin ↔ daclatasvir, ↔ varfarin Daclatasvir va varfarin dozasini o‘zgartirish shart emas Antidepressantlar Selektiv serotonin qayta ushlanish ingibitorlari: Essitalopram ↔ daclatasvir, ↔ essitalopram Daclatasvir va essitalopram dozasini o‘zgartirish shart emas Qo‘ziqorinlarga qarshi preparatlar Ketokonazol (400 mg) ↑ daclatasvir (CYP3A4 va P-gp ning ingibitsiyasi) Ketokonazol yoki boshqa kuchli CYP3A4 ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llanganda Daclatasvir dozasini 30 mg/kun ga tushirish kerak Itrakonazol, Pozakonazol, Vorikonazol ↑ daclatasvir (CYP3A4 ingibitsiyasi) Flukonazol O‘rtacha daclatasvir konsentratsiyasini oshiradi, o‘zaro ta’sir unchalik katta ahamiyatga ega emas Daclatasvir va flukonazol dozasini o‘zgartirish shart emas Yurak-qon tomir vositalari Antiaritmik vositalar: Digoksin ↑ digoksin (Daclatasvir tomonidan P-gp ingibitsiyasi) Daclatasvir bilan bir vaqtda qo‘llanganda digoksin yoki boshqa P-gp substratlarini ehtiyotkorlik bilan qo‘llash, minimal dozada buyurish va plazmadagi darajasini kuzatish kerak Jadval 5. Daclatasvir bilan potentsial klinik ahamiyatga ega bo‘lgan o‘zaro ta’sirlar Preparat sinfi / Dori nomi Konsentratsiyaga ta’siri Klinik izoh "Sekin" kalsiy kanallari blokatorlari Diltiazem, Nifedipin, Amlodipin ↑ daclatasvir (CYP3A4 ingibitsiyasi) Daclatasvir va sekin kalsiy kanallari blokatorlari birgalikda qo‘llanganda ehtiyotkorlik zarur, chunki plazmada daclatasvir konsentratsiyasi oshishi mumkin Verapamil ↑ daclatasvir (CYP3A4 va P-gp ingibitsiyasi) Verapamil bilan qo‘llashda ehtiyotkorlik zarur Og‘iz orqali kontratseptivlar Etinilestradiol 35 mkg/kun + norgestimat (turli dozalar) ↔ daclatasvir, ↔ etinilestradiol, ↔ norelgesteron Daclatasvir birgalikda qo‘llanganda klinik ahamiyatli o‘zgarish kuzatilmagan Etinilestradiol 30 mkg/kun + noretindron atsetat (baland dozali kontratseptiv) ↔ daclatasvir, ↔ etinilestradiol, ↔ noretindron Yuqori dozali peroral kontratseptivlarda farmakokinetika o‘zgarishlari kuzatilmagan Immunosupressorlar Siklosporin (400 mg/kun) ↔ daclatasvir, ↔ siklosporin Daclatasvir va siklosporin dozasini o‘zgartirish shart emas Takrolimus (5 mg/kun) ↔ daclatasvir, ↔ takrolimus Daclatasvir va takrolimus dozasini o‘zgartirish shart emas Sirolimus, Mikofenolat mofetil ↔ daclatasvir Daclatasvir va immunosupressorlar dozasini o‘zgartirish shart emas Gipolipidemik vositalar (HMG-CoA reduktaza ingibitorlari) Rozuvastatin ↑ rozuvastatin Rozuvastatin yoki boshqa OATP1B1, OATP1B3 va BCRP substratlari bilan birga qo‘llanganda ehtiyotkorlik zarur Atorvastatin, Fluvastatin, Simvastatin, Pitavastatin, Pravaastatin ↑ statinlar Statinlar plazma konsentratsiyasi oshishi kutiladi, ehtiyotkorlik bilan qo‘llash tavsiya etiladi Og‘riq qoldiruvchi narkotik vositalar Bupreorfin/nalokson (individual doza) ↔ daclatasvir, ↔ bupreorfin, ↔ norbupreorfin Daclatasvir va bupreorfin dozasini o‘zgartirish shart emas Metadon (40-120 mg) ↔ daclatasvir, ↔ R-metadon Daclatasvir va metadon dozasini o‘zgartirish shart emas Sedativ vositalar (benzodiazepinlar) Midazolam (5 mg, bir martalik dozada) ↔ daclatasvir, ↔ midazolam Daclatasvir va midazolam dozasini o‘zgartirish shart emas Triazolam, Alprazolam ↔ triazolam, ↔ alprazolam O‘zgarishlar kutilmaydi, dozani o‘zgartirish shart emas

Daklatasvir gepatit S virusiga (HCV) qarshi yuqori maxsus to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qiluvchi vositadir va boshqa RNK va DNK o'z ichiga olgan viruslarga, jumladan inson immunitet tanqisligi virusiga (HIV) nisbatan sezgir emas. Daklatasvir NS5A nomli notuzilma oqsilining inhibitori bo'lib, u HCV ning ko'payishida zarur bo'lgan ko'p funksiyali protein hisoblanadi va shu tariqa virusning hayot siklining ikki bosqichini - virus RNKsining replikatsiyasini va virionlarning yig'ilishini bostiradi. In vitro ma'lumotlari va kompyuter modellashtirish ma'lumotlariga ko'ra, daklatasvir oqsilning 1-domensi ichidagi N-uchiga ta'sir qiladi, bu esa NS5A proteinining funksiyalarini amalga oshirishga to'sqinlik qiluvchi tuzilish distorsiya hosil qilishi mumkin. Preparat HCVning 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a va 6a genotiplari replikatsiya kompleksining kuchli panggenotip inhibitori hisoblanadi va uning samarali kontsentratsiyasi (50% pasaytirish, EC50) pikomolyardan past nanomolyargacha qiymatlarda. Hujayrali replikonlar sonli tahlillarida daklatasvirning EC50 qiymatlari 1a, 1b, 3a, 4a, 5a va 6a genotiplarida 0.001 dan 1.25 nM gacha, va 2a genotipida 0.034 dan 19 nM gacha o'zgarib turadi. Bundan tashqari, daklatasvir 2a genotipi (JFH-1) HCV virusini 0.020 nM EC50 qiymatida inhibe qiladi. 1a genotipiga chalingan, avval davolanmagan bemorlarda daklatasvirning 60 mg bir martalik dozasi 24 soat ichida virus yukini o'rtacha 3.2 log10 ME/ml ga kamaytiradi. Hujayra madaniyatida o'tkazilgan tadqiqotlar shuningdek, preparatning antivirus ta'sirini interferon alfa va NS3 proteaz inhibitorlari, HCV NS5Bning nenukleozid inhibitorlari, NS5B nukleozid analoglari bilan birgalikda qo'llanganda kuchayganini ko'rsatgan. Bularning barchasi bilan birgalikda qo'llanganda antivirus ta'sirining antagonizmi kuzatilmagan. Hujayra madaniyatida rezistentlik NS5A oqsilining N-terminal 100 aminokislot qoldig'i hududida, HCV 1-6 genotiplarida daklatasvirga rezistentlikni keltirib chiqaruvchi aminokislota almashinuvlari hujayra replikon tizimida aniqlangan va kuzatilgan. 1b genotipida L31V va Y93H tez-tez kuzatilgan bo'lsa, 1a genotipida M28T, L31V/M, Q30E/H/R va Y93C/H/N almashinuvlari tez-tez kuzatilgan. Yakkaxon aminokislotalarning almashinuvi umuman past darajada rezistentlikni keltirib chiqaradi (EC50<1 nM L31V, Y93H uchun 1b genotipi uchun) va 1a genotipi uchun yuqori darajada rezistentlikni (350 nM gacha Y93N uchun) keltirib chiqaradi. Klinik amaliyotda rezistentlikning paydo bo'lish tamoyillari in vitro kuzatilgan rezistentlikning paydo bo'lish tamoyillariga o'xshash. Klinik tadqiqotlarda rezistentlik HCVning asosiy polimorfizmi bilan bog'liq terapiya javobiga o'tkazilgan tadqiqotda NS5A polimorfizmining ta'siri terapiya sxemasiga bog'liq ekani aniqlandi. Daklatasvir+Asunaprevir kombinatsiyali davolash II-III bosqich klinik tadqiqotlarida Daklatasvir+Asunaprevir kombinatsiyasining samaradorligi HCV 1b genotipi bilan zararlangan bemorlarda NS5A L31 va/yoki Y93M asosiy almashinuvlari mavjud bo'lganda pasaygan. NS5A L31 va/yoki Y93H almashinuvlari bo'lgan 40% (48/119) bemorlarda barqaror virusologik javob (SVR12) qayd etilgan, bu esa NS5A ushbu turlarining polimorfizmi bo'lmagan 93% (686/742) bemorlar bilan solishtirganda ancha past. NS5A L31 va Y93H almashinuvlarining boshlang'ich tarqalishi 14% ni tashkil etgan; L31 uchun alohida 4%, Y93H uchun alohida 10% va L31+Y93H uchun 0.5%. NS5A ning boshlang'ich almashinuvi bo'lgan 127 virusologik samarasiz holatdan 16% faqat L31, 38% faqat Y93H va 2% L31+Y93H bo'lgan. Daklatasvir+Asunaprevir+Peginferon alfa+Ribavirin kombinatsiyali davolash 373 bemor orasida, ulardan genetik ketma-ketlik olingan, ushbu kombinatsiya bo'yicha tadqiqotda 42 bemorda dastlabki, daklatasvirga rezistentlik bilan bog'liq almashinuvlar mavjud bo'lgan. Ushbu 42 bemordan 38 nafari SVR12 ga erishgan, 1 bemorda virusologik bo'lmagan samarasizlik va 3 bemorda virusologik samarasizlik kuzatilgan (1a genotipi bo'lgan 1 bemorda boshlang'ich darajada NS5A-L31M va 1 bemorda NS5A-Y93F almashinuvlari; 1b genotipi bo'lgan 1 bemorda boshlang'ich darajada NS5A-L31M almashinuvi mavjud).

Daclatavirning farmakokinetik xususiyatlari kattalar va gepatit S virusi bilan surunkali infektsiyalangan bemorlarda o'rganilgan. Peginterferon alfa va ribavirin bilan birgalikda 60 mg miqdorida kuniga bir marta peroral qabul qilinganida, o'rtacha (o'zgarish koeffitsienti, %) Сmax daclatavirdagi miqdor 1534 (58) ng/ml, konsentratsiya-vaqt egri chizig'i ostidagi maydon (AUC0-24soat) 14122 (70) ng×soat/ml va Сmin 232 (83) ng/ml ni tashkil etgan. So‘rilishi tez amalga oshadi. Daclatavirning Сmax qabul qilinganidan keyin 1-2 soat ichida kuzatiladi. Qonda AUC, Сmax, Сmin dozaga bog'liq bo'lib, preparat kuniga bir marta ichga qabul qilingandan keyin 4-kuni stabil holatga erishiladi. Tadqiqotlar gepatit S bilan og'rigan bemorlar va sog'lom ko'ngillilar o'rtasida farmakokinetik ko'rsatkichlarda farq yo'qligini ko'rsatgan. In vitro, odamning Saso-2 hujayralari bilan o'tkazilgan tadqiqotlar daclatavirning P-glikoprotein (P-gp) substrati ekanligini ko'rsatdi. Preparatning mutlaq biokiraolishligi 67% ni tashkil etadi. Sog'lom ko'ngillilar bilan o'tkazilgan tadqiqotlarda, yuqori yog' miqdoriga ega ovqat (taxminan 1000 Kkal va taxminan 50% yog') iste'mol qilinganidan keyin 30 minut o'tib 60 mg daclatavir bir marta qabul qilinganda, qondagi Сmax 28% ga va AUC 23% ga kamaygan. Yengil ovqatdan keyin (275 Kkal va taxminan 15% yog') qabul qilinganda preparatning qondagi konsentratsiyasi o'zgarmagan. Taqqoslash natijasida Vd daclatavirni bir martalik 100 mkg miqdorida ichga yuborilganda 47 l ni tashkil etgan. Plazmadagi oqsillar bilan bog'lanishi dozaga bog'liq emas (1 mg dan 100 mg gacha diapazon o'rganilgan) va 99% ni tashkil etadi. In vitro o‘tkazilgan tadqiqotlar daclatavirning CYP3A izofermenti substrati ekanligini, shundan asosiy izoforma CYP3A4 ekanligini ko‘rsatdi. 5% dan ortiq miqdorda metabolitlar mavjud emas. Sog'lom ko'ngillilar tomonidan radioaktiv uglerod C14 bilan belgilangan yagona daclatavir dozalari qabul qilinganidan so'ng, radioaktivlikning 88% najas bilan chiqarilib tashlangan (53% o'zgarmagan holda), 6,6% esa siydik orqali chiqarilgan (asosiy qismi o'zgarmagan holda). Gepatit S bilan infektsiyalangan bemorlarda bir necha marta daclatavir qabul qilingandan keyin yarim chiqarilish davri T1/2 12 dan 15 soatgacha bo'lgan. 60 mg peroral qabul qilinganidan keyin va 100 mkg [13С, 15N]-daclatavir bilan ichga yuborilgandan so'ng, umumiy tozalanish darajasi 4,24 l/soatni tashkil etgan. Buyrak faoliyati buzilgan bemorlar: Gepatit S infektsiyasiga ega va buyrak faoliyati normal bo'lgan bemorlar (KK 90 ml/min) bilan buyrak faoliyati buzilgan (KK 60, 30 va 15 ml/min) bemorlar o'rtasida taqqoslashda AUC miqdorining mos ravishda 26%, 60% va 80% ga o'sishi kuzatilgan (bog'lanmagan AUC - 18%, 39%, 51%). Buyrak kasalligining terminal bosqichida, gemodializ talab qilinadigan bemorlarda, AUC 27% ga (bog'langan - 20%) oshgan. VSh bilan og'rigan bemorlarda o‘tkazilgan statistik populyatsion tahlil buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda AUC miqdorining o‘sishini ko‘rsatgan, ammo bu oshish klinik jihatdan daclatavirning farmakokinetikasi uchun muhim emas. Daclatavirning yuqori darajada oqsillar bilan bog'lanishi sababli gemodializ qondagi konsentratsiyaga ta’sir qilmaydi. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda preparatning dozasi o‘zgartirilishi shart emas. Jigar faoliyati buzilgan bemorlar: Daclatavirning farmakokinetikasini o'rganish uchun 30 mg dozasida jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalsi bo‘yicha A-S sinflari) o‘rta va og‘ir darajadagi gepatit S bemorlarda olib borilgan tadqiqotlarda Сmax va AUC (ozod va oqsillar bilan bog‘langan) sog‘lom ko‘ngillilarga qaraganda pastroq bo‘lgan, ammo bu kamayish klinik jihatdan ahamiyatga ega emas. Jigar faoliyati buzilgan bemorlarda preparat dozasini o'zgartirish talab qilinmaydi. Yoshi katta bemorlar: Klinik tadqiqotlarda yoshi katta bemorlar qatnashgan (65 va undan katta yoshdagi 310 nafar bemor va 75 va undan katta yoshdagi 20 nafar bemor). Keksa bemorlarda preparatning farmakokinetikasi, samaradorlik va xavfsizlik profilida o‘zgarishlar kuzatilmagan. Jinsiy farqlar: Daclatavirning umumiy tozalash (CL/F) darajasida jinsiy farqlar kuzatilgan, bunda ayollarda CL/F pastroq bo‘lsa-da, bu farq klinik jihatdan ahamiyatga ega emas.

Daklatasvir + Asunaprevir Homilador ayollarda yetarli va yaxshi nazorat qilingan tadqiqotlar mavjud emas. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda daklatasvirni tavsiya etilgan terapevtik dozadan yuqori dozada (4.6 barobar yuqori — kalamushlar uchun, 16 barobar yuqori — quyonlar uchun) qo‘llash homilaning intrauterin rivojlanishiga salbiy ta’sir ko‘rsatmagan. Biroq, undan ham yuqori konsentratsiyalar (25 barobar — kalamushlar uchun va 72 barobar — quyonlar uchun) ona va homila uchun nojo‘ya ta’sirlarni keltirib chiqargan. Reproduktiv yoshdagi ayollarga Daklinza bilan davolanish davrida va uni to‘xtatgandan keyin besh hafta davomida ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanish tavsiya etiladi. Daklatasvir + Asunaprevir kombinatsiyasini homiladorlik davrida qo‘llash mumkin emas. Daklatasvirning ko‘krak sutiga o‘tishi noma'lum, ammo u laktatsiyadagi kalamushlarning ko‘krak sutida ona plazmasidagi konsentratsiyadan 1.7-2 barobar yuqori konsentratsiyalarda aniqlangan, shuning uchun Daklinza bilan davolanish davrida emizishni to‘xtatish kerak. Daklatasvir + Asunaprevir + Peginterferon alfa + Ribavirin Ribonik terapiyani qo‘llash homilaning rivojlanishida nuqsonlar, intrauterin o‘lim va abortlarni keltirib chiqarishi mumkin, shuning uchun ribavirin qo‘shilgan davolash usulini qo‘llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak. Homiladorlikni oldini olish, davolanishni qabul qilayotgan bemorlar va ularning jinsiy sheriklari uchun ham majburiydir. Reproduktiv yoshdagi bemorlar va ularning erkak jinsiy sheriklari davolanish vaqtida va undan keyin kamida 6 oy davomida kamida ikkita samarali kontratseptsiya usulini qo‘llashlari kerak. Ushbu davr mobaynida homiladorlik uchun muntazam testlar o‘tkazilishi kerak. Homiladorlikni oldini olishda peroral kontratseptivlar qo‘llanayotgan bo‘lsa, 30 mkg dan kam bo‘lmagan etinil estradiol va noretindron asetat/noretindronni o‘z ichiga olgan yuqori dozalarda kontratseptivlardan foydalanish tavsiya etiladi. Hayvonlarda interferonlar bo‘yicha olib borilgan tadqiqotlar abortiv ta’sirlarni ko‘rsatgan va insonda ham bunday ta’sir ehtimoli chiqarib tashlanmaydi. Shuning uchun, ushbu terapiya qabul qilinayotgan bemorlar va ularning sheriklari mos kontratseptsiya usullarini qo‘llashlari kerak.

Jigar funksiyasini buzilgan bemorlarda doza o'zgartirish zarurati yo'q.

Buyrak yetishmovchiligi har qanday darajada bo‘lgan bemorlarda dozani o‘zgartirish talab qilinmaydi.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Doza oshirilib yuborilgan holatlarda simptomlar tasvirlanmagan. I bosqich klinik tadqiqotlarda sog‘lom ko‘ngillilarga 100 mg gacha bo‘lgan dozada 14 kun davomida yoki 200 mg bir martalik doza berilganida kutilmagan nojo‘ya reaksiyalar kuzatilmagan. Daklatasvir uchun antidot mavjud emas. Preparatning dozasi oshirilgan holatlarda umumiy qo‘llab-quvvatlovchi chora-tadbirlar, shu jumladan hayotiy muhim funksiyalarni monitoring qilish va bemorning klinik holatini kuzatish kerak. Daklatasvirning plazma oqsillari bilan yuqori bog‘lanishi sababli dozani oshirganda dializ tavsiya etilmaydi.

Preparatni bolalar ololmaydigan joyda, 25°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlash kerak.

Kompensatsiyalangan jigar kasalligi (shu jumladan siroz) bo'lgan bemorlarda surunkali gepatit S davolashda daclatasvir preparati quyidagi kombinatsiyalarda: 1b genotipli gepatit virusi bilan kasallangan bemorlarda asunaprevir preparati bilan; 1-genotipli gepatit virusi bilan kasallangan bemorlarda asunaprevir, peginterferon alfa va ribavirin preparatlari bilan.

Yaroqlik muddati - 2 yil. Qadoqlamada ko'rsatilgan yaroqlik muddati tugagandan keyin qo'llash mumkin emas.