Дарзалекс

-

Дарзалекс

Preparat komponentlariga yuqori sezuvchanlik; jigar funksiyasining o‘rtacha va og‘ir darajadagi buzilishlari; homiladorlik; emizish davri; 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar (samaradorlik va xavfsizlik bo‘yicha ma'lumotlarning yo‘qligi sababli).

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas.

Daratumumab bilan boshqa dori preparatlari bilan o'zaro ta'sirni o'rganish bo'yicha tadqiqotlar olib borilmagan. Klinik farmakokinetik baholash asosida daratumumab lenalidomid, talidomid, bortezomib, karfilzomib va deksametazon bilan kombinatsiyada qo'llanganda daratumumab va ushbu past molekulyar preparatlar o'rtasida klinik jihatdan muhim dori o'zaro ta'siri aniqlanmagan. Dorivor vosita Darzaleksning laboratoriya tadqiqotlari natijalariga ta'siri Kumbsning bilvosita antiglobulin sinovi (bilvosita Kumbs sinovi) Daratumumab CD38 oqsili bilan birikadi, bu oqsil qisman eritrotsitlarda aniqlangan, bu esa Kumbsning bilvosita sinovida ijobiy natijaning qayd etilishiga olib kelishi mumkin. Daratumumab ta'siridagi bilvosita Kumbs sinovining ijobiy natijasi oxirgi infuziyadan keyin 6 oy davomida saqlanib qolishi mumkin. Daratumumabning eritrotsitlar bilan birikishi bemorning suyukligida minor antigenlarga qarshi antitelolarni aniqlashga to'sqinlik qilishi mumkin. Bu AB0 va Rh qon guruhi aniqlanishiga ta'sir qilmaydi. Darzaleks preparatini buyurishdan oldin kengaytirilgan fenotiplash va antitel skriningini o'tkazish kerak. Daratumumab bilan davolashni boshlashdan oldin mahalliy amaliyotga muvofiq fenotiplashni o'tkazish kerak. Daratumumab eritrotsitlarning genotiplanishiga ta'sir qilmaydi va uni istalgan vaqtda o'tkazish mumkin. Rejalashtirilgan gemotransfuziya holatida qon quyish bo'limiga ushbu ta'sir haqida xabar berish kerak. Favqulodda gemotransfuziya zarurati bo'lganda AB0/RhD-mos eritrotsitlarni kesish testisiz kirish mumkin, bu mahalliy qon quyish stantsiyasi qoidalariga muvofiq amalga oshiriladi. Immuno- va serum oqsillarining elektroforezi ta'siri Daratumumabning serum oqsillarining elektroforezi va immuno- muolajalar yordamida, patogen monoklonal immunoglobulinlarni (M-oqsil) aniqlash uchun ishlatiladigan usullar yordamida aniqlanishi mumkin. Bu IgG kappa mielom oqsiliga ega bemorlarda elektroforez va immuno- muolajalar natijalarida yolg'on ijobiy natijalarning paydo bo'lishiga olib kelishi mumkin, bu esa davolashga to'liq javob berish (Complete Responses) boshlang'ich baholashga ta'sir qiladi, xalqaro mieloma ishchi guruhi IMWG (International Myeloma Working Group) mezonlariga ko'ra. Agar daratumumabning ta'siriga shubha qilinganida va bemorda juda yaxshi qisman javob davom etayotganda, qoldiq M-oqsillarni daratumumabdan farqlash va bemorning qon plazmasidagi to'liq javobni aniqlash uchun tasdiqlangan daratumumab-maxsus immuno- muolaja testini o'tkazish kerak.

Daratumumab – bu inson monoklonal antiteli IgG1κ, CD38 oqsili bilan bog'lanuvchi, bu oqsil turli hematologik yomon sifatli o'smalarda, jumladan ko'p miyeloma hujayralari, shuningdek boshqa turdagi hujayralar va to'qimalarda yuqori darajada ifodalanadi. CD38 oqsili bir qancha vazifalarni bajaradi, jumladan reseptorlar orqali yopishish, signal berish va fermentativ faollik. Daratumumabning CD38 ifodalovchi o'sma hujayralarining o'sishini kuchli ravishda inhibe qilish qobiliyati in vivo ko'rsatilgan. In vitro tadqiqotlar asosida, daratumumab immun tizimi tomonidan yordamida o'sma hujayralarining o'limini bir necha ta'sir mexanizmlari orqali keltirib chiqarishi mumkinligi aniqlangan. Ushbu tadqiqotlar daratumumabning o'sma hujayralarini lizis qilish qobiliyatini komplemntga bog'liq tsitotoksiklik, antitelga bog'liq hujayrali tsitotoksiklik va antitelga bog'liq hujayrali fagotsitoz orqali induktsiya qilishini ko'rsatmoqda. Daratumumab miyeloid kelib chiqqan supressiv hujayralar (CD38+MDSC), tartibli T-hujayralar (CD38+Treg) va B-hujayralar (CD38+Breg) subpopulyatsiyasini kamaytiradi. Ma'lumki, T-hujayralarining rivojlanish bosqichi va faollashuv darajasiga qarab (CD3+, CD4+ va CD8+), ular CD38 ni ifodalashi mumkin. Darzalex preparatini qo'llash bilan davolashda CD4+ va CD8+ T-hujayralarining absolyut soni va periferik qon hamda qizil suyak miya tarkibidagi limfotsitlarning foiz miqdori sezilarli darajada oshgan. T-hujayra retseptorining DNK ketma-ketligini o'rganish T-hujayralarining klonalligini oshishini ko'rsatgan, bu Darzalexning immunomodulyatsion ta'sirlarini ko'rsatadi va klinik javobga hissa qo'shishi mumkin. Daratumumab Fc-orqali bog'lanish orqali in vitro apoptozni induktsiya qilgan. Bundan tashqari, daratumumab CD38 fermentativ faolligini modulyatsiya qilgan, bu fermentativ faollikning tsiklazlarini inhibe qilish va gidrolaz faolligini rag'batlantirishni o'z ichiga oladi. Ushbu ta'sirlarning klinik amaliyotdagi ahamiyati va o'sma o'sishiga ta'siri to'liq o'rganilmagan. NK-hujayralar va T-hujayralar soni NK-hujayralar katta miqdorda CD38 ni ifodalaydi, shuning uchun ular daratumumab tomonidan yordamida lizisga sezgir. Darzalex qo'llanilganda periferik qonda va suyak miyasida NK-hujayralar (CD16+CD56+) va faollashtirilgan NK-hujayralar (CD16+CD56dim)ning absolyut soni va foiz miqdori kamaygan. Biroq, dastlabki NK-hujayralar soni va klinik javob o'rtasida bog'liqlik aniqlanmagan. Immunogenlik Daratumumabga qarshi antitela hosil bo'lishini aniqlash daratumumab monoterapiyasini qabul qilgan bemorlar (n=199) va kombinatsiyali terapiya qabul qilgan bemorlar (n=1384) orasida davolash davrida va davolash tugaganidan keyin 8 hafta davomida bir necha vaqt nuqtalarida o'tkazilgan. Davolanish boshlanganidan beri monoterapiya qabul qilgan bemorlarda daratumumabga qarshi antitela aniqlanmagan, kombinatsiyali terapiya guruhida esa 1384 bemorning 2 tasi daratumumabga qarshi antitela aniqlangan; kombinatsiyali davolash guruhidagi bir bemorda daratumumabga qarshi vaqtinchalik neytrallovchi antitela hosil bo'lgan. Immunogenlik ma'lumotlari ishlatilgan tahlil usullarining sezgirligi va maxsusligiga katta darajada bog'liq. Shuningdek, ko'plab omillar, jumladan namunalarni saqlash sharoitlari, namuna olish vaqti, boshqa dorilar ta'siri, qo'shimcha terapiya va o'rganilayotgan kasallik kabi omillar tahlil natijalarining ijobiy chiqish tezligiga ta'sir qilishi mumkin. Shu sababli, daratumumabga qarshi antitela paydo bo'lish chastotasini boshqa dorilarga qarshi antitela paydo bo'lish chastotasi bilan solishtirish noto'g'ri xulosalarga olib kelishi mumkin.

Farmakokinetika tadqiqoti Daratumumabning vena ichiga yuborilganidan keyingi farmakokinetikasi qaytalanadigan va refrakter ko‘p marta miyeolomasi bo‘lgan bemorlarda, 0,1 dan 24 mg/kg gacha dozalarda daratumumab monoterapiyasida o‘rganilgan. Daratumumabning farmakokinetik xususiyatlarini tasvirlash va ko‘p marta miyeolomasi bo‘lgan bemorlarda daratumumab taqsimlanishiga ta'sir qiluvchi kovariatlarni baholash uchun populyatsion farmakokinetika modeli ishlab chiqilgan. Populyatsion farmakokinetik tahlil 223 bemorni o‘z ichiga olgan bo‘lib, ulardan 150 nafari Darzaleks preparatini monoterapiyada 16 mg/kg dozada qabul qilgan. So‘rilish va taqsimlanish 1-24 mg/kg dozalarni olgan guruhlarda birinchi dozadan keyin zardobdagi Cmax taxminan doza bilan proporsional ravishda oshgan, Vd dastlabki taqsimlanish plazmasiga mos kelgan. AUC o‘sishi to‘g‘ri proporsionallikdan yuqori bo‘lgan, shuningdek, doza oshishi bilan klirens kamaygan. Bu ma’lumotlar yuqori dozalarda CD38 retseptorining to‘yingan bo‘lish ehtimolini ko‘rsatadi, bu holatda nishonga qaratilgan klirens ta’siri minimal bo‘ladi va daratumumabning klirensi endogen IgG1 uchun xos bo‘lgan chiziqli klirensga yaqinlashadi. Ko‘p marta yuborilganda klirens kamayishi kuzatilgan, bu o‘sma yukining kamayishi bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin. Tavsiya etilgan sxema bo‘yicha haftalik infuziyalar davri oxirida, monoterapiya va 16 mg/kg doza uchun zardobdagi o‘rtacha (standart og‘ish) Cmax qiymati 915 (410,3) mkg/ml bo‘lgan, bu birinchi infuziyadan keyingi qiymatdan taxminan 2,9 marta yuqori. Haftalik infuziyalar oxirida navbatdagi doza kiritilishidan oldingi zardobdagi o‘rtacha minimal konsentratsiya (standart og‘ish) qiymati 573 (331,5) mkg/ml bo‘lgan. Populyatsion farmakokinetik tahlilga ko‘ra, daratumumabning monoterapiyada doimiy holatga yetishi infuziyalar har 4 haftada o‘tkaziladigan sxemaga o‘tilgandan so‘ng (21-infuziya vaqtida) taxminan 5 oydan keyin kuzatiladi. Doimiy holatdagi Cmax ning birinchi dozadan keyingi Cmax ga nisbati o‘rtacha (standart og‘ish) 1,6 (0,5) ni tashkil qilgan. O‘rtacha (standart og‘ish) markaziy taqsimlanish hajmi (Vd) 56,98 (18,07) ml/kg ni tashkil qilgan. Chiqarilish Daratumumabning yakuniy yarim chiqarilish vaqti (T1/2) doza oshishi va ko‘p marta qo‘llash bilan ortadi. Birinchi infuziyadan keyin 16 mg/kg dozada o‘rtacha hisoblangan (standart og‘ish) T1/2 qiymati 9 (4,3) kun bo‘lgan. Populyatsion farmakokinetik tahlilga ko‘ra, noaniq chiziqli eliminatsiya uchun o‘rtacha T1/2 taxminan 18 (9) kunni tashkil qilgan; bu yakuniy T1/2 daratumumabning nishonga qaratilgan klirensi to‘liq to‘yingan va ko‘p marta qo‘llanganda kuzatilishi mumkin. Qo‘shimcha populyatsion farmakokinetik tahlillar Ko‘p marta miyeolomasi bo‘lgan va daratumumabni turli xil kombinatsiyalangan terapiya tarkibida qabul qilgan bemorlarda (n=1765) to‘rtta qo‘shimcha populyatsion farmakokinetik tahlil o‘tkazilgan. Daratumumabning "konsentratsiya-vaqt" profili monoterapiya va kombinatsiyalangan terapiya uchun o‘xshash bo‘lgan. Kombinatsiyalangan terapiya guruhida chiziqli klirens bilan bog‘liq o‘rtacha yakuniy T1/2 15-24 kunni tashkil qilgan. Populyatsion farmakokinetik tahlil Tana massasi daratumumab klirensining statistik jihatdan ahamiyatli kovarianti sifatida aniqlangan. Shunday qilib, dozalash strategiyasini tana massasiga moslashtirish ko‘p marta miyeolomasi bo‘lgan bemorlar uchun dozani hisoblashda mos usul hisoblanadi. Farmakokinetik modellashtirish ko‘p marta miyeolomasi bo‘lgan bemorlarda (n=1309) tavsiya etilgan barcha dozaviy rejimlar uchun amalga oshirilgan va individual farmakokinetik parametrlar asosida o‘tkazilgan. Modellashtirish natijalari shuni ko‘rsatdiki, preparatning bir yoki ikkita infuziyasida farmakokinetik parametrlar o‘xshash bo‘lib, bundan terapiya boshidagi birinchi kun natijalari mustasno. Maxsus bemorlar guruhlari uchun farmakokinetika Yosh va jins Monoterapiya yoki kombinatsiyalangan terapiyaning turli xil variantlarida olingan populyatsion farmakokinetik tahlillarga ko‘ra, yosh (31-93 yosh oralig‘ida) daratumumabning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta’sir ko‘rsatmaydi; daratumumab kontsentratsiyasi yosh (65 yoshgacha, n=706) va katta yoshdagi (65-75 yosh, n=913; ≥75 yosh, n=369) bemorlar o‘rtasida o‘xshash bo‘lgan. Shuningdek, populyatsion tahlillarda jinsning daratumumab kontsentratsiyasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta’siri aniqlanmagan. Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar Darzaleks preparati bo‘yicha buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda klinik tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Ammo mavjud populyatsion farmakokinetik tahlil monoterapiya yoki kombinatsiyalangan terapiya bo‘yicha buyrak funktsiyasiga asoslangan holda o‘tkazilgan. Tadqiqotda normal buyrak funksiyasiga ega bemorlar (KK≥90 ml/min) – 592 nafar, yengil buyrak yetishmovchiligi (KK <90 va ≥60 ml/min) – 757 nafar, o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi (KK <60 va ≥30 ml/min) – 604 nafar va og‘ir buyrak yetishmovchiligi yoki terminal buyrak yetishmovchiligi (KK <30 ml/min) bo‘lgan bemorlar – 34 nafar ishtirok etgan. Natijalarda buyrak funksiyasi buzilgan va normal buyrak funksiyasiga ega bemorlar o‘rtasida daratumumab kontsentratsiyasida klinik jihatdan ahamiyatli farqlar aniqlanmagan. Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar Darzaleks preparati bo‘yicha jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda klinik tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Ammo populyatsion farmakokinetik tahlil monoterapiya yoki kombinatsiyalangan terapiya bilan davolangan bemorlar o‘rtasida o‘tkazilgan. Tadqiqot 1742 nafar normal jigar funksiyasiga ega (umumiy bilirubin va AST darajasi yuqori normal darajadan (YND) past), 224 nafar yengil jigar funksiyasi buzilgan (umumiy bilirubin 1-1,5 marta YND yoki AST darajasi YND dan yuqori) va 10 nafar o‘rtacha (umumiy bilirubin >1,5-3,0 marta YND) yoki og‘ir (umumiy bilirubin >3,0 marta YND) jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarni o‘z ichiga olgan. Natijalarga ko‘ra, jigar funksiyasi buzilgan va normal jigar funksiyasiga ega bemorlar o‘rtasida daratumumab ekspozitsiyasida klinik jihatdan ahamiyatli farqlar aniqlanmagan. Irq Populyatsion farmakokinetik tahlillarga ko‘ra, monoterapiya yoki kombinatsiyalangan terapiya dozalari uchun daratumumab ekspozitsiyasi yevropoid (n=1662) va boshqa irqlarga mansub (n=326) bemorlar o‘rtasida bir xil bo‘lgan.

Homiladorlik. Hozirgi vaqtda Darzalex preparatini homiladorlikda qo‘llash xavfini baholash bo‘yicha inson yoki hayvonlarda tadqiqotlar natijalari mavjud emas. IgG1 monoklonal antitanalari homiladorlikning birinchi trimestridan keyin yo‘ldosh to‘sig‘idan o‘tishi mumkin. Shuning uchun, Darzalex preparatini homiladorlikda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Homilaga ta’sir qilish xavfini oldini olish uchun reproduktiv yoshdagi ayollar Darzalex bilan davolanish davrida va undan keyin 3 oy davomida samarali kontratseptsiya usullaridan foydalanishlari kerak. Emizish davri. Hozirgi vaqtda dartutumumabning inson yoki hayvonlarda ko‘krak sutiga o‘tishi va uning sut sekretsiyasiga ta’siri haqida ma’lumotlar yo‘q. Dartutumumabning emizikli chaqaloqlarga ta’sirini o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. IgG’lar ona sutida ajraladi, ammo ular chaqaloqlar va yangi tug‘ilgan chaqaloqlarning qon tizimiga sezilarli miqdorda o‘tmaydi, chunki ular me’da-ichak tizimida parchalanadi va so‘rilmaydi. Dartutumumabning ona suti orqali chaqaloqqa o‘tishi mumkin bo‘lgan xavflari noma’lumligi sababli, emizishni to‘xtatish yoki Darzalexni bekor qilish to‘g‘risida qaror qabul qilishda emizishning chaqaloq uchun foydasi va dartutumumabning ona sog‘lig‘iga foydasi hisobga olinishi kerak. Fertilitet. Dartutumumabning erkaklar va ayollar fertilitetiga ta’siri bo‘yicha ma’lumotlar mavjud emas.

O'rta va og'ir darajadagi jigar funksiyasini buzilishlarida dori qo'llanilishi qarshi ko'rsatilgan.

Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda preparat dozasini o‘zgartirish talab qilinmaydi.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Alomatlar: klinik tadqiqotlarda dozani oshirib yuborish holatlari qayd etilmagan. Tadqiqotlarda bemorlarga 24 mg/kg gacha dozalar berilgan, maksimal chidamlilik dozasiga yetilmagan. Davolash: Darzalex preparati uchun maxsus antidot hozircha mavjud emas. Dozani oshirib yuborish holatlarida bemorda har qanday shikoyat yoki simptomlarni aniqlash uchun kuzatuv o‘tkazilishi lozim. Agar simptomlar aniqlansa, darhol mos simptomatik davolash boshlanishi kerak.

Preparatni bolalar ololmaydigan, yorug‘likdan himoyalangan joyda, 2-8°C haroratda saqlash kerak; muzlatish mumkin emas.

Birlamchi tashxislangan ko'p miyelemali kattalarni autologik ildiz hujayralari transplantatsiyasiga nomzod sifatida davolashda bortezomib, talidomid va deksametazon kombinatsiyasida; bortezomib, melfalan va prednizolon yoki lenalidomid va deksametazon kombinatsiyasida – autologik ildiz hujayralari transplantatsiyasiga nomzod bo'lmagan bemorlarni davolashda; lenalidomid va deksametazon yoki bortezomib va deksametazon kombinatsiyasida – oldingi terapiya chizig'idan kamida birini olgan ko'p miyelemali kattalarni davolashda; proteazom inhibitori va immunomodulyatsion preparatlar bilan oldin davolangan va avvalgi terapiyada kasallik progreslangan qaytalanuvchi va refrakter ko'p miyelemali kattalarda monoterapiya sifatida; karfilzomib va deksametazon kombinatsiyasida – oldingi bir dan uchgacha davolash liniyasini olgan qaytalanuvchi yoki refrakter ko'p miyelemali kattalarni davolashda.

Keksa yoshdagi bemorlarga dozani tuzatish talab etilmaydi.

Yaroqlik muddati - 24 oy. Yaroqlik muddati tugagandan keyin qo'llash mumkin emas. Tayyorlangan eritma 2° dan 8°С gacha bo'lgan haroratda, yorug'likdan himoyalangan joyda 24 soatdan ko'p bo'lmagan muddatda saqlanishi mumkin.