Дарзалекс

-

Дарзалекс

Jigar funksiyasining o‘rtacha va og‘ir darajadagi buzilishlari; homiladorlik, emizish davri; 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar; kombinatsiya tarkibiga kiruvchi komponentlarga yuqori sezuvchanlik.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas.

Antio‘smaga qarshi vosita, insonning monoklonal IgG1 antitanasi bo‘lib, u CD38 oqsili bilan bog‘lanadi, bu oqsil ko‘plab gematologik xavfli o‘smalar, jumladan ko‘p miyeloma hujayralari va boshqa hujayra va to‘qimalar turlarida yuqori ekspressiya darajasiga ega. CD38 oqsili turli funksiyalarga ega, jumladan, retseptorlar vositachiligida adgeziya, signallarni uzatish va fermentativ faollik. Daraxtumumabning CD38 ekspressiya qiluvchi o‘smalar hujayralarining o‘sishini in vivo sharoitida kuchli inhibe qilishi ko‘rsatilgan. In vitro tadqiqotlariga ko‘ra, daratumumab immun tizimi vositachiligida o‘smalar hujayralarining o‘limini bir nechta effektor mexanizmlari orqali chaqirishi mumkin. Ushbu tadqiqotlar ma’lumotlari daratumumabning CD38 ekspressiya qiluvchi yomon sifatli o‘smalar hujayralarini komplementga bog‘liq sitotoksiklik, antitana bog‘liq hujayra sitotoksikligi va antitana bog‘liq hujayra fagotsitozi orqali lizis qilish qobiliyatiga ega ekanligini ko‘rsatadi. Daratumumab ta’siri ostida CD38+ MDSC (mieloid kelib chiqishli supressor hujayralar), CD38+Treg (regulyator T-hujayralari) va CD38+Breg (V-hujayralar) subpopulyatsiyasi kamayadi. Ma’lumki, rivojlanish bosqichiga va T-hujayralarining (CD3+, CD4+ va CD8+) faollik darajasiga qarab, ular CD38ni ekspressiya qilishi mumkin. Davolash vaqtida CD4+ va CD8+ T-hujayralarining mutlaq soni va periferik qon va qizil suyak iligida limfotsitlarning foiz ko‘rsatkichi sezilarli darajada oshishi kuzatilgan. T-hujayra retseptori DNKsi sekvensiyasi yordamida daratumumab bilan davolash natijasida T-hujayralar klonalligi oshishi ko‘rsatilgan, bu esa immunomodulyatsion ta’sirlar bo‘lib, ular klinik javobga hissa qo‘shishi mumkinligini ko‘rsatadi. Daratumumab in vitro sharoitida Fc-vositasida o‘zaro bog‘lanishdan so‘ng apoptosni induktsiya qilgan. Bundan tashqari, daratumumab CD38ning fermentativ faolligini modulyatsiya qilgan, bu siklazlarning fermentativ faolligini inhibe qilish va gidrolazlar faolligini rag‘batlantirishga olib kelgan. Ushbu ta’sirlarning klinik amaliyotda in vitro ahamiyati va ularning o‘smalar o‘sishiga ta’siri to‘liq o‘rganilmagan. Ma’lumki, NK hujayralari sezilarli darajada CD38 ekspressiya qiladi, shuning uchun ular daratumumab bilan bog‘liq lizisga sezgir. Daratumumab qo‘llanilganda NK hujayralarining mutlaq soni va foiz ko‘rsatkichi (CD16+CD56+) va periferik qon va suyak iligida faollashtirilgan NK hujayralari (CD16+CD56d,m) kamayishi kuzatilgan. Shunga qaramay, NK hujayralarining boshlang‘ich miqdori va klinik javob o‘rtasidagi bog‘liqlik aniqlanmagan. Immunogenlik ma’lumotlari asosan qo‘llanilgan tahlil usullarining sezgirligi va o‘ziga xosligiga bog‘liq. Bundan tashqari, bir qator omillar ijobiy natijalar chastotasiga ta’sir ko‘rsatishi mumkin, jumladan, olingan namunalarni saqlash sharoitlari, namunalar olish vaqti, boshqa dorilar ta’siri, birga olib borilgan terapiya va o‘rganilayotgan kasallik. Shu sababli, daratumumabga qarshi antitanalar paydo bo‘lish chastotasini boshqa dorilarga qarshi antitanalar paydo bo‘lish chastotasi bilan taqqoslash noto‘g‘ri xulosalarga olib kelishi mumkin.

Daratumumabning farmakokinetikasi tomir ichiga yuborilgandan keyin, monoterapiya sifatida qaytalanuvchi va refrakter ko‘p sonli mielomali bemorlarda 0.1 dan 24 mg/kg gacha dozalarda o‘rganilgan. 1-24 mg/kg doza olgan bemorlar guruhlarida birinchi dozadan keyin Cmax taxminan doza bilan proporsional oshgan va Vd dastlab plazmadagi taqsimlanishga mos kelgan. AUC dozaning to‘g‘ri proporsionalligidan tezroq oshgan, shuningdek, doza oshishi bilan klirens pasaygan. Ushbu ma’lumotlar yuqori dozalarda CD38 to‘yinish ehtimolini ko‘rsatadi, bu vaqtda maqsadga bog‘liq klirensning ta’siri minimal bo‘lib, daratumumabning klirensi endogen IgGl uchun xos bo‘lgan chiziqli klirensga yaqinlashadi. Takroriy yuborishdan keyin klirensning pasayishi kuzatilgan, bu o‘sma yukining kamayishi bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin. Terminal T1/2 doza oshishi va daratumumabning takroriy yuborilishi bilan oshadi. 16 mg/kg dozada birinchi infuziyadan keyin daratumumabning hisoblangan terminal T1/2 ning o‘rtacha qiymati (standart og‘ish) 9 (4.3) kunni tashkil qilgan. Populyatsion farmakokinetika tahliliga ko‘ra, noaniq chiziqli eliminatsiyaning T1/2 o‘rtacha qiymati (standart og‘ish) taxminan 18 (9) kun bo‘lgan; ushbu terminal T1/2 ni maqsadga bog‘liq klirens to‘liq to‘yinganda va daratumumab takroran yuborilganda kutish mumkin. Monoterapiya uchun tavsiya etilgan sxema va 16 mg/kg doza yordamida haftalik infuziyalar oxirida zardobdagi Cmax o‘rtacha qiymati (standart og‘ish) 915 (410.3) mkg/ml ni tashkil etgan, bu birinchi infuziyadan keyin taxminan 2.9 marta yuqori. Haftalik infuziyalar oxirida navbatdagi dozani yuborishdan oldingi minimal zardob konsentratsiyasining o‘rtacha qiymati (standart og‘ish) 573 (331.5) mkg/ml bo‘lgan. Populyatsion farmakokinetika tahliliga ko‘ra, monoterapiyada daratumumab bilan infuziyalar har 4 haftada bir marta o‘tkazilishiga o‘tilgandan keyin (21-infuziyaga kelib) taxminan 5 oy ichida muvozanat holatiga erishiladi, bu davrda Cmax ning muvozanat holatidagi o‘rtacha qiymati (standart og‘ish) birinchi doza bilan solishtirganda 1.6 (0.5) ni tashkil qiladi. Markaziy Vd ning o‘rtacha qiymati (standart og‘ish) 56.98 (18.07) ml/kg ga teng.

Bortezomib, melfalan va prednizolon bilan kombinatsiyada — birinchi marta tashxis qo‘yilgan va autologik ildiz hujayra transplantatsiyasi uchun nomzod bo‘lmagan ko‘p marta mielomali kattalar bemorlarni davolash uchun; lenalidomid va deksametazon bilan kombinatsiyada yoki bortezomib va deksametazon bilan kombinatsiyada — kamida bitta oldingi davolash kursini olgan ko‘p marta mielomali kattalar bemorlarni davolash uchun. Monoterapiya shaklida, proteazoma ingibitorlari va immunomodulyator preparatlar bilan oldin davolangan, ammo oldingi davolash paytida kasallikning rivojlanishi kuzatilgan qaytalanuvchi va refrakter ko‘p marta mielomali kattalar bemorlarni davolash uchun.

Homiladorlik va emizish davrida qo'llash mumkin emas.

O'rta va og'ir darajadagi jigar funksiyasini buzilishlarida dori qo'llanilishi qarshi ko'rsatilgan.

Preparat buyrak faoliyati buzilgan bemorlarga qo‘llash uchun ruxsat etiladi.