Дексдор®

-

Дексдор®

Preparat komponentlariga yuqori sezuvchanlik; II-III darajali AV-blokada (sun’iy ritm haydovchisi mavjud bo‘lmaganda); nazorat qilinmaydigan arterial gipotenziya; o‘tkir serebrovaskulyar patologiya; 12 yoshgacha bo‘lgan bolalar (anesteziologik yordam/tetik sedatsiya uchun 18 yoshgacha).

12 yoshgacha bo‘lgan bolalarda qo‘llash mumkin emas; “anesteziyaga yordam beruvchi sedatsiya/ongli sedatsiya” ko‘rsatmasi uchun – 18 yoshgacha bo‘lgan bolalarda qo‘llash mumkin emas.

Deksmetomidin yuqori selektivlikka ega α2-adrenoretseptorlarning agonisti bo'lib, keng farmakologik xususiyatlarga ega. Simpatolitik ta'siri simpatik asab tugunlaridan norepinefrin chiqarilishini kamaytirish orqali kelib chiqadi. Sedativ ta'siri bosh miya poyasi golubogo pyatna (asosan norepinefrinergik neyronlarga ega bo'lgan markaz)ning qo'zg'alishini pasayishi bilan bog'liq. Deksmetomidin analgezik va anestetik/analgiziruyushchi ta'sirlarga ega. Yurak-qon tomir ta'sirlari dozaga bog'liq xarakterga ega: past infuziya tezligida markaziy ta'sir ustun keladi, bu esa yurak urish tezligi va qon bosimining pasayishiga olib keladi. Yuqori dozalarda periferik vazokonstriktsiya ustun keladi, bu umumiy qon tomir qarshiligining oshishiga, qon bosimining va keyinchalik bradikardiyaning kuchayishiga olib keladi. Deksmetomidin sog'lom bemorlarda monoterapiya sifatida qabul qilinganda nafas olishni deyarli bostirmaydi. Sedatsiya kattalar bemorlarda anesteziologiya, reanimatsiya va intensiv terapiya bo'limlarida (OARIT) amalga oshiriladi. Placebo nazoratli tadqiqotlarda, operatsiyadan keyingi intensiv terapiya bo'limida bo'lgan, avvalroq intubatsiya qilingan va midazolam yoki propofol bilan sedatsiya qilingan bemorlarda Deksdor® qo'shimcha sedatsiya (midazolam yoki propofol) va opioidlarga bo'lgan ehtiyojni sezilarli darajada kamaytirdi 24 soat davomida. Deksmetomidin olgan ko'pchilik bemorlar qo'shimcha sedatsiyaga muhtoj emas edilar. Bemorlar Deksdor® preparatining infuziyasini to'xtatmasdan muvaffaqiyatli ekstubatsiya qilinishi mumkin edi. Intensiv terapiya bo'limidan tashqarida o'tkazilgan tadqiqotlar, Deksdor®'ni adekvat monitoring sharoitida traxeya intubatsiyasiz bemorlarga xavfsiz ravishda qo'llash mumkinligini tasdiqladi. Deksmetomidin midazolam (xavf nisbati 1.07; 95% DI 0.971, 1.176) va propofol (xavf nisbati 1.00; 95% DI 0.922, 1.075) bilan taqqoslaganda, asosan terapevtik bemorlarda intensiv terapiya bo'limida engil dan o'rtacha sedatsiya (RASS 0 dan -3 gacha) davomida maqsadli sedatsiya diapazonida bo'lish vaqtiga o'xshash edi; sun'iy nafas olish davomiyligini midazolamga qaraganda qisqartirdi va traxeyani ekstubatsiya qilish vaqtini propofol va midazolamga qaraganda qisqartirdi. Deksmetomidin olgan bemorlar osonroq uyg'onishdi, xodimlar bilan yaxshiroq hamkorlik qilishdi va og'riq intensivligi haqida yaxshiroq ma'lumot berishdi. Deksmetomidin olgan bemorlarda arterial hipotenziya va bradikardiya rivojlanishi tez-tez kuzatilgan, biroq midazolam olgan bemorlarga nisbatan kamroq tachikardiya kuzatilgan va propofol olgan bemorlarga nisbatan tachikardiya tez-tez rivojlangan, ammo arterial hipotenziya rivojlanish chastotasi o'xshash bo'lgan. Delirium rivojlanish chastotasi CAM-ICU shkalasi (intensiv terapiya bo'limida ongning chalkashishi baholash usuli) yordamida baholanganida, tadqiqotda midazolamga qaraganda pastroq edi, va delirium bilan bog'liq noxush hodisalar deksmetomidin guruhi uchun propofolga qaraganda kamroq rivojlangan. Bemorlarga sedatsiya yetarli darajada ta'minlanmaganligi sababli to'xtatilganda, ular propofol yoki midazolamga o'tkazildi. Sedatsiyaning yetarli darajasini ta'minlay olmaslik xavfi, darhol standart usullar bilan sedatsiya qilish qiyin bo'lgan bemorlarda boshqa sedativ usullarga o'tgan bemorlarga qaraganda yuqori bo'lgan. Pediatrlar uchun anesteziologiya, reanimatsiya va intensiv terapiya bo'limlarida (OARIT) sedatsiya: Deksdor® preparati 12-17 yoshdagi bolalar guruhida OARITda sedatsiya samaradorligi va xavfsizligi o'rganilgan (n=57). Deksdor® bilan sedatsiya 5 kungacha davom etgan, boshlang'ich doza 0.7 mcg/kg/soat bo'lib, maqsadli sedatsiya darajasiga erishish uchun 0.2-1.4 mcg/kg/soat oralig'ida titrlangan. 92% bemorlar (95% DI: 86.04-95.80%) maqsadli sedatsiya darajasida bo'lgan, 98.2% bemorlar (95% DI: 87.76-99.77%) qo'shimcha sedativ dorilar terapiyasiga muhtoj emas edilar. Deksmetomidin samaradorligi avvalroq 1 oylikdan <17 yoshgacha bo'lgan katta postoperatsion populatsiyada doza-nazoratli OARIT tadqiqotida aniqlangan. Taqriban 50% deksmetomidin olgan bemorlar davolanish davrida 20.3 soat davomida, lekin 24 soatdan oshmaydigan vaqt ichida qo'shimcha sedatsiya talab qilmaganlar. 12 yoshgacha bo'lgan yosh guruhida preparatni 24 soatdan ortiq qo'llash bo'yicha ma'lumotlar yo'q. Yangi tug'ilgan chaqaloqlar uchun (28-44 haftalik gestatsiya) preparatni past dozalarda (<0.2 mcg/kg/soat) qo'llash haqida juda cheklangan ma'lumotlar mavjud. Yangi tug'ilgan chaqaloqlar preparatning bradikardik ta'siriga, gipotermiya va yurak chiqish tezligi bilan aniqlanadigan holatlar mavjud bo'lganda, ayniqsa sezgir bo'lishi mumkin. OARITda nazoratli ikki ko'r qorong'i tadqiqotlarda deksmetomidin (n=778) olgan bemorlarda nadpochelnik qobig'ini bostirish 0.5% holatida uchragan, bu esa midazolam (n=338) yoki propofol (n=275) olgan bemorlarda 0% bilan solishtirilganda. Bu noxush hodisa bir holatda yengil va uch holatda o'rta darajada bo'lgan. Sedatsiya, anesteziologik yordam ko'rsatilganda kattalar bemorlari uchun diagnostik va jarrohlik aralashuvlari vaqtida amalga oshirilgan: Deksmetomidinning xavfsizligi va samaradorligi ikkita tasodifiy, ko'r qorong'i, placebo-nazoratli ko'p markazli tadqiqotlar doirasida baholangan. Tadqiqot 1da aniq operatsiyalar/protseduralar bajarilayotganda nazoratli anesteziya va mahalliy/regional anesteziya olgan bemorlar, deksmetomidin yuklama dozasi 1 mcg/kg (n=129), yoki 0.5 mcg/kg (n=134), yoki placebo (fiziologik eritma: n=63) 10 daqiqadan ortiq vaqt davomida, so'ngra 0.6 mcg/kg/soat tezlikda qo'llab-quvvatlovchi infuziya bilan davom ettirilgan. Qo'llab-quvvatlovchi infuziya tezligi 0.2 mcg/kg/soatdan 1 mcg/kg/soatgacha titrlangan. Bemorlarning 54% 1 mcg/kg deksmetomidin olgan guruhda va 40% 0.5 mcg/kg deksmetomidin olgan guruhda maqsadli sedatsiya darajasiga (OAA/S<4) erishganlar, bu esa placebo olgan guruhdagi bemorlarning 3%iga qaraganda ancha yuqori. Deksmedomidin 1 mcg/kg va 0.5 mcg/kg dozalarida randomizatsiya qilingan bemorlar orasida, midazolam qo'shimcha sedativ sifatida kerak bo'lmagan holatlar soni, placebo bilan solishtirganda, mos ravishda 48% (95% DI: 37-57%) va 40% (95% DI: 28-48%) farq qilgan. Midazolamning o'rtacha zaxira dozasi deksmedomidin 1.0 mcg/kg guruhida 1.5 (0.5-0.7) mg, deksmedomidin 0.5 mcg/kg guruhida 2 (0.5-8.0) mg va placebo guruhida 4.0 (0.5-14.0) mg bo'lgan. Deksmedomidin 1 mcg/kg va deksmedomidin 0.5 mcg/kg guruhlari o'rtasidagi midazolamning o'rtacha zaxira dozasidagi farq placebo bilan taqqoslaganda, mos ravishda -3.1 mg (95% DI: -3.8 - -2.5) va -2.7 mg (95% DI: -3.3 - -2.1)ni tashkil etgan, bu deksmedomidinning foydasiga bo'lgan. Birinchi zaxira midazolam dozasini kiritishning o'rtacha vaqti deksmedomidin 1.0 mcg/kg guruhida 114 daqiqa, deksmedomidin 0.5 mcg/kg guruhida 40 daqiqa va placebo guruhida 20 daqiqa bo'lgan. Tadqiqot 2da bemorlar, mahalliy anesteziya ostida saqlangan ong bilan fibrooptik traxeal intubatsiya o'tkazilayotganda, deksmedomidin yuklama infuziyasini 1 mcg/kg dozada (n=55) yoki placebo (fiziologik eritma) (n=50) 10 daqiqadan ortiq vaqt davomida olganlar, keyinchalik doimiy qo'llab-quvvatlovchi infuziya bilan 0.7 mcg/kg/soat tezlikda davom etgan. Sedatsiya darajasini >2 RSS shkalasi bo'yicha (Ramsey sedatsiya shkalasi) ushlab turishga muvaffaq bo'lgan bemorlar soni deksmedomidin guruhida 53%ni tashkil etgan, placebo guruhida esa 14%. Deksmedomidin guruhida randomizatsiya qilingan bemorlar orasida midazolamning zaxira terapiyasiga muhtoj bo'lmaganlar sonidagi farq placebo bilan solishtirganda 43% (95% DI: 23-57%)ni tashkil etgan. Deksmedomidin guruhidagi midazolamning o'rtacha zaxira dozasi 1.1 mg, placebo guruhida esa 2.8 mg bo'lgan. Midazolam dozasidagi o'rtacha farq -1.8 mg (95% DI: -2.7 - -0.86) bo'lib, bu ham deksmedomidinning foydasiga edi.

Farmakokinetika Deksmedetomidinning farmakokinetikasi qisqa muddatli vena ichiga yuborish orqali sog‘lom ko‘ngillilarda va uzoq muddatli infuziya shaklida reanimatsiya bo‘limidagi bemorlarda o‘rganilgan. Taqsimlanish Deksmedetomidin ikki kamerali taqsimlanish modeliga bo‘ysunadi. Sog‘lom ko‘ngillilarda u taqsimlanishning tez fazasidan o‘tadi, bunda yarim taqsimlanish vaqti (T1/2α) 6 minutni tashkil qiladi. Terminal yarim chiqarilish vaqti (T1/2) o‘rtacha 1,9-2,5 soat (eng kam – 1,35 soat, maksimal – 3,68 soat), taqsimlanishning o‘rtacha hajmi (Vss) esa taxminan 1,16-2,15 l/kg (90-151 l) ni tashkil qiladi. Plazmaning o‘rtacha klirensi (Cl) 0,46-0,73 l/soat/kg (35,7-51,1 l/soat) bo‘lib, bu qiymatlar 69 kg o‘rtacha tana vazniga asoslangan. Reanimatsiya bo‘limida 24 soatdan ortiq qo‘llanganda plazma farmakokinetikasi sog‘lom ko‘ngillilardagi ko‘rsatkichlarga o‘xshash. Hisoblangan farmakokinetik ko‘rsatkichlar: T1/2 taxminan 1,5 soat, Vss – taxminan 93 l va Cl – taxminan 43 l/kg. Deksmedetomidinning 0,2-1,4 mkg/kg/soat dozalar oralig‘ida farmakokinetikasi chiziqli bo‘lib, u 14 kungacha bo‘lgan davolash davomida organizmda to‘planmaydi. Deksmedetomidin plazma oqsillari bilan 94% bog‘lanadi va bu bog‘lanish darajasi 0,85-85 ng/ml konsentratsiya oralig‘ida o‘zgarmaydi. U inson zardob albomini va α1-kislota glikoprotein bilan bog‘lanadi, asosiy bog‘lanadigan oqsil esa zardob albumini hisoblanadi. Metabolizm va chiqarilish Deksmedetomidin to‘liq jigarda metabolizmga uchraydi. Birinchi metabolizm uch yo‘nalishda amalga oshadi: to‘g‘ridan-to‘g‘ri N-glyukuronlash, N-metillash va sitoxrom R450 ishtirokidagi oksidlanish. Qon oqimida asosiy metabolitlar sifatida ikki izomer N-glyukuronidlar mavjud. H-1 (N-metil-3-gidroksimetildexmedetomidin O-glyukuronid) metaboliti deksmedetomidinning muhim biotransformatsion mahsulotidir. Sitoxrom R450 ikki ikkinchi darajali metabolitlar hosil bo‘lishini katalizlaydi: 3-gidroksimetildexmedetomidin deksmedetomidinning 3-metil guruhi gidroksillanishi orqali, H-3 esa imidazol halqasining oksidlanishi orqali hosil bo‘ladi. Oksidlangan metabolitlar turli izofermentlar (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 va CYP2C19) ishtirokida hosil bo‘ladi, ammo bu metabolitlar klinik jihatdan sezilarli farmakologik faollikka ega emas. Radioaktiv izotop bilan belgilangan deksmedetomidin vena ichiga yuborilganidan so‘ng 9 kun ichida radioaktivlikning taxminan 95% siydikda va 4% najasda aniqlangan. Siydikdagi asosiy metabolitlar — N-glyukuronidning ikki izomeri bo‘lib, ular qabul qilingan dozaning 34% ni tashkil qiladi, va N-metil-3-gidroksimetildexmedetomidin O-glyukuronid, bu dozaning 14,51% ni tashkil etadi. Ikkinchi darajali metabolitlar, masalan, deksmedetomidin-karbon kislotasi, 3-gidroksimetildexmedetomidin va uning O-glyukuronidi qabul qilingan dozaning 1,11-7,66% ni tashkil qiladi. Chiqarilish O‘zgarishsiz deksmedetomidinning 1% dan kamrog‘i siydikda aniqlanadi. Siydikdagi metabolitlarning taxminan 28% ikkinchi darajali va aniqlanmagan metabolitlar hisoblanadi. Maxsus bemorlar guruhidagi farmakokinetika Yosh va jinsga qarab deksmedetomidin farmakokinetikasida sezilarli farqlar aniqlanmagan. Ammo, jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda, sog‘lom ko‘ngillilar bilan solishtirganda, deksmedetomidinning plazma oqsillari bilan bog‘lanish darajasi kamayadi. Sog‘lom ko‘ngillilarda deksmedetomidinning o‘rtacha bog‘lanmagan fraktsiyasi 8,5% ni tashkil etsa, og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda bu ko‘rsatkich 17,9% ga yetadi. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (Child-Pugh shkalasi bo‘yicha A, B va C sinflari) deksmedetomidinning jigar klirensi kamayadi va plazmadan yarim chiqarilish vaqti (T1/2) uzayadi. Sog‘lom ko‘ngillilar bilan solishtirganda, jigar yetishmovchiligi yengil, o‘rtacha va og‘ir darajada bo‘lgan bemorlarda deksmedetomidinning bog‘lanmagan fraktsiyasining plazma klirensi mos ravishda 59%, 51% va 32% ni tashkil qiladi. Yengil, o‘rtacha va og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda o‘rtacha T1/2 mos ravishda 3,9, 5,4 va 7,4 soatgacha uzayadi. Deksmedetomidin dozasi sedatsion effektga qarab tanlanadi, ammo jigar yetishmovchiligi darajasi yoki klinik javobga qarab, bemorlar uchun boshlang‘ich yoki saqlovchi dozani kamaytirish tavsiya qilinishi mumkin. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar Sog‘lom ko‘ngillilar bilan taqqoslaganda, og‘ir buyrak yetishmovchiligi (KK <30 ml/min) bo‘lgan bemorlarda deksmedetomidin farmakokinetikasida o‘zgarishlar kuzatilmagan. Bolalar Yangi tug‘ilgan chaqaloqlardan (homiladorlikning 28-44 haftasida tug‘ilgan) 17 yoshgacha bo‘lgan bolalarga oid farmakokinetik ma’lumotlar cheklangan. Deksmedetomidinning yarim chiqarilish vaqti (T1/2) 1 oydan 17 yoshgacha bo‘lgan bolalarda kattalarnikiga o‘xshash, ammo yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda (1 oygacha) uzaygan davr kuzatiladi. 1 oydan 6 yoshgacha bo‘lgan guruhlarda tana vazniga tuzatilgan plazma klirensi uzoqroq bo‘lsa, kattaroq bolalarda qisqaroq davr kuzatiladi. Yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda (1 oygacha) klirens vaqti (0,9 l/soat/kg) boshqa yosh guruhlariga qaraganda qisqaroq bo‘lib, bu organizmning yetilmaganligi bilan bog‘liq. Quyidagi jadvalda mavjud ma'lumotlar keltirilgan: Yosh N Klirens (Cl) (l/soat/kg) – o‘rtacha qiymat (95% CI) T1/2 (soat) – o‘rtacha qiymat (95% CI) 1 oygacha 28 0,93 (0,76; 1,14) 4,47 (3,81; 5,25) 1-6 oylik 14 1,21 (0,99; 1,48) 2,05 (1,59; 2,65) 6-12 oylik 15 1,11 (0,94; 1,31) 2,01 (1,81; 2,22) 12-24 oylik 13 1,06 (0,87; 1,29) 1,97 (1,62; 2,39) 2-6 yosh 26 1,11 (1,00; 1,23) 1,75 (1,57; 1,96) 6-17 yosh 28 0,80 (0,69; 0,92) 2,03 (1,78; 2,31)

Homiladorlik. Deksmedetomidinning homilador ayollarda qo‘llanishi haqida ma’lumot mavjud emas yoki cheklangan. Hayvonlarda olib borilgan tadqiqotlarda reproduktiv toksiklik kuzatilgan. Agar homilador ayolning klinik holati deksmedetomidin bilan davolashni talab qilmasa, Deksdor® homiladorlikda qo‘llanmasligi kerak. Emizish davri. Deksmedetomidin inson sutida aniqlangan, ammo 24 soatdan keyin uning darajalari aniqlash chegarasidan past bo‘lgan. Chaqaloq uchun xavf chiqarib tashlanmaydi. Emizishning chaqaloq uchun foydasi va deksmedetomin bilan terapiyaning ona uchun foydasini inobatga olgan holda emizishni to‘xtatish yoki terapiyani to‘xtatish to‘g‘risida qaror qabul qilish lozim. Fertilitet. Sichqonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda deksmedetomidin erkak va urg‘ochi jonivorlarning reproduktiv funksiyasiga ta’sir ko‘rsatmagan. Insonda fertilitetga ta’siri haqida ma’lumot yo‘q.

Dexdor® jigar tomonidan metabolizatsiya qilinadi, shuning uchun jigar funksiyasini buzilishlari bo'lgan bemorlarda uni ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Past saqlab turuvchi dozani qo'llash maqsadga muvofiq bo'lishi mumkin.

Buyrak faoliyati buzilgan bemorlarda doza moslashtirish talab etilmaydi.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Deksmedetomidin bilan klinik tadqiqotlar va ro‘yxatga olingandan keyin foydalanish davrida bir necha dozani oshirish holatlari qayd etilgan. Ma'lumotlarga ko‘ra, bunday holatlarda bolalarga 36 daqiqa davomida 60 mkg/kg/soat, kattalarga esa 15 daqiqa davomida 30 mkg/kg/soat tezlikda yuborilgan. Alomatlar: dozani oshirib yuborish natijasida eng ko‘p uchraydigan nojo‘ya reaktsiyalar bradikardiya, arterial bosimning pasayishi, arterial bosimning oshishi, ortiqcha sedatsiya, nafas olishni susayishi va yurak to‘xtashi bo‘lgan. Davolash: klinik belgilari bilan namoyon bo‘lgan dozani oshirib yuborish holatlarida deksmedetomidin yuborilishini kamaytirish yoki to‘xtatish kerak. Kutish mumkin bo‘lgan ta’sirlar, asosan, yurak-qon tomir tizimiga oid bo‘lib, ularni klinik ko‘rsatkichlarga muvofiq bartaraf etish lozim (qarang: “Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limi). Yuqori konsentratsiyalarda arterial bosimning oshishi uning pasayishidan ustun kelishi mumkin. Klinika tadqiqotlarida sinus tuguni to‘xtashi o‘z-o‘zidan yoki atropin va glikopirroniy bromid kiritilishi orqali bartaraf etilgan. Yurak to‘xtashi bilan kechuvchi og‘ir dozani oshirib yuborish holatlari reanimatsiya choralarini talab qilgan.

Preparatni bolalar ololmaydigan joyda, original qadoqda, 25°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlash kerak.

12 yoshdan katta kattalar va bolalarda anesteziologiya, reanimatsiya va intensiv terapiya bo'limida bo'lgan bemorlar uchun sedatsiya, bunda kerakli sedatsiya chuqurligi ovozli stimulga javoban uyg'onishni talab qiladi (RASS qo'zg'alish-sedatsiya shkalasi bo'yicha 0 dan -3 ballgacha); diagnostik yoki jarrohlik aralashuvlar oldidan va/yoki davomida intubatsiya qilinmagan kattalar uchun sedatsiya, ya'ni anesteziologik yordam ko'rsatish paytida ongli sedatsiya.

Ushbu yosh guruhidagi bemorlarda dozani to‘g‘rilash odatda zarur emas.

Yaroqlik muddati - 4 yil.