Джевтана®

-

Джевтана®

Periferik qonda neyrofillar soni 1500/mkl dan kam bo‘lganda; og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi (qondagi umumiy bilirubin darajasi >3x me’yoriy yuqori chegaradan (MYU)); sariq isitmaga qarshi vaksina va boshqa jonli zaiflashtirilgan vaksinalar bilan bir vaqtda qo‘llash; 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar (xavfsizlik va samaradorlik o‘rganilmagan); anamnezda kabazitaksel yoki boshqa taksanlarga yoki preparatning yordamchi moddalari (polisorbat-80)ga nisbatan kuchli gipersezuvchanlik reaksiyalari. Ehtiyotkorlik bilan Terminal buyrak yetishmovchiligi bosqichidagi bemorlarda (KK <15 ml/min) ehtiyotkorlik bilan va doimiy tibbiy nazorat ostida qo‘llash; jigar yetishmovchiligining yengil (qondagi umumiy bilirubin darajasi >1 va ≤1,5x MYU yoki qondagi ALT >1,5x MYU) va o‘rta darajali (umumiy bilirubin >1,5 va ≤3,0x MYU) shakllariga ega bemorlarda; periferik qonda gemoglobin darajasi <10 g/dl bo‘lgan bemorlarda; neyropeniyaga moyillik keltirib chiqaradigan va/yoki uzaygan neyropeniya holatida asoratlar xavfi oshgan holatlari bo‘lgan bemorlarda (65 yoshdan katta, umumiy holatning yomonligi, tana vazni pastligi, oldingi febril neyropeniya epizodlari, oldingi intensiv nurlanish terapiyasi, boshqa og‘ir hamroh kasalliklar) - davolash davomida diqqat bilan tibbiy kuzatuv kerak, ehtimol, profilaktika maqsadida G-CSF kiritilishi kerak; oshqozon-ichak tizimi asoratlari xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda: neyropeniyali bemorlar, keksalar, bir vaqtda NPVQlar, antiagregantlar yoki antikoagulyantlar qabul qilayotgan bemorlar, O‘IT kasalliklari (masalan, oshqozon-ichak tizimi yarasi va oshqozon-ichak tizimidan qon ketishlar) mavjud bo‘lgan bemorlar; alkogolizm bilan og‘rigan bemorlar, jigar kasalliklari va epilepsiyaga chalingan bemorlar (tarkibida etanol mavjudligi sababli); ilgari qorin-tos sohasida nurlanish terapiyasini o‘tkazgan bemorlar; kuchli/yengil CYP3A izofermentlari inhibitörlarini yoki kuchli CYP3A4 izofermentlari induktörlarini bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlar; bir vaqtda yovvoyi romashka (Hypericum perforatum) preparatlarini qabul qilayotgan bemorlar.

15 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar uchun qarshi ko‘rsatma.

Kabazitaksel hujayraning mikrotubulyar tarmog'ini buzish orqali ta'sir qiluvchi o'smaga qarshi vositadir. Kabazitaksel tubulin bilan bog'lanadi va tubulinning mikrotubulalarga yig'ilishini rag'batlantiradi, shu bilan birga ularning parchalanishini inhibe qiladi. Bu mikrotubulalarning barqarorlashuviga olib keladi, natijada hujayraning mitotik va interfaza faolligi inhibe qilinadi. Kabazitaksel kechki bosqichdagi o'smalarni sichqonlarga ksenotransplantatsiya qilingan modellarida keng spektrli o'smaga qarshi faollikni namoyish etdi. Kabazitaksel doxetakselga sezgir o'smalarga qarshi faol ekanligini ko'rsatdi. Bundan tashqari, kabazitaksel kimyoterapiyaga chidamli o'sma modellarida, shu jumladan doxetakseldan ta'sirlanmaydigan o'smalarga nisbatan ham faollikni namoyon etdi.

Populyatsion farmakokinetik tahlil Farmakokinetik parametrlarning populyatsion tahlili o‘tkazilib, unga mahalliy tarqalgan qattiq o‘smalari, metastatik ko‘krak bezi saratoni va metastatik prostata saratoni bo‘lgan bemorlar kiritilgan. Ushbu bemorlar tana yuzasi maydoni (TYM) uchun 10-30 mg/m² dozada kabazitakselni haftasiga yoki har uch haftada bir marta qabul qilishgan. So‘rilish Metastatik prostata saratoni bo‘lgan bemorlarga kabazitaksel 1 soat davomida 25 mg/m² TYM dozada vena ichiga yuborilganda, plazmada maksimal konsentratsiyasi (Cmax) infuziya oxirida (Tmax taxminan 1 soatda) kuzatilgan va o‘rtacha Cmax 226 ng/ml ni tashkil etgan. AUC o‘rtacha qiymati 991 ng×soat/ml ga teng. Mahalliy tarqalgan qattiq o‘smalari bo‘lgan bemorlarda 10-30 mg/m² TYM dozalari oralig‘ida kabazitaksel konsentratsiyalarida doza bilan mutanosib o‘zgarishlar kuzatilmagan. Taqsimlanish Taqsimlanish hajmi (Vss) 4870 l (bemorlarda o‘rtacha tana yuzasi maydoni 1,84 m² bo‘lsa, 2640 l/m²) ni tashkil qilgan. In vitro tadqiqotlar kabazitakselning inson zardobidagi oqsillar bilan bog‘lanishi 89-92% ni tashkil etishini ko‘rsatgan va bu konsentratsiya 50 000 ng/ml gacha to‘yinmaydi, ya’ni bu miqdor klinik qo‘llanilgan konsentratsiyalardagi Cmax dan yuqori. Kabazitaksel asosan zardob albumini (82%) va lipoproteinlar bilan (87,9% yuqori zichlikdagi lipoproteinlar (HDL), 69,8% past zichlikdagi lipoproteinlar (LDL) va 55,8% juda past zichlikdagi lipoproteinlar (VLDL)) bog‘lanadi. Qon va plazma konsentratsiyalari orasidagi nisbat 0,9-0,99 ni tashkil etadi, bu esa kabazitakselning qonda va plazmada teng taqsimlanishini anglatadi. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar kabazitaksel va uning metabolitlari ona suti bilan chiqarilishini va plasentar to‘siq orqali o‘tishini ko‘rsatgan. Metabolizm Kabazitaksel jigar orqali intensiv metabolizmga uchraydi (≥95%), bunda asosan CYP3A suboilasi izofermentlari ishtirok etadi (80-90%). Kabazitaksel plazmada aylanuvchi asosiy birikma hisoblanadi. Plazmada shuningdek, 7 metabolit aniqlangan, ulardan uchta faollashgan metabolitlar O-demetillanish natijasida hosil bo‘lgan. Plazmada asosiy metabolitning konsentratsiyasi o‘zgarmagan kabazitaksel konsentratsiyasining 5% ni tashkil etadi. Kabazitakselning taxminan 20 ga yaqin metaboliti buyraklar (siydik bilan) va ichak orqali (najas bilan) chiqariladi. In vitro tadqiqotlarga ko‘ra, kabazitaksel klinik jihatdan muhim konsentratsiyalarda asosan CYP3A izofermentlari substratlari bo‘lgan dori vositalarining jigar metabolizmini ingibitsiyalashi mumkin, ammo CYP ning boshqa izofermentlari (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 va CYP2D6) substratlari metabolizmini ingibitsiyalash xavfi yo‘q. Shuningdek, in vitro kabazitaksel CYP1A, CYP2C9 va CYP3A suboilasi izofermentlarini induktsiyalamaydi. Dori vositalari o‘zaro ta’siri Insonda o‘tkazilgan tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, vena ichiga 25 mg/m² TYM dozada 1 soat davomida yuborilgan kabazitaksel plazmadagi midozolam konsentratsiyasiga ta’sir qilmaydi, bu esa kabazitakselning in vivo CYP3A suboilasi izofermentlarini ingibitsiyalamasligini ko‘rsatadi. Biroq, kuchli CYP3A induktor yoki ingibitorlari kabazitakselning plazmadagi konsentratsiyasini o‘zgartirishi mumkin, chunki u asosan CYP3A izofermentlari ishtirokida metabolizmga uchraydi. Prednizolonning kuniga 10 mg dozada qabul qilinishi kabazitakselning farmakokinetikasini o‘zgartirmaydi. In vitro sharoitida kabazitaksel MRP1 va MRP2 ko‘rinishidagi ko‘p qarshilik oqsillari yoki organik kation tashuvchisi (OCT1) faoliyatini ingibitsiyalamaydi. Biroq, kabazitaksel P-glikoprotein (P-gp) (digoksin, vinblastin), ko‘krak bezi saratoni qarshilik oqsillari (BCRP) (metotreksat), organik anion tashuvchi polipeptidlar (OATP1B3) (xoletsistokinin - SSK8) transportini klinik konsentratsiyalardan 15 martadan ortiq oshgan konsentratsiyalarda ingibitsiyalaydi, shuningdek, OATP1B1 transportini (estradiol-17β-glyukuronid) 5 martaga oshgan konsentratsiyalarda ingibitsiyalaydi. Shu sababli, in vivo sharoitida kabazitaksel va MRP, OCT1, P-gp, BCRP va OATP1B3 substratlari o‘rtasidagi o‘zaro ta’sir xavfi kam ehtimolli. Biroq, OATP1B1 bilan o‘zaro ta’sir ehtimoli mavjud bo‘lib, ayniqsa, infuziya vaqtida va infuziya tugaganidan 20 daqiqa keyin davom etishi mumkin. Chiqarilish Vena ichiga radioizotop bilan belgilangan [14C]-kabazitaksel 25 mg/m² TYM dozada 1 soatlik infuziya orqali yuborilganidan keyin saraton bemorlarida kiritilgan dozaning taxminan 80% ikki hafta ichida chiqariladi. Kabazitaksel asosan ichak orqali (najas bilan) ko‘plab metabolitlar shaklida chiqariladi va bu umumiy dozaning 76% ni tashkil qiladi; buyrak orqali chiqarilish esa kabazitaksel va uning metabolitlari uchun kiritilgan dozaning 4% dan kam bo‘lib, 2,3% o‘zgarmagan holda siydik bilan chiqariladi. Kabazitaksel yuqori plazma klirensiga ega bo'lib, 48,5 l/soatni tashkil qiladi (tana yuzasi maydoni 1,84 m2 bo'lgan bemorlarda tana yuzasi maydoniga nisbatan 26,44 l/soat/m2), va uning T1/2 davri uzoq, ya'ni 95 soat. Maxsus klinik holatlarda farmakokinetika65 yosh va undan katta yoshdagi bemorlarning farmakokinetik ma’lumotlarini populyatsion tahlil qilishda yoshning kabazitaksel farmakokinetikasiga ta’siri aniqlanmagan. Jevtana® preparatining xavfsizligi va samaradorligi 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlarda aniqlanmagan. Kabazitaksel asosan jigarda metabolizm orqali organizmdan chiqariladi. Engil darajadagi jigar yetishmovchiligi (qon zardobida umumiy bilirubin darajasi >1 va ≤1,5xVGN yoki qon zardobida AST >1,5xVGN) va o‘rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi (umumiy bilirubin >1,5 va ≤3,0xVGN) kabazitakselning farmakokinetikasiga maxsus tadqiqotda ta’sir qilmagan. Og'ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (umumiy bilirubin >3,0xVGN) kabazitaksel klirensining 39% ga pasayishi kuzatilgan, bu og'ir jigar yetishmovchiligi preparatning farmakokinetikasiga ta’sir qilishini ko'rsatadi. Kabazitaksel juda kam miqdorda buyraklar orqali chiqariladi (dozaning 2,3%). 170 nafar bemor qatnashgan populyatsion farmakokinetik tahlil shuni ko'rsatdiki, ularning tarkibida yengil darajadagi buyrak yetishmovchiligi (KK 50-80 ml/min) bo‘lgan 59 bemor va o‘rtacha darajadagi buyrak yetishmovchiligi (KK 30-50 ml/min) bo‘lgan 14 bemor bor edi. Tahlil kabazitakselning farmakokinetikasiga yengil va o‘rtacha darajadagi buyrak yetishmovchiligining sezilarli ta’sir qilmasligini ko‘rsatdi. Bu normal buyrak funksiyasiga ega (8 bemor), o‘rtacha darajadagi buyrak yetishmovchiligi (8 bemor) va og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi (9 bemor) bo‘lgan, tana yuzasi maydoniga nisbatan 25 mg/m2 dozada kabazitaksel bilan vena ichiga infuziya yo‘li bilan davolangan qattiq o'smalar bilan kasallangan bemorlar o‘rtasida farmakokinetikani taqqoslovchi tadqiqot orqali tasdiqlandi. Tadqiqotda KK <15 ml/min/1,73 m2 (8 ml/min/1,73 m2 va 14 ml/min/1,73 m2) bo‘lgan 2 bemor ishtirok etdi. Shu sababli, buyrak yetishmovchiligini terminal bosqichida bo‘lgan bemorlarda kabazitaksel qo‘llanilishi bo‘yicha cheklangan ma’lumotlar mavjud. 8 bemorda kabazitakselning farmakokinetikasi va xavfsizligini o‘rganish natijalari shuni ko‘rsatdiki, og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi kabazitakselning farmakokinetikasi va xavfsizligiga sezilarli ta’sir ko‘rsatmagan. Boshqa dori vositalari bilan farmakokinetik o‘zaro ta’sirKabazitaksel asosan CYP3A oilasining izofermentlari ishtirokida metabolizmga uchraydi. Ketokonazolning (400 mg kuniga 2 marta), kuchli CYP3A oilasining izofermentlari ingibitori, kurs qabul qilinishi kabazitaksel klirensining 20% ga kamayishiga va uning AUC ko‘rsatkichining 25% ga oshishiga olib kelgan. Aprepitant bilan bir vaqtda qo‘llanilishi, CYP3A oilasining o‘rtacha darajadagi ingibitori, kabazitakselning klirensi va tizimli ekspozitsiyasiga ta’sir ko‘rsatmagan. Rifampinning (600 mg kuniga 1 marta), kuchli CYP3A izofermentlari induktori, kurs qabul qilinishi klirensning 21% ga oshishiga va AUC ko‘rsatkichining 17% ga kamayishiga olib kelgan.

Dori og'ir jigar yetishmovchiligi (umumiy bilirubin qon zardobidagi me'yorning 3 barobaridan yuqori) bo'lganda qo'llanilishi qarshi ko'rsatilgan. Yengil darajadagi jigar yetishmovchiligi (umumiy bilirubin 1-1.5 marta yuqori yoki AST 1.5 marta yuqori) va o'rta darajadagi jigar yetishmovchiligi (umumiy bilirubin 1 dan 3 marta yuqorigacha) bo'lgan bemorlarda ehtiyotkorlik talab etiladi, bemorlarning holatini diqqat bilan kuzatish va yon ta'sirlarni monitoring qilish kerak.

Terminal bosqichdagi buyrak yetishmovchiligi (KK <15 ml/min) bo‘lgan bemorlarda preparatni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak (davolashni ehtiyotkorlik bilan va tibbiy kuzatuv ostida amalga oshirish kerak, chunki bemorning holati va mavjud ma’lumotlar cheklangan).

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Alomatlar: dozaga bog‘liq bo‘lgan nojo‘ya ta’sirlarning kuchayishi mumkin, masalan, suyak iligi qon yaratish faoliyatining bostirilishi va me’da-ichak tizimi buzilishlari. Davolash: kabazitaksel uchun ma'lum antidot mavjud emas. Dozani oshirib yuborgan holda bemorni maxsus bo‘limga joylashtirish va tibbiy nazoratni ta’minlash lozim. Doza oshirib yuborilgani ma’lum bo‘lgandan so‘ng, imkon qadar tezroq G-CSF buyurilishi kerak. Shuningdek, boshqa simptomatik davolash o‘tkazilishi zarur.

Preparatni bolalar ololmaydigan joyda, harorat 30°C dan oshmagan holda saqlash kerak; muzlatkichda saqlash mumkin emas.

Avval docetaxel qo‘llangan metastatik kastratsion-rezistent prostata bezi raki (prednizolon bilan kombinatsiyada).

Keksa yoshdagi bemorlarda Jevtana® preparatini qo‘llashda dozalash rejimini maxsus to‘g‘rilash zaruriyati yo‘q.

Yaroqlik muddati - 2 yil. Qadoqlamada ko'rsatilgan yaroqlik muddati tugagandan keyin ishlatmaslik.