Авандамет

-

Авандамет

Nojo'ya reaksiyalar chastotasi quyidagicha taqsimlanadi: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100, <1/10), ba'zida (≥1/1000, <1/100), kamdan-kam (≥1/10 000, <1/1000), juda kam (<1/10 000). Kombinatsiya: Rosiglitazon + Metformin Avandamet preparatini qabul qilishda yuzaga keladigan nojo'ya reaksiyalar, preparat tarkibidagi ikkala faol komponent bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Rosiglitazon Klinik tadqiqotlarda olingan ma'lumotlar. Chastotani aniqlash kategoriyalari platsebo yoki taqqoslash preparati bilan davolashdagi nojo'ya reaksiyalar chastotasiga nisbatan belgilanadi, rosiglitazon bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan nojo'ya reaksiyalar uchun mutlaq qiymatlar emas. Dozaga bog'liq nojo'ya reaksiyalar uchun chastotani aniqlash kategoriyalari rosiglitazonning maksimal dozasini aks ettiradi. Kategoriyalar tadqiqotlarning davomiyligi, bemorlarning oldingi holati va boshlang'ich xususiyatlari kabi boshqa omillarni hisobga olmaydi. Klinik tadqiqotlar asosida aniqlangan nojo'ya reaksiyalar chastotasi oddiy klinik amaliyotdagi chastotasini aks ettirmasligi mumkin. Qon yaratish tizimi tomonidan Anemiya: tez-tez Leykopeniya: tez-tez Trombotsitopeniya: tez-tez Granulotsitopeniya: tez-tez Anemiya ko'pincha yengil yoki o'rtacha darajada va dozaga bog'liq. Modda almashinuvi tomonidan Giperxolesterinemiya: tez-tez Gipertrigliseridemiya: tez-tez Giperlipidemiya: tez-tez Vazn ortishi: tez-tez Ishtahaning oshishi: tez-tez Gipoglikemiya: tez-tez Giperxolesterinemiya holatida umumiy xolesterin HDL va LDL kontsentratsiyasining oshishi bilan bir vaqtda oshadi, xolesterin/HDL nisbati o'zgarmaydi. Vazn ortishi asosan dozaga bog'liq va suyuqlikning ushlanib qolishi hamda yog' to'qimalarining yig'ilishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Gipoglikemiya odatda yengil yoki o'rtacha darajada va dozaga bog'liq. Asab tizimi tomonidan Bosh aylanishi: tez-tez Bosh og'rig'i: tez-tez Yurak-qon tomir tizimi tomonidan Yurak yetishmovchiligi/o'pka shishi: tez-tez Miyokard ishemiyasi: tez-tez Yurak yetishmovchiligi hollari rosiglitazonni sulfonilmochevina yoki insulin bilan birgalikda qo'llanganda ko'proq kuzatilgan. Dori dozasiga bog'liqlik aniq emas, ammo yuqori sutkalik doza (8 mg) bilan holatlar ko'proq kuzatilgan. Miyokard ishemiyasi hollari insulinni qabul qilgan bemorlarda ko'proq kuzatilgan. Rosiglitazonning miyokard ishemiyasi xavfini oshirishi haqidagi ma'lumotlar etarli emas. Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan Qabziyat (yengil yoki o'rtacha darajada): tez-tez Muskulo-skelet tizimi tomonidan Suyak sinishlari: tez-tez Mialgiya: tez-tez Ko'pgina xabarlar ayollarda bilak, qo'l va oyoq suyaklarining sinishi haqida. Umumiy holat tomonidan O'tkazuvchanlik: tez-tez O'tkazuvchanlik yengil yoki o'rtacha darajada va dozaga bog'liq, ko'pincha sulfonilmochevina yoki insulin bilan birgalikda qo'llanganda kuzatilgan. Postmarketing davrdagi ma'lumotlar Immun tizimi tomonidan: juda kam - anafilaktik reaktsiyalar. Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: kam - surunkali yurak yetishmovchiligi/o'pka shishi. Ushbu nojo'ya reaktsiyalar rosiglitazonni monoterapiya sifatida va boshqa gipoglikemik vositalar bilan kombinatsiyada qo'llanganda qayd etilgan. Diabetik bemorlarda yurak yetishmovchiligi rivojlanish xavfi diabet bo'lmagan bemorlarga qaraganda sezilarli darajada yuqori. Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: kamdan-kam, jigar faoliyatining buzilishi, jigar fermentlarining oshishi bilan birga kuzatilgan, ammo rosiglitazonni davolash va jigar disfunktsiyasi o'rtasidagi sabab-oqibat bog'liqlik o'rnatilmagan. Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: juda kamdan-kam, angionevrotik shish, eshakem, toshma, teri qichishishi. Ko'rish organi tomonidan: juda kamdan-kam, makulyar shish. Metformin Klinik tadqiqotlar va postmarketing davr ma'lumotlari Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: juda tez-tez, dispeptik hodisalar (ko'ngil aynishi, qusish, diareya, qorin og'rig'i, anoreksiya). Ular asosan yuqori dozalarda va davolashning boshida rivojlanadi, ko'p hollarda o'z-o'zidan yo'qoladi. Tez-tez, og'izda metall ta'mi. Dermatologik reaksiyalar: juda kamdan-kam, eritema (ko'pincha yengil darajada va yuqori sezuvchanlikka ega bemorlarda kuzatilgan). Boshqalar: juda kamdan-kam, laktatsidoz, vitamin B12 yetishmovchiligi.

Yurak yetishmovchiligi (NYHA tasnifiga ko'ra I-IV funksional sinf); to‘qimalar gipoksiyasiga olib keluvchi o'tkir yoki surunkali kasalliklar (masalan, yurak yoki nafas yetishmovchiligi, yaqinda bo‘lib o‘tgan miokard infarkti, shok); jigar yetishmovchiligi; alkogolizm, o'tkir alkogolli intoksikatsiya; diabetik ketoatsidoz; diabetik prekom; buyrak yetishmovchiligi (serum kreatinin darajasi erkaklarda 135 mkmol/l dan yuqori, ayollarda 100 mkmol/l dan yuqori va/yoki GFQ <70 ml/min); buyrak yetishmovchiligi rivojlanish xavfi bo‘lgan o'tkir holatlar (dehidratatsiya, og‘ir infeksiyalar, shok); yodli kontrastli vositalarni ichki tomirga kiritish; insulin bilan bir vaqtda qo‘llash; preparat komponentlariga yuqori sezuvchanlik.

Preparat kattalar uchun mo‘ljallangan.

Rosiglitazon + metformin kombinatsiyasi, jumladan, Avandamet, faqat endogen insulin ishlab chiqarish saqlanganda samarali bo'ladi, shuning uchun bu preparatni 1-tur diabet bilan kasallangan bemorlarni davolashda qo'llash kerak emas. Insulinga sezgirlikning oshishi natijasida insulinga rezistentligi va anovulyatsiyasi bo'lgan premenopauza yoshidagi ayollarda (masalan, tuxumdon polikistozi sindromiga ega bo'lgan bemorlar) rosiglitazon + metformin kombinatsiyasi bilan davolash ovulyatsiyaning qayta boshlanishiga olib kelishi mumkin. Bunday bemorlar homilador bo'lishi mumkin. Premenopauza yoshidagi ayollarga klinik tadqiqotlarda rosiglitazon berilgan. Eksperimentda gormonal disbalans kuzatilgan, lekin rosiglitazon bilan davolanish davrida ayollarda menstruatsiya sikli buzilishlari bilan bog'liq jiddiy nojo‘ya reaksiyalar kuzatilmagan. Agar menstruatsiya sikli buzilishi yuzaga kelsa, Avandamet bilan davolashni davom ettirish maqsadga muvofiqligini qayta baholash kerak. Metforminning to'planishi natijasida kam hollarda jiddiy metabolik asorat - laktatsidoz rivojlanadi, bu asosan buyrak funksiyasining klinik jihatdan muhim buzilishi bo'lgan diabet kasallarida kuzatiladi. Metformin bilan davolashni boshlashdan oldin va shunga ko'ra rosiglitazon + metformin kombinatsiyasini qo'llashdan oldin laktatsidoz rivojlanishining xavf omillarini, masalan, yetarli darajada nazorat qilinmagan diabet, ketoz, uzoq muddatli ochlik, ortiqcha spirtli ichimlik iste'moli, jigar funktsiyasining buzilishi (shu jumladan, jigar yetishmovchiligi) va to'qima gipoksiyasi bilan kechadigan kasalliklarni baholash kerak. Laktatsidozdan shubhalansa, Avandametni bekor qilish va bemorni zudlik bilan kasalxonaga yotqizish lozim. Rosiglitazonni og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda davolash bo'yicha ma'lumotlar cheklangan. Metformin buyrak orqali chiqariladi, shuning uchun Avandamet bilan davolashni boshlashdan oldin va keyinchalik muntazam ravishda zardobdagi kreatinin kontsentratsiyasini aniqlash zarur. Buyrak yetishmovchiligi rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan bemorlarga, masalan, keksa bemorlarga yoki buyrak funksiyasining pasayishi bilan kechadigan (dehidratsiya, og'ir infeksiya yoki shok) holatlar kuzatiladigan bemorlarga alohida e'tibor berish kerak. Erkaklarda zardob kreatininining 135 mkmol/l dan yuqori, ayollarda esa 110 mkmol/l dan yuqori bo'lgan hollarda Avandametni buyurish mumkin emas. Jigar yetishmovchiligi yengil darajada bo'lgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha 6 ball va undan kam) rosiglitazon dozasini kamaytirish kerak emas. Biroq, metformin bilan bog'liq laktatsidoz rivojlanishining xavf omili bo'lganligi sababli, rosiglitazon va metformin kombinatsiyasini jigar funktsiyasi buzilgan bemorlarga buyurish tavsiya etilmaydi. Tiazolidindionlar, shu jumladan rosiglitazon, surunkali yurak yetishmovchiligini chaqirishi yoki uning kechishini yomonlashtirishi mumkin. Rosiglitazon bilan davolashni boshlash va dozani oshirish davrida bemorning holatini quyidagi yurak yetishmovchiligi simptomlari va belgilarini aniqlash uchun diqqat bilan kuzatish kerak: tez va ortiqcha vazn ortishi, nafas qisilishi, shishlar. Agar yurak yetishmovchiligi simptomlari rivojlansa, Avandamet dozasini kamaytirish yoki bekor qilish va yurak yetishmovchiligini davolashning amaldagi standartlariga muvofiq terapiya buyurish kerak. Rosiglitazon + metformin kombinatsiyasini yurak yetishmovchiligining klinik belgilari bo'lgan bemorlarda qo'llash tavsiya etilmaydi. Preparat NYHA tasnifiga ko'ra I-IV funksional sinfdagi yurak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarga qarshi ko'rsatilgan. O'tkir koronar sindrom (OKS) bo'lgan bemorlar klinik tadqiqotlarga kiritilmagan. O'tkir koronar sindrom rivojlanishida yurak yetishmovchiligi rivojlanish xavfi oshadi, shuning uchun OKS bo'lgan bemorlarda rosiglitazon qo'llash tavsiya etilmaydi. Rosiglitazonning miokard ishemiyasi rivojlanish xavfini oshirish qobiliyati to'g'risidagi ma'lumotlar yetarli emas. Retrospektiv tahlil, asosan, qisqa muddatli plasebo bilan, ammo taqqoslash uchun preparatlar bilan emas, rosiglitazon qabul qilish va miokard ishemiyasi rivojlanish xavfi o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatadi. Ushbu ma'lumotlar metformin va/yoki sülfonilmochevina bilan taqqoslash uchun preparatlar bilan uzoq muddatli klinik tadqiqotlar tomonidan tasdiqlanmagan va rosiglitazon va ishemiya rivojlanish xavfi o'rtasidagi bog'liqlik aniqlanmagan. Klinik tadqiqotlar vaqtida asosiy terapiya sifatida nitratlar bilan davolangan bemorlarda miokard ishemik zararlanishi xavfi yuqori bo'lgan. Shuningdek, 2-tur diabet bilan og'rigan bemorlarda tiiazolidindion guruhiga kiruvchi og'iz orqali qabul qilinadigan gipoglikemik preparatlarni qabul qilishning katta tomirlarga ta'siri bo'yicha ishonchli ma'lumotlar yo'q. Diabetik makulyar shishning rivojlanishi yoki yomonlashishi va ko'rish o‘tkirligining pasayishi haqida kamdan-kam xabarlar mavjud. O'sha bemorlar periferik shishlarning rivojlanishi haqida tez-tez xabar berishgan. Ba'zi hollarda bunday buzilishlar davolash to'xtatilganidan keyin bartaraf etilgan. Bemorlarda ko'rish o‘tkirligi pasayishi bilan bog'liq shikoyatlar paydo bo'lganda ushbu asorat rivojlanishi ehtimolini hisobga olish kerak. Avandametni sülfonilmochevina bilan uch komponentli kombinatsiyada qabul qilayotgan bemorlar dozaga bog'liq gipoglikemiya rivojlanish xavfi ostida bo'lishi mumkin. Bir vaqtda qabul qilinadigan preparatning dozasini kamaytirish zarur bo'lishi mumkin. Metformin va shunga ko'ra, Avandametni umumiy behushlik bilan rejalashtirilgan operatsiyadan 48 soat oldin bekor qilish kerak va operatsiyadan 48 soat o'tgach davolashni qayta boshlash mumkin. Rentgenologik tekshiruvlarda yod saqlovchi kontrast moddalarni tomir ichiga yuborish buyrak yetishmovchiligini chaqirishi mumkin. Shuni hisobga olgan holda, metformin saqlovchi preparat sifatida Avandametni kontrastli rentgenologik tekshiruvdan oldin yoki tekshiruv paytida bekor qilish, va faqat buyrak funktsiyasining normal holatda ekanligi tasdiqlangandan keyin davolashni qayta boshlash mumkin. 2-tur diabet bilan ilgari og'iz orqali qabul qilinadigan gipoglikemik preparatlar bilan davolanmagan bemorlarda rosiglitazon monoterapiyasining uzoq muddatli tadqiqotida rosiglitazon guruhida suyak sinishlari chastotasi ayollarda oshgan (9,3%; 100 bemor-yilga 2,7 ta holat), metformin (5,1%; 100 bemor-yilga 1,5 ta holat) va gliburid/glibenklamid (3,5%; 100 bemor-yilga 1,3 ta holat) guruhlari bilan solishtirilganda. Rosiglitazon guruhida qayd etilgan holatlarning aksariyati bilak, qo'l va oyoq sinishlari bilan bog'liq edi. Rosiglitazonni buyurishda, ayniqsa, ayollarga, sinishlar xavfining oshishi mumkinligini hisobga olish kerak. Suyak to'qimalari holatini monitoring qilish va suyak salomatligini saqlash standartlari qoidalariga muvofiq monitoring qilish lozim. CYP2C8 inhibitori yoki induktorlari bilan bir vaqtda buyurilganda va buyrak glomerulyar sekretsiya orqali chiqariladigan kationli preparatlar bilan bir vaqtda qo'llanganda qondagi glyukoza darajasini diqqat bilan nazorat qilish va rosiglitazon yoki metformin dozasini tuzatish kerak. Pediatriyada qo'llanishi: Hozirgi vaqtda preparatni 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar orasida qo'llash bo'yicha ma'lumotlar mavjud emas, shuning uchun bu yosh guruhida preparatni qo'llash tavsiya etilmaydi. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarishga ta'siri: Rosiglitazon va metformin transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'sir ko'rsatmaydi.

Avandamet bilan bog'liq alohida tadqiqotlar olib borilmagan. Quyida keltirilgan ma'lumotlar Avandametning alohida faol komponentlari (rosiglitazon va metformin) o'zaro ta'siri haqida mavjud ma'lumotlarni aks ettiradi. Rosiglitazon: Gemfibrozil (CYP2C8 inhibitori) 600 mg dozada kuniga 2 marta rosiglitazonning Css ni ikki baravar oshiradi. Rosiglitazon kontsentratsiyasining bunday oshishi dozaga bog'liq yon ta'sirlar xavfini oshirishi mumkin, shuning uchun Avandametni CYP2C8 inhibitorlari bilan birgalikda qo'llashda rosiglitazon dozasini kamaytirish zarur bo'lishi mumkin. Boshqa CYP2C8 inhibitorlari rosiglitazonning sistemali kontsentratsiyasini biroz oshiradi. Rifampitsin (CYP2C8 induktori) 600 mg dozada kuniga rosiglitazonning kontsentratsiyasini 65% ga kamaytiradi. Shunday qilib, rosiglitazon va CYP2C8 fermentining induktorlarini bir vaqtda oladigan bemorlarda qon glukozasini diqqat bilan nazorat qilish va kerak bo'lganda rosiglitazon dozasini sozlash zarur. Rosiglitazonni qayta qabul qilish metotreksatning Cmax va AUC ni mos ravishda 18% (90% ishonch oralig'i: 11% - 26%) va 15% (90% ishonch oralig'i: 8% - 23%) ga oshiradi. Rosiglitazon terapevtik dozalarda boshqa og'iz orqali qabul qilinadigan gipoglikemik preparatlar, jumladan metformin, glibenklamid, glimepirid va akarboz bilan bir vaqtda qo'llanilganda klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan. Rosiglitazon S(-)-varfarinning (CYP2C9 fermentining substrati) farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi. Rosiglitazon digoksin yoki varfarinning farmakokinetikasi va farmakodinamikasiga ta'sir qilmaydi va oxirgisining antikoagulyant faoliyatini o'zgartirmaydi. Rosiglitazon va nifedipin yoki og'iz orqali qabul qilinadigan kontratseptivlar (etinilestradiol va norethisterone) bilan bir vaqtda qo'llanilganda, klinik ahamiyatli o'zaro ta'sir kuzatilmagan, bu CYP3A4 izofermenti yordamida metabolizatsiya qilinadigan preparatlar bilan rosiglitazon o'zaro ta'sirining past ehtimolini tasdiqlaydi. Metformin: O'tkir spirtli ichimliklar intoksikatsiyasi fonida rosiglitazon+metformin kombinatsiyasi bilan davolashda laktatsidoz rivojlanish xavfi metformin sababli oshadi. Kationli preparatlar, buyrak klubbokli sekretsiyasi orqali chiqariladigan (masalan, tsimetidin) metformin bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkin, umumiy chiqarish tizimi uchun raqobatlashadi (bir vaqtda kationli preparatlar, buyrak klubbokli sekretsiyasi orqali chiqariladigan preparatlarni qo'llashda qon glukozasining darajasini diqqat bilan nazorat qilish va zarurat bo'lganda davolashni sozlash kerak). Vena ichiga yod saqlovchi kontrast vositalarini kiritish buyrak yetishmovchiligini rivojlanishiga olib kelishi mumkin, bu metforminning kumulyatsiyasiga va laktatsidozning rivojlanishiga olib keladi (metformin qabul qilishni rentgenografiyadan oldin bekor qilish kerak, rentgenografiyadan keyin kamida 48 soat o'tgach va buyrak funksiyasining ijobiy qayta baholanishi bilan metformin qabul qilishni qayta boshlash mumkin). GKS (sistemali va mahalliy qo'llaniladigan), β2-adrenoretseptorlarining agonistlari, diuretiklar giperglikemiyani chaqirishi mumkin, shuning uchun Avandamet bilan bir vaqtda qo'llanilganda qon glukozasining kontsentratsiyasini tez-tez nazorat qilish talab qilinadi, ayniqsa davolashning boshida; preparatlarni bekor qilganda Avandamet dozasini tuzatish talab qilinishi mumkin. ACE inhibitorlari qon glukozasining darajasini pasaytirishi mumkin. Preparatlarni bir vaqtda qo'llash yoki bekor qilish zaruratida Avandamet dozasini mos ravishda sozlash kerak.

Og‘zaki qo‘llash uchun kombinatsiyalangan gipoglikemik preparat. Avandamet tarkibiga ikkita faol ingredient kiradi, ularning bir-birini to‘ldiruvchi ta’sir mexanizmlari 2-toifa qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarda glikemik nazoratni yaxshilaydi: rosiglitazon maleat, tiatsolidindionlar sinfiga mansub bo‘lib, metformin gidroxlorid, biguanidlar sinfiga kiradi. Tiatsolidindionlarning ta’sir mexanizmi asosan maqsadli to‘qimalarning insulin sezgirligini oshirishda bo‘lsa, biguanidlar jigar tomonidan endogen glyukoza ishlab chiqarishni kamaytirish orqali ishlaydi. Rosiglitazon – PPARγ (peroksizoma proliferatsiyasini faollashtiruvchi gamma) yadroviy retseptorlarning selektiv agonisti bo‘lib, tiatsolidindionlar guruhiga mansub gipoglikemik preparat hisoblanadi. U asosiy maqsadli to‘qimalar – yog‘ to‘qimasi, skelet mushaklari va jigar kabi insulin sezgirligini oshirish orqali glikemik nazoratni yaxshilaydi. Ma’lumki, insulinrezistentlik 2-toifa qandli diabet patogenezida muhim rol o‘ynaydi. Rosiglitazon qondagi glyukoza, aylanib yurgan insulin va erkin yog‘ kislotalarini kamaytirish orqali metabolik nazoratni yaxshilaydi. Rosiglitazonning gipoglikemik faolligi 2-toifa qandli diabet modelida hayvonlarda o‘tkazilgan eksperimental tadqiqotlarda namoyon etilgan. Rosiglitazon Langerhans orolchalarining massasi va ularning ichida insulin miqdorining ko‘payishini ko‘rsatgan holda β-hujayralarning funksiyasini saqlab qoladi, shuningdek, sezilarli darajadagi giperglikemiya rivojlanishining oldini oladi. Bundan tashqari, rosiglitazon buyrak disfunktsiyasi va sistolik arterial gipertenziya rivojlanishini sezilarli darajada sekinlashtiradi. Rosiglitazon oshqozon osti bezi tomonidan insulinning sekretsiyasini stimulyatsiya qilmaydi va kalamushlar va sichqonlarda gipoglikemiyani chaqirmaydi. Glikemik nazoratning yaxshilanishi klinik ahamiyatga ega bo‘lgan qondagi insulin kontsentratsiyasining pasayishi bilan birga kechadi. Shuningdek, yurak-qon tomir kasalliklari xavf omillari hisoblangan insulin prekursorlarining konsentratsiyasi kamayadi. Rosiglitazon bilan davolashning asosiy natijalaridan biri erkin yog‘ kislotalari konsentratsiyasining sezilarli darajada pasayishi hisoblanadi. Metformin biguanidlar sinfiga mansub bo‘lib, u asosan jigar tomonidan endogen glyukoza ishlab chiqarishni kamaytirish orqali ishlaydi. Metformin plazmadagi bazal va postprandial glyukoza konsentratsiyalarini kamaytiradi. U insulin sekretsiyasini stimulyatsiya qilmaydi va shuning uchun gipoglikemiyani chaqirmaydi. Metforminning ta’sir mexanizmi uchta mumkin bo‘lgan yo‘lni o‘z ichiga oladi: glukoneogenez va glikogenolizni bostirish orqali jigarda glyukoza ishlab chiqarilishini kamaytirish; mushak to‘qimalarining insulin sezgirligini oshirish, glyukozaning periferik to‘qimalar tomonidan iste’moli va utilizatsiyasini oshirish; ichakdan glyukoza so‘rilishini sekinlashtirish. Metformin glyukogen sintaz fermentini faollashtirib, hujayra ichidagi glyukogen sintezini stimulyatsiya qiladi. U glyukoza uchun barcha turdagi transmembran tashuvchilarining faolligini oshiradi. Insonlarda, glikemiyaga ta’siridan qat’i nazar, metformin lipid metabolizmini yaxshilaydi. Metforminning o‘rta va uzoq muddatli klinik tadqiqotlarda terapevtik dozalarda qo‘llanishi qondagi umumiy xolesterin, LDL xolesterin va triglitseridlar konsentratsiyasini kamaytirishini ko‘rsatdi. Har xil, ammo bir-birini to‘ldiruvchi ta’sir mexanizmlari tufayli rosiglitazon va metforminni kombinatsiyalangan terapiyasi 2-toifa qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarda glikemik nazoratni sinergetik ravishda yaxshilaydi.

Yutilishi Avandamet Avandametning (4 mg/500 mg) bioekvivalentlik tadqiqoti shuni ko‘rsatdiki, uning ikkala komponenti, ya’ni rosiglitazon va metformin, bir vaqtning o‘zida rosiglitazon maleat (4 mg) va metformin gidroxlorid (500 mg) tabletkalari shaklida qabul qilingandagi kabi bioekvivalentdir. Ushbu tadqiqot, shuningdek, kombinasiyadagi rosiglitazonning 1 mg/500 mg va 4 mg/500 mg dozalarida dozalar o‘rtasida proporsionallikni tasdiqladi. Ovqat qabul qilish rosiglitazon va metforminning AUC ko‘rsatkichlarini o‘zgartirmaydi. Biroq, ovqat bilan birga qabul qilinganda rosiglitazonning Cmax qiymati 209 ng/ml gacha (och qabul qilinganda 270 ng/ml ga nisbatan) va metforminning Cmax qiymati 762 ng/ml gacha (909 ng/ml ga nisbatan) pasayadi; shuningdek, rosiglitazonning Tmax 2,56 soatgacha oshadi (och qabul qilinganda 0,98 soat), metformin uchun esa Tmax 3,96 soatga oshadi (3 soatga nisbatan). Rosiglitazon Rosiglitazon ichga qabul qilinganda (4 mg yoki 8 mg dozalarda) uning mutlaq biokiraolishligi taxminan 99% ni tashkil etadi. Rosiglitazonning Cmax ga taxminan 1 soat ichida erishiladi. Terapevtik dozalarda rosiglitazonning plazmadagi konsentratsiyasi dozaga proporsional ravishda oshadi. Rosiglitazon ovqat bilan birga qabul qilinganda AUC o‘zgarmaydi, ammo och qabul qilingandagi bilan taqqoslaganda Cmax biroz pasayadi (taxminan 20-28%) va Tmax 1,75 soatgacha ortadi. Ushbu kichik o‘zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatga ega emas, shuning uchun rosiglitazonni ovqatdan qat’i nazar qabul qilish mumkin. Me’daning rN darajasi oshishi rosiglitazonning yutilishiga ta’sir qilmaydi. Metformin Metformin ichga qabul qilinganda Tmax taxminan 2,5 soatni tashkil qiladi, va 500 mg yoki 850 mg dozalarda sog‘lom odamlar uchun mutlaq biokiraolishligi taxminan 50-60% ni tashkil etadi. Metforminning yutilishi to‘liq emas va to‘yinganlik xususiyatiga ega. Ichga qabul qilingandan so‘ng, 20-30% dozasi yutilmagan holda najasda aniqlangan. Metforminning yutilishi chiziqli emas deb hisoblanadi. Metformin odatdagi dozalarda va odatdagi dozalash rejimida qabul qilinganda plazmadagi muvozanat konsentratsiyasiga (Css) odatda 24-48 soat ichida erishiladi va u 1 mkg/ml dan kam bo‘ladi. Nazoratli klinik tadqiqotlarda hatto maksimal dozalarda qabul qilinganda ham metforminning Cmax 4 mkg/ml dan oshmaydi. Ovqat bilan birga qabul qilish metforminning yutilish darajasi va tezligini biroz pasaytiradi. Masalan, 850 mg dozada ovqat bilan birga qabul qilinganda, metforminning Cmax taxminan 40% ga, AUC esa 25% ga kamayadi, Tmax esa 35 minutga ortadi. Ushbu o‘zgarishlarning klinik ahamiyati noma’lum. Taqsimlanishi Rosiglitazon Rosiglitazonning Vd taxminan 14 l ga, umumiy plazma klirensi esa 3 l/soatga teng. Plazma oqsillari bilan yuqori darajada bog‘lanadi — taxminan 99,8%, bu bog‘lanish preparat konsentratsiyasi va bemorning yoshiga bog‘liq emas. Hozirgi vaqtda rosiglitazonning bir yoki ikki marta qabul qilinganda kutilmagan kumulyatsiyasi haqida ma’lumotlar yo‘q. Metformin Metformin plazma oqsillari bilan juda kam darajada bog‘lanadi. U eritrotsitlarga kiradi. Qondagi Cmax qiymati plazmadagi Cmax dan past bo‘lib, unga erishish vaqti plazmadagi bilan bir xil. Taqsimlanishi Eritrotsitlar, ehtimol, metformin uchun ikkilamchi taqsimlanish kompartamenti hisoblanadi. O‘rtacha Vd 63 dan 276 litrgacha o‘zgaradi. Metabolizm Rosiglitazon Rosiglitazon kuchli metabolizmga uchraydi va asosan metabolitlar shaklida chiqariladi. Uning asosiy metabolizm yo‘llari N-demetillanish va gidroksillanish bo‘lib, bu jarayonlar sulfat va glyukuron kislotasi bilan kon’yugatsiyalanish bilan davom etadi. Rosiglitazonning metabolitlari farmakologik jihatdan faol emas. In vitro tadqiqotlari rosiglitazonning asosan CYP2C8 izofermenti va kam darajada CYP2C9 izofermenti orqali metabolizmga uchrashini ko‘rsatgan. In vitro sharoitda rosiglitazon CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A va CYP4A izofermentlariga sezilarli ingibitsiyalovchi ta’sir ko‘rsatmaydi, shuning uchun in vivo sharoitda ushbu izofermentlar orqali metabolizmga uchraydigan preparatlar bilan klinik ahamiyatga ega o‘zaro ta’sir ehtimoli juda past. Shuningdek, in vitro sharoitda rosiglitazon CYP2C8 ni o‘rtacha darajada (ingibitsiyalovchi konsentratsiya - 18 mkmol) va CYP2C9 ni kuchsiz darajada (ingibitsiyalovchi konsentratsiya - 50 mkmol) ingibirlaydi. Rosiglitazon va varfarin o‘rtasidagi in vivo o‘zaro ta’sirni o‘rganish natijalariga ko‘ra, rosiglitazon CYP2C9 izofermenti substratlari bilan o‘zaro ta’sir qilmaydi. Metformin Metformin metabolizmga uchramaydi va o‘zgarmagan holda buyraklar orqali chiqariladi. Insonda metforminning hech qanday metabolitlari aniqlanmagan. Chiqarilishi Rosiglitazon Rosiglitazonning umumiy plazma klirensi taxminan 3 l/soatni tashkil qiladi, uning yakuniy T1/2 esa taxminan 3-4 soatni tashkil etadi. Rosiglitazonni bir yoki ikki marta qabul qilishda kutilmagan kumulyatsiya haqida ma’lumot mavjud emas. Ichga qabul qilingan rosiglitazon dozasining taxminan uchdan ikki qismi buyraklar orqali, taxminan 25% esa ichak orqali chiqariladi. O‘zgarmagan rosiglitazon siydik yoki najasda aniqlanmaydi. Uning metabolitlarining yakuniy T1/2 taxminan 130 soat bo‘lib, bu metabolitlarning juda sekin chiqarilishini ko‘rsatadi. Rosiglitazon ichga ko‘p martalik qabul qilinganda asosiy metabolit (paragidroksisulfat) plazmada taxminan 5 martagacha kumulyatsiyalanishi mumkin. Metformin Metformin buyraklar orqali o‘zgarmagan holda chiqariladi, bu jarayon glomerulyar filtratsiya va kanalchalar sekretsiyasi yordamida amalga oshadi. Metforminning buyrak klirensi 400 ml/min dan ortiqni tashkil qiladi. Ichga qabul qilingandan so‘ng, metforminning yakuniy T1/2 taxminan 6,5 soatni tashkil qiladi. Maxsus klinik holatlarda farmakokinetika Jins va yosh. Rosiglitazonning farmakokinetikasida jins va yoshga bog‘liq sezilarli farqlar kuzatilmagan. Buyrak yetishmovchiligi. Buyrak faoliyati buzilgan bemorlarda rosiglitazon farmakokinetikasida sezilarli o‘zgarishlar kuzatilmagan, shuningdek, surunkali gemodializ bilan davolanayotgan bemorlarda ham rosiglitazon uchun ahamiyatli farqlar qayd etilmagan. Ammo, buyrak faoliyati buzilgan bemorlarda metforminning buyrak klirensi KK kamayishiga mutanosib ravishda pasayadi, shuning uchun uning T1/2 oshadi va plazmadagi konsentratsiyasi yuqori bo‘ladi. Jigar yetishmovchiligi. O‘rtacha va og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha V va S sinf) bo‘lgan bemorlarda rosiglitazonning Cmax va AUC qiymatlari 2-3 martaga oshgan. Bu holat plazma oqsillari bilan bog‘lanish darajasining ortishi va klirensning pasayishi bilan bog‘liq.

Avandamet preparati faqat kattalar uchun mo‘ljallangan. Dozalash tartibi individual tarzda belgilanadi. Avandametni ovqat qabul qilishdan qat‘iy nazar iste‘mol qilish mumkin, ammo uni ovqat vaqtida yoki keyin qabul qilish metformin sababli oshqozon-ichak tizimiga ta‘sirini kamaytiradi. Kattalar uchun roziglitazon/metformin kombinatsiyasining tavsiya etilgan boshlang‘ich dozasi 4 mg/1000 mg. Kunlik doza kombinatsiyasini individual glikemik nazoratni saqlash uchun oshirilishi mumkin, asta-sekin maksimal 8 mg roziglitazon/2000 mg metforminga qadar oshiriladi. Dozani asta-sekin oshirish oshqozon-ichak tizimi tomonidan yuzaga kelishi mumkin bo‘lgan noxush ta‘sirlarni (asosan metformin sababli) kamaytirishi mumkin. Doza roziglitazon uchun 4 mg/kun va/yo metformin uchun 500 mg/kun qadamida oshiriladi. Dozani tuzatgandan keyin terapevtik ta‘sir roziglitazon uchun 6-8 hafta va metformin uchun 1-2 hafta ichida namoyon bo‘lishi mumkin. Boshqa og‘iz orqali qabul qilinadigan gipoglikemik dori vositalaridan roziglitazon va metformin kombinatsiyasiga o‘tishda oldingi dori vositalarining faolligi va ta‘sir muddatini inobatga olish kerak. Roziglitazon+metformin monopreparatlari bilan davolanayotgan bemorlarda boshlang‘ich doza allaqachon qabul qilinayotgan roziglitazon va metformin dozalariga asoslanadi. Roziglitazon yoki metformin, Avandametning bir komponentini boshqa dori vositalari bilan birgalikda qo‘llanilganda dozani tuzatish zarur bo‘lishi mumkin. Keksa yoshdagi bemorlar uchun boshlang‘ich va qo‘llab-quvvatlovchi Avandamet dozalari ularning buyrak funktsiyasi pasayishi ehtimoli sababli mos ravishda tuzatilishi kerak. Har qanday doza tuzatishi buyrak funktsiyasining ma‘lumotlariga asoslanishi va doimiy kuzatilishi kerak. Roziglitazonni engil darajadagi jigar funktsiyasi buzilishi (Child-Pugh klassi A /6 ball va kamroq/ bo‘yicha) bo‘lgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi. Jigar funktsiyasi buzilishi metformin bilan davolashda laktasidoz xavfi omillaridan biri bo‘lgani uchun, roziglitazon va metformin kombinatsiyasini jigar funktsiyasi buzilgan bemorlarda buyurish tavsiya etilmaydi. Avandametni sulfonilmochevinoy bilan birga qabul qilayotgan bemorlarda roziglitazonning boshlang‘ich dozasi kuniga 4 mg bo‘lishi kerak. Roziglitazon dozasini kuniga 8 mg gacha oshirish organizmda suyuqlik ushlanishiga bog‘liq nojo‘ya reaktsiyalar rivojlanish xavfini baholagan holda ehtiyotkorlik bilan amalga oshirilishi kerak.

Hozirgi vaqtda homilador ayollarda preparatni qo‘llash bo‘yicha yetarli ma’lumotlar yo‘q. Rosiglitazonning yo‘ldosh orqali o‘tib, homila to‘qimalarida aniqlanishi haqida xabar qilingan. Homiladorlik davrida qandli diabet bilan og‘rigan ayollarga odatda insulin buyurish tavsiya etiladi. Avandamet homilador ayollarda faqat onaga bo‘lgan kutilayotgan foyda homilaga bo‘lgan potentsial xavfdan ustun bo‘lgan hollardagina buyurilishi mumkin. Hozirgi vaqtda emizikli ayollarda Avandametni qo‘llash bo‘yicha yetarli ma’lumotlar yo‘q. Avandametning ko‘krak sutiga o‘tishi noma’lum. Emizikli ayollarda insulin buyurish tavsiya etiladi. Avandamet emizikli ayollarga faqat onaga bo‘lgan kutilayotgan foyda bolaga bo‘lgan potentsial xavfdan ustun bo‘lgandagina buyurilishi mumkin.

Jigar faoliyatining buzilishi metformin bilan davolashda laktatsidoz xavfi omillaridan biri bo‘lgani uchun, Avandamet preparatini jigar faoliyati buzilgan bemorlarga buyurish tavsiya etilmaydi.

Metformin buyrak orqali chiqariladi, shuning uchun Avandamet bilan davolashni boshlashdan oldin va keyinchalik muntazam intervalda zardobdagi kreatinin konsentratsiyasini aniqlash kerak. Buyrak yetishmovchiligi rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarga, masalan, yoshi katta bemorlar yoki holati buyrak faoliyatining pasayishi bilan kechuvchi (suvsizlanish, og‘ir infeksiya yoki shok) bemorlarga alohida e’tibor berilishi lozim. Avandamet preparatini erkaklarda zardobdagi kreatinin konsentratsiyasi 135 mkmol/l dan yuqori yoki ayollarda 110 mkmol/l dan yuqori bo‘lgan bemorlarga buyurish mumkin emas. Preparat buyrak yetishmovchiligida qarshi ko‘rsatiladi (zardobdagi kreatinin miqdori erkaklarda 135 mkmol/l dan yuqori va ayollarda 100 mkmol/l dan yuqori va/yoki KK 70 ml/min dan kam bo‘lsa).

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Avandametning doza oshib ketishi haqida hozirgi vaqtda ma’lumot yo‘q. Klinik tadqiqotlarda ixtiyoriylar rosiglitazonning 20 mg gacha bir martalik og‘iz orqali qabul qilinishini yaxshi o‘zlashtirishgan. Simptomlar: metformin bilan doza oshishi (yoki laktatsidoz uchun xavf omillari) laktatsidozni rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Davolash: laktatsidoz kechiktirilmas tibbiy holat bo‘lib, shifoxona sharoitida davolanishni talab qiladi. Bemorning klinik holatini kuzatib, yordamchi terapiya o‘tkazish tavsiya etiladi. Laktat va metforminni organizmdan chiqarish uchun gemodializ qo‘llash tavsiya etiladi, biroq rosiglitazon yuqori darajada oqsillar bilan bog‘lanishi sababli gemodializ orqali chiqarilmaydi.

Preparatni bolalar ololmaydigan joyda, 25°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlash kerak.

2-tip diabet: dietoterapiya yoki tiazolidindion yoki metformin bilan monoterapiya samara bermagan holatda, yoki tiazolidindion va metformin bilan ilgari kombinatsiyalangan terapiya olgan bemorlar uchun glykemiyani nazorat qilish uchun; glykemiyani nazorat qilish uchun sulfonilmochevina hosilalari bilan kombinatsiyada (uch komponentli terapiya).

Keksa yoshdagi bemorlarda Avandamet boshlang'ich va qo'llab-quvvatlovchi dozalari buyrak funksiyasining ehtimoliy pasayishi hisobga olinib, mos ravishda tuzatilishi kerak. Har qanday tuzatish buyrak funksiyasiga qarab amalga oshirilishi kerak, uni doimiy nazorat qilish kerak.

Yaroqlik muddati - 2 yil.