Джакави®

-

Джакави®

Homiladorlik; emizish davri; 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar; ushbu vositaga yuqori sezuvchanlik.

Protein tirozin kinaza inhibitatori. Ruksolitinib JAK kinazalarning (Janus Associated Kinases - JAKs) - JAK 1 va JAK 2 ning selektiv inhibitatori hisoblanadi. Ushbu kinazalar gemopoez va immun tizimi funksiyasida muhim rol o'ynaydigan ko'plab sitokinlar va o'sish omillaridan signal uzatishda ishtirok etadi. Faollashtirilgan JAK kinazalar sitokin retseptorlari orqali STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) oqsillarini faollashtiradi, ular faollashtirilgach, hujayra yadrosiga ko'chiriladi va genlarning ekspressiyasini modulyatsiya qiladi. JAK-STAT yo'lining disregulyatsiyasi ba'zi yomon sifatli o'smalar va yomon sifatli hujayralarning ko'payishi va omon qolishi bilan bog'liq. Miyelofibroz JAK1 va JAK2 signal yo'lining disregulyatsiyasi bilan bog'liq bo'lgan miyeloproliferativ kasallikdir. Ushbu disregulyatsiyaning asosiy sababi JAK-STAT yo'lini faollashtiruvchi sitokinlarning yuqori darajadagi aylanmasi, bu esa JAK2 V617F kabi patologik funktsional mutatsiyalarga va salbiy regulyatsion mexanizmlarning bostirilishiga olib keladi. Miyelofibroz bilan og'rigan bemorlarda JAK signal yo'lining disregulyatsiyasi JAK2V617F mutatsiyasining mavjudligidan qat'i nazar aniqlangan. Ruksolitinib sog'lom ko'ngillilar va miyelofibroz bilan og'rigan bemorlarda sitokin-indutsirlangan STAT3 fosforillanishini to'xtatadi. Ruksolitinib kiritilgandan keyin 2 soat ichida STAT3 fosforillanishining maksimal inhibitsiyasiga olib keladi, bu esa sog'lom ko'ngillilar va miyelofibrozli bemorlarda 8 soat ichida dastlabki ko'rsatkichlarga qaytadi, bu esa dastlabki modda va uning metabolitlarining yig'ilishini yo'qligini ko'rsatadi. Miyelofibrozli bemorlarda kuzatilgan yallig'lanish markerlarining (TNFα, IL-6 va S-reaktiv oqsil) dastlabki darajasi ruksolitinib bilan davolashdan keyin pasayadi. Miyelofibrozli bemorlarda ruksolitinibning farmakodinamik ta'siriga chidamlilik rivojlanishi aniqlanmagan. Klinik tadqiqotlarda ruksolitinibning bitta terapevtik dozasi (200 mg) bilan QT/QTc intervalining uzayishi kuzatilmadi, bu esa yurakning qayta qutblanishiga ta'sir yo'qligini ko'rsatadi.

Ruksolitinib biofarmatsevtik tasniflash tizimi (Biopharmaceutical Classification System) bo‘yicha I toifaga kiradi, ya’ni yuqori kirishchanlik, yuqori eruvchanlik va tez parchalanish xususiyatiga ega. Klinik tadqiqotlarda ruksolitinib og‘iz orqali qo‘llanganda tez so‘rilgan, Cmax ga taxminan 1 soatda erishilgan. Ruksolitinibning yutilishi 95% yoki undan yuqori. O‘rtacha Cmax va umumiy ekspozitsiya (AUC) 5 mg dan 200 mg gacha bo‘lgan doza oralig‘ida proporsional ravishda oshadi. Ruksolitinib yuqori yog‘li ovqat bilan birga qabul qilinganda farmakokinetikasida klinik ahamiyatsiz o‘zgarishlar kuzatilgan: o‘rtacha Cmax biroz kamaygan (24%), AUC esa deyarli o‘zgarmagan (4% ga oshgan). Mielfibrozli bemorlarda ko‘rinma Cssmax 53-65 l ni tashkil qilgan. Klinik ahamiyatli konsentratsiyalarda ruksolitinibning plazma oqsillari (asosan albumin) bilan bog‘lanishi in vitro sharoitida taxminan 97% ni tashkil qilgan. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda ruksolitinib gematoensefalik to‘siq orqali o‘tmasligi ko‘rsatilgan. Ruksolitinib CYP3A4 izofermentining substrati hisoblanadi. Og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng, qonda aylanayotgan ruksolitinibning 60% o‘zgarmagan holda bo‘ladi. Odam qonida ruksolitinibning ikkita asosiy faol metaboliti aniqlangan, ular AUCning mos ravishda 25% va 11% ni tashkil qiladi. Ruksolitinibning farmakologik faolligining 18% uning metabolitlari faoliyatidan kelib chiqadi. Klinik ahamiyatli konsentratsiyalarda ruksolitinib CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 yoki CYP3A4ni inhibit qilmaydi va CYP1A2, CYP2B6 yoki CYP3A4 ning kuchli induktori emas. Radioaktiv belgilangan bir martalik dozada ruksolitinib yuborilgandan keyin radioaktivlikning asosiy qismi (74%) siydikda aniqlangan (buyraklar orqali chiqariladi), 22% esa ichak orqali chiqarilgan. O‘zgarmagan modda umumiy chiqarilgan preparatning 1% dan kamrog‘ini tashkil qilgan. Ruksolitinibning o‘rtacha T1/2 taxminan 3 soatni tashkil etadi. Ruksolitinib farmakokinetikasi kiritilgan doza (bir martalik yoki ko‘p martalik) bilan proporsional o‘zgaradi. Ruksolitinib metabolitlarining AUC qiymati buyrak yetishmovchiligi og‘irlashgan sari oshadi va gemodializga muhtoj terminal buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda sezilarli darajaga yetadi. Ruksolitinib dializ yo‘li bilan chiqarilmaydi. Og‘ir va terminal buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar uchun (KK 30 ml/min dan past) ruksolitinib dozasini moslashtirish tavsiya etiladi. Yengil, o‘rtacha va og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda ruksolitinibning o‘rtacha AUC qiymati mos ravishda 87%, 28% va 65% ga oshgan, ammo jigar yetishmovchiligi darajasi (Child-Pugh shkalasi bo‘yicha) bilan bog‘liq aniq o‘zaro bog‘liqlik mavjud emas. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda yakuniy T1/2 sog‘lom ko‘ngillilarga qaraganda oshgan (4,1-5,0 soatga nisbatan 2,8 soat). Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda ruksolitinib dozasini kamaytirish tavsiya etiladi.

Miyelofibroz bo‘lgan bemorlarni, jumladan birlamchi miyelofibroz va haqiqiy politsitemiya hamda essentsial trombotsitemiya natijasida rivojlangan ikkilamchi miyelofibrozni davolash.

Homiladorlik va emizish davrida qo‘llash mumkin emas. Reproduktiv yoshdagi ayollar davolanish davrida ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanishlari kerak. Agar terapiya vaqtida homiladorlik sodir bo‘lsa, har bir bemor uchun foyda/xavf nisbatini mavjud embriotoksiklik haqidagi ma’lumotlarni hisobga olib individual baholash lozim.