Джентадуэто®

-

Джентадуэто®

1-turdagi qandli diabet; diabetik ketoatsidoz; diabetik prekoma; buyrak yetishmovchiligi yoki buyrak funksiyasi buzilishi (KK 60 ml/min dan kam); buyrak funksiyasi buzilishi xavfi bilan kechuvchi o‘tkir holatlar (diareya, qusish holatlarida suvsizlanish, og‘ir infeksion kasalliklar, shok); to‘qima gipoksiyasiga olib keluvchi o‘tkir yoki surunkali kasalliklar (masalan, yurak yoki nafas yetishmovchiligi, o‘tkir miokard infarkti); jigar yetishmovchiligi; laktaatsidoz (shu jumladan, anamnezda); o‘tkir alkogol intoksikatsiyasi; surunkali alkogolizm; yirik jarrohlik amaliyotlari va jarohatlar (insulinoterapiya talab qilinadigan holatlar); yodli kontrast modda kiritilgan radioizotop yoki rentgen tekshiruvlaridan kamida 48 soat oldin va keyin; kamkaloriyali dieta (kuniga 1000 kkal dan kam); 18 yoshgacha bo‘lgan yoshdagilar; homiladorlik va emizish davri; preparatning har qanday komponentiga yuqori sezuvchanlik. Ehtiyotkorlik bilan: pankreatit anamnezida; 60 yoshdan oshgan, og‘ir jismoniy ish bilan shug‘ullanuvchi bemorlar (laktaatsidoz rivojlanish xavfi yuqori).

Samaradorlik va xavfsizlik bo‘yicha ma'lumotlar yetarli emasligi sababli, 18 yoshgacha qo‘llash mumkin emas.

Ichki qabul uchun kombinatsiyalangan gipoglikemik preparat. Linagliptin - dipeptidilpeptidaza-4 (DPP-4) fermentining inhibitori, bu ferment inkretin gormonlarining - glyukagon singari peptid 1 turi (GPP-1) va glyukozaga bog'liq insulinotrop polipeptid (GIP) - inaktivatsiyasida ishtirok etadi. Bu gormonlar tezda DPP-4 fermenti bilan buziladi. Ushbu ikkala inkretin glyukozaning fiziologik darajasini saqlab turishda ishtirok etadi. GPP-1 va GIPning bazal konsentratsiyasi sutka davomida past bo'lib, ovqat qabul qilinganda tez ko'tariladi. GPP-1 va GIP insulinning biosintezini va uning sekretsiyasini β-hujayralar tomonidan me'yor yoki yuqori glyukozaning qon konsentratsiyasida kuchaytiradi. Bundan tashqari, GPP-1 pankreaning α-hujayralaridan glyukagon sekretsiyasini kamaytiradi, bu esa jigar glyukozasining ishlab chiqarilishini kamaytiradi. Linagliptin DPP-4 fermenti bilan faol ravishda (o'zgaruvchan bo'lgan bog'lanish) bog'lanadi, bu inkretinlarning konsentratsiyasini doimiy oshirib, ularning faoliyatini uzoq vaqt saqlaydi. Linagliptin glyukozaga bog'liq ravishda insulinning sekretsiyasini oshiradi va glyukagon sekretsiyasini kamaytiradi, bu glyukozaning qon konsentratsiyasini normalizatsiya qiladi. Linagliptin DPP-4 fermentiga tanlab bog'lanadi va DPP-8 yoki DPP-9 fermentlarga nisbatan in vitro 10 000 marta yuqori selektivlikka ega. Metformin - biguanid, gipoglikemik ta'sirga ega, bazal va postprandial glyukozaning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytiradi. Metformin insulin sekretsiyasini rag'batlantirmaydi, shuning uchun uning qabuli gipoglikemiyaga olib kelmaydi. Metforminning uchta ta'sir mexanizmi mavjud: glyukozaning jigar sintezini glyukoneogenez va glikogenolizni inhibe qilish orqali kamaytiradi; insulinga sezgir periferik retseptorlarning sezgirligini oshiradi va hujayralar tomonidan glyukozaning ishlatilishini oshiradi; ichakda glyukozaning so'rilishini sekinlashtiradi. Metformin hujayra ichida glikogen sintezini, glikogensintaza ta'siri bilan rag'batlantiradi. Hozirgi vaqtda ma'lum bo'lgan barcha turlarining glyukozani tashuvchi membrana tashuvchilarning transport qobiliyatini oshiradi. Lipidlar metabolizmiga ijobiy ta'sir ko'rsatadi: umumiy xolesterin, LDL xolesterin va triglitseridlarning konsentratsiyasini kamaytiradi. Linagliptin+metformin - Linagliptinning metformin bilan birgalikda qo'llanilishi glykirovaniy gemoglobin (HbA1c)ni ancha pasaytirgan (placebo bilan solishtirganda 0.64% ga; boshlang'ich HbA1c qiymati taxminan 8% edi). Linagliptinning metformin bilan birgalikda qo'llanilishi shuningdek, ro'za paytidagi glyukozaning plazmadagi konsentratsiyasini sezilarli darajada kamaytirgan. Linagliptin metformin va sulfonylmochevina hosilalari bilan birgalikda qo'llanganda HbA1cni ancha pasaytirgan (placebo bilan solishtirganda 0.62% ga; boshlang'ich HbA1c qiymati taxminan 8.14% edi). Linagliptin metformin va insulin bilan birgalikda qo'llanganda HbA1cni ancha pasaytirgan (placebo bilan solishtirganda 0.68% ga; boshlang'ich HbA1c qiymati taxminan 8.28% edi). Linagliptin metformin bilan birgalikda qo'llanganda glibenklamid bilan metformin bilan birga qo'llanganiga nisbatan HbA1cni kamaytirishda taqqoslanadigan natijalarga erishilgan. Linagliptin qabul qilgan guruhda gipoglikemiya rivojlanish chastotasi glibenklamid qabul qilgan guruhga nisbatan ancha past bo'lgan (mos ravishda 7.5% va 36.1%). Linagliptin metformin bilan birgalikda qo'llanganda tananing og'irligini ham 1.39 kg ga kamaytirgan (glibenklamid qo'llanilganda tananing og'irligi 1.29 kg ga oshgan).

Sog‘lom ko‘ngillilarda o‘tkazilgan bioekvivalentlik tadqiqotlari preparatning linalgiptin va metformin alohida qo‘llanganda bioekvivalent ekanligini ko‘rsatdi. Preparatning 2,5 mg + 1000 mg dozasi ovqat bilan birga qabul qilinganda linalgiptinning farmakokinetik ko‘rsatkichlariga ta’sir qilmagan. Metforminning AUC ko‘rsatkichi o‘zgarmagan, ammo preparat ovqat bilan qabul qilinganda metforminning o‘rtacha Cmax ko‘rsatkichi 18% ga kamaygan. Ovqat bilan qabul qilinganda metforminning qon zardobidagi Cmax ga erishish vaqti 2 soatga oshgan. Ushbu o‘zgarishlarning klinik ahamiyati kam ehtimolli hisoblanadi. Linalgiptin Ichga qabul qilingandan so‘ng sog‘lom ko‘ngillilarda 5 mg doza qabul qilingandan so‘ng tez so‘riladi, va qon plazmasidagi Cmax 1,5 soat ichida erishiladi. Linalgiptinning plazmadagi konsentratsiyasi, kamida, ikki fazada pasayadi, preparatning terminal T1/2 uzoq davom etadi (100 soatdan ortiq). Ichga qabul qilinganda linalgiptinning 5 mg dozasi bilan T1/2 taxminan 12 soatni tashkil etadi. 5 mg linalgiptin kuniga 1 marta qabul qilinganda qon plazmasida Css uchinchi dozadan so‘ng erishiladi. Linalgiptin 5 mg dozada qabul qilinganda barqaror plazma konsentratsiya davridagi AUC birinchi dozadagi AUC ga nisbatan taxminan 33% ga oshadi. AUC bo‘yicha linalgiptinning o‘zaro va shaxsiy variatsiya koeffitsientlari kichik bo‘lib, mos ravishda 12,6% va 28,5% ni tashkil etadi. Doza oshirilganda linalgiptinning plazmadagi AUC qiymati proportsional bo‘lmagan darajada oshadi. Sog‘lom ko‘ngillilar va 2-toifa qandli diabet bilan og‘rigan bemorlardagi linalgiptin farmakokinetikasi asosan o‘xshashdir. Linalgiptinning mutlaq biokiraolishligi taxminan 30% ni tashkil qiladi. Linalgiptinning yuqori yog‘ miqdoriga ega ovqat bilan qabul qilinishi preparatning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta’sir ko‘rsatmaydi. 5 mg linalgiptinning bir martalik vena ichiga yuborilishidan so‘ng sog‘lom ko‘ngillilarda o‘rtacha Vd taxminan 1110 l ni tashkil etadi, bu preparatning to‘qimalarda keng taqsimlanishini ko‘rsatadi. Linalgiptinning plazma oqsillari bilan bog‘lanishi preparat konsentratsiyasiga bog‘liq. Konsentratsiya 1 nmol/l bo‘lganda bog‘lanish taxminan 99% ni tashkil qiladi, linalgiptinning konsentratsiyasi ≥30 nmol/l ga oshganda bog‘lanish 75-89% gacha kamayadi, bu linalgiptinning DPP-4 bilan bog‘lanishining to‘yinishini aks ettiradi. Linalgiptinning yuqori konsentratsiyasida, DPP-4 bilan bog‘lanish maksimal darajaga yetganda, 70-80% linalgiptin boshqa plazma oqsillari bilan bog‘lanadi, va 20-30% preparat erkin holatda qoladi. Linalgiptinning bitta asosiy metaboliti aniqlangan. Ushbu metabolit farmakologik faollikka ega emas va linalgiptinning DPP-4 ga nisbatan inhibitiv faolligiga ta’sir ko‘rsatmaydi. Izotop bilan belgilangan [14С] linalgiptin ichga qabul qilingandan so‘ng sog‘lom ko‘ngillilarda dozaning taxminan 85% 4 kun davomida chiqarilgan, taxminan 80% ichak orqali va 5% buyrak orqali chiqarilgan. Buyrak klirensi taxminan 70 ml/min ni tashkil etadi. Maxsus bemor guruhlaridagi farmakokinetika Barqaror plazma konsentratsiyasi davrida yengil darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda va sog‘lom ko‘ngillilarda linalgiptin ta’siri o‘xshash bo‘lgan. O‘rtacha va og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda linalgiptin ta’siri normal buyrak funksiyasiga ega bemorlarga nisbatan mos ravishda taxminan 1,7 va 1,4 marta oshgan. Gemo- va peritoneal dializ davomida linalgiptinning klinik ahamiyatli miqdorda chiqarilishi kutilmaydi. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda linalgiptin dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan (yengil, o‘rtacha va og‘ir darajadagi, Child-Pugh tasnifi bo‘yicha) bemorlarda linalgiptinning AUC va Cmax qiymatlari normal jigar funksiyasiga ega bemorlardagi AUC va Cmax bilan o‘xshash bo‘lgan. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda linalgiptin dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi. Metformin Ichga qabul qilingandan so‘ng metforminning Cmax qiymatiga 2,5 soatda erishiladi. Metforminning 500 mg va 850 mg dozalarida ichga qabul qilinganda mutlaq biokiraolishligi taxminan 50-60% ni tashkil qiladi. Ichga qabul qilingandan so‘ng metforminning so‘rilmagan qismi, taxminan 20-30%, ichak orqali chiqariladi. Metformin yutilishining noxatolik farmakokinetikasiga ega. Tavsiya etilgan dozalar bilan metforminni qabul qilinganda plazmada barqaror konsentratsiyaga (Css) 24-48 soatda erishiladi va odatda 1 mkg/ml dan past bo‘ladi. Oziq-ovqat metforminning yutilish darajasini kamaytiradi va so‘rilish tezligini biroz sekinlashtiradi. Metforminning plazma oqsillari bilan bog‘lanishi ahamiyatsiz. O‘rtacha Vd 63 dan 276 l gacha o‘zgaradi. Metformin juda kam darajada metabolizmga uchraydi. Metformin o‘zgarmagan holda buyrak orqali chiqariladi. Odamlarda preparatning metabolitlari aniqlanmagan. Metforminning buyrak klirensi 400 ml/min dan yuqori bo‘lib, bu preparatning faol naychali sekretsiya yo‘li bilan chiqarilishini ko‘rsatadi. Ichga qabul qilingandan so‘ng T1/2 taxminan 6,5 soatni tashkil qiladi. Maxsus bemor guruhlaridagi farmakokinetika Buyrak funksiyasi buzilgan hollarda preparatning buyrak klirensi KK ga mutanosib ravishda kamayadi, bu esa T1/2 ni uzayishiga va plazmada metformin konsentratsiyasining ortishiga olib keladi.

2-turdagi qandli diabet bo‘lgan bemorlarda, metformin va jismoniy mashqlar bilan birga, linagliptin va metformin birgalikda qo‘llanishi zarur deb topilgan hollarda glikemik nazoratni yaxshilash uchun; maksimal dozalarda metformin va sulfonilmochevina bilan davolanish yetarli bo‘lmagan hollarda (uch tomonlama kombinatsiya terapiya), jismoniy mashqlar va dieta bilan birga sulfonilmochevina preparatlari bilan kombinatsiyada qo‘llanadi; insulin va metformin qo‘llanilayotganda yetarlicha glikemik nazoratni ta’minlamayotgan hollarda insulin bilan kombinatsiyada qo‘llanadi.

Doklinik tadqiqotlar preparatning teratogen ta’sirini aniqlamagan. Preparatni homiladorlikni rejalashtirish davrida va homiladorlikda diabetni davolash uchun qo‘llash mumkin emas. Homiladorlik davrida qon shakarini normal darajada ushlab turish uchun insulin qo‘llash tavsiya etiladi, bu orqali yuqori qondagi glyukoza tufayli homilada rivojlanish nuqsonlari xavfi kamayadi. Metformin ko‘krak sutiga o‘tadi, lekin linagliptinning sutga o‘tishi noma’lum. Emizish davrida preparatni qo‘llash mumkin emas.

Jigar yetishmovchiligi yoki jigar funksiyasini buzilishlarida dori qo'llanilishi qarshi ko'rsatilgan.

Buyrak yetishmovchiligi o‘rtacha va og‘ir darajada bo‘lgan bemorlarda (KK <60 ml/min) preparatni qo‘llash mumkin emas.

Ehtiyotkorlik bilan qo‘llash: 60 yoshdan oshgan, og‘ir jismoniy ish bilan shug‘ullanuvchi bemorlar (laktoatsidoz rivojlanish xavfi tufayli).