Доквир

-

Доквир

Buyrak yetishmovchiligi KK < 30 ml/min bo‘lgan bemorlar va gemodializga muhtoj bemorlar; emizish davri; 18 yoshgacha; didanozin, adefovir va boshqa tenofovir yoki emtritsitabin saqlovchi preparatlar bilan bir vaqtda qabul qilish; tenofovir, emtritsitabin va/yoki preparatning boshqa komponentlariga yuqori sezuvchanlik. Ehtiyotkorlik bilan: KK > 30 ml/min va < 50 ml/min bo‘lgan buyrak yetishmovchiligi; 65 yoshdan oshgan qariyalar.

18 yoshgacha qo‘llash mumkin emas.

Bitta tabletka bir kapsula emtritsitabin (200 mg) va bitta tabletkada tеnofovir dizoproksil fumarat (300 mg) kombinatsiyasiga bioekvivalentdir. Kombinatsiyalangan preparatning bir martalik dozasini och qabul qilganda va ovqat bilan iste’mol qilinganda tеnofovir dizoproksil fumarat va emtritsitabin uchun zardobdagi Cmax mos ravishda 0.5–3 soat va 0.5–4.1 soat oralig‘ida kuzatilgan. Kombinatsiyalangan preparatni ovqat bilan iste’mol qilish uning biokirishligini oshiradi, bunda tеnofovirning AUC va Cmax mos ravishda taxminan 35% va 15% ga oshadi, emtritsitabin darajasi esa o‘zgarmaydi. Tеnofovir dizoproksil fumarat Og‘iz orqali qabul qilingandan keyin OIV bilan kasallangan bemorlarda tеnofovir dizoproksil fumarat tez so‘rilib, tеnofovirdan iborat shaklga aylanadi. Tеnofovirning Cmax qiymatiga och qabul qilinganda 1 soat ichida va ovqat bilan iste’mol qilinganda 2 soat ichida erishiladi. Tеnofovir va tеnofovir dizoproksil fumaratning och qabul qilingandagi biokirishligi taxminan 25% ni tashkil qiladi. In vitro sharoitida tеnofovir dizoproksil fumaratning inson plazma oqsillari bilan bog‘lanishi 0.7% dan kam bo‘lib, konsentratsiya diapazoni (0.01-25 mkg/ml) doirasida barqaror. In vitro tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, tеnofovir dizoproksil fumarat ham, tеnofovirning o‘zi ham inson sitoxrom R450 fermentlarini bostirmaydi. Bundan tashqari, juda yuqori konsentratsiyalarda (300 martadan ko‘p) tеnofovir boshqa sitoxrom R450 izofermentlari (sitoxrom R3A4, R2D6, R2S9, R2E1 va boshqalar) bilan bog‘liq metabolik jarayonlarga ta’sir ko‘rsatmaydi. Tеnofovir dizoproksil fumarat sitoxrom R450 izofermentlariga ta’sir qilmaydi, faqat R1A1/2 bundan mustasno bo‘lib, bunda kichik, ammo statistik jihatdan ahamiyatli o‘zgarishlar (6%) kuzatilgan. Tеnofovir asosan buyraklar orqali klublar filtrlatsiyasi va faol kanalchalar sekretsiyasi yordamida chiqariladi. Og‘iz orqali bir martalik qabul qilingandan keyin tеnofovirning T1/2 taxminan 17 soatni tashkil etadi. Tadqiqotlar shuni ko‘rsatadiki, tеnofovir dizoproksil fumaratning dozasiga (75 dan 600 mg gacha) bog‘liq holda tеnofovir farmakokinetikasi o‘zgarmaydi, shuningdek, turli dozalash rejimlarida ko‘p martalik qabul qilinganda ham barqaror bo‘ladi. Emtritsitabin Og‘iz orqali qabul qilingandan keyin emtritsitabin tez va sezilarli darajada so‘riladi; plazmadagi Cmax 1-2 soat ichida erishiladi. 20 nafar OIV bilan kasallangan bemorda emtritsitabin ko‘p martalik qabul qilinganda plazmadagi muvozanat holatidagi Cmax (o‘rtacha ± standart og‘ish) 1.8±0.7 mkg/ml ni tashkil qiladi va preparatni 24 soatlik intervallar bilan qabul qilinganda AUC 10±3.1 soat×mkg/ml ga teng bo‘ladi. O‘rtacha minimal konsentratsiya qiymatlari, preparat qabul qilingandan 24 soat o‘tib muvozanat holatida plazmada kuzatilganda, o‘rtacha IC90 qiymatini tashkil etadi yoki undan yuqoriroqdir. Bu viruslarning 90% replikatsiyasini bostirish uchun zarur bo‘lgan konsentratsiyadir. Och qabul qilinganda 200 mg kapsuladagi emtritsitabin uchun o‘rtacha absolyut biokirish 93% ni tashkil qiladi. Emtritsitabin ovqat bilan birga iste’mol qilinganda uning qon darajasi o‘zgarmaydi. In vitro tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, emtritsitabin plazma oqsillari bilan 4% dan kam miqdorda bog‘lanadi va bu bog‘lanish konsentratsiya diapazoni (0.02 dan 200 mkg/ml gacha) doirasida barqaror. In vitro tadqiqotlar, shuningdek, emtritsitabin inson sitoxrom R450 izofermentlariga ingibitsiyalovchi ta’sir ko‘rsatmasligini ko‘rsatdi. Emtritsitabin asosan buyraklar orqali (taxminan 86%) va ichak orqali (taxminan 14%) chiqariladi. Kiritilgan dozaning 13% i siydikda uchta ehtimoliy metabolit shaklida aniqlangan. Emtritsitabinning o‘rtacha tizimli klirensi 307 ml/min ga teng. Emtritsitabin metabolitlariga 3'-sul’foksid diastereomerlar (taxminan 9% doza) va glyukuron kislotasi bilan kon’yugatsiya shaklidagi 2-O-glyukuronid (taxminan 4% doza) kiradi. Og‘iz orqali bir martalik qabul qilingandan keyin emtritsitabinning T1/2 taxminan 10 soatni tashkil etadi. Keyingi dozalashda kurs davomida emtritsitabin-5-trifosfat (emtritsitabinning faol qismi) ning periferik qondagi mononuklear hujayralarda ichki T1/2 qiymati 39 soatni tashkil etadi. Emtritsitabin klubok filtrlatsiyasi va faol kanallik sekretsiya orqali chiqariladi. Emtritsitabin dozasi 25 mg dan 200 mg gacha bo‘lgan preparatni ko‘p martalik qabul qilishda uning farmakokinetik parametrlari doza bilan mutanosib bog‘liqlikda bo‘ladi. Doklinik xavfsizlik ma’lumotlari Tеnofovir dizoproksil fumarat uzoq muddatli og‘iz orqali qabul qilishda kalamushlarda sezilarli kanserogen faollikni ko‘rsatmagan. Sichqonlarda o‘n ikki barmoqli ichakda o‘sma paydo bo‘lishi kam kuzatilgan, bu holat tеnofovir dizoproksil fumaratning oshqozon-ichak traktida yuqori konsentratsiyalarda va 600 mg/kg dozada kiritilishi bilan bog‘liq deb baholangan. Sichqonlarda o‘sma paydo bo‘lish mexanizmi va bu ta’sirning insonlarga tegishli ahamiyati to‘liq tushunilmagan. Tеnofovir dizoproksil fumaratning in vitro sichqon limfoma hujayralaridagi testi mutagen ta’sir ko‘rsatgan, lekin bakterial testda (Eymst testi) mutagen ta’sir kuzatilmagan. Sichqonlarda tеnofovir dizoproksil fumaratning in vivo mikro yadro testida, erkak sichqonlarga 2000 mg/kg gacha dozada kiritilganda ham, natija salbiy bo‘lgan. Emtritsitabin standart genetik toksiklik testlarida mutagen yoki klastogen ta’sir ko‘rsatmagan. Kalamush va sichqonlarda emtritsitabin kanserogenlik tadqiqotlarida uzoq muddat qo‘llanganda kanserogen ta’sir ko‘rsatilmagan.

Kattalarda OIV-1 va OIV-2 infeksiyalarini davolash (kombinatsiyalangan antiretrovirus terapiya tarkibida).

Homiladorlik davrida preparatni faqat ona uchun davolashdan kutilayotgan foyda homila uchun potensial xavfdan ustun bo‘lgan hollarda qo‘llash kerak. OIV-infeksiyalangan ayollarga tug‘ruqdan keyingi OIV yuqish xavfini oldini olish uchun emizish tavsiya etilmaydi.

Jigar funksiyasini buzilishida dozani tuzatish ehtimoli kam.

KK <30 ml/min bo‘lgan buyrak yetishmovchiligida va gemodializ talab qilinadigan bemorlarda preparatni qo‘llash mumkin emas. KK 30-50 ml/min bo‘lgan buyrak yetishmovchiligida ehtiyotkorlik bilan qo‘llash tavsiya etiladi.

Keksa yoshdagi bemorlarga ehtiyotkorlik bilan dori buyurilishi kerak.