Зелбораф®

-

Зелбораф®

Vemurafenib va boshqa komponentlarga yuqori sezuvchanlik (anamnezda); og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi; og‘ir jigar yetishmovchiligi; tuzatib bo‘lmaydigan suv-elektrolit muvozanati buzilishlari (masalan, magniy muvozanati); QT intervalining uzayishi sindromi; davolash boshlanishidan oldin QT korreksiyalangan intervali (QTc) >500 ms; QT intervalini uzaytiruvchi preparatlar qabul qilish; homiladorlik; emizish davri; 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar (samaradorlik va xavfsizlik aniqlanmagan). Ehtiyotkorlik bilan: tor terapevtik indeksi bo‘lgan CYP1A2 izofermenti tomonidan metabolizmga uchraydigan preparatlar (masalan, agomelatin, alosetron, duloksetin, melatonin, ramelteon, takrin, tizanidin, teofillin) bilan bir vaqtda qo‘llash (vemurafenib ushbu substratlarning ekspozitsiyasini oshirishi mumkin); CYP2C9 izofermenti substrati hisoblangan S-varfarin bilan bir vaqtda qo‘llash (S-varfarinning AUCsi 18% ga oshgan); tor terapevtik indeksi bo‘lgan CYP2C8 substratlari bilan bir vaqtda qo‘llash (vemurafenib ularning konsentratsiyasini oshirishi mumkin); P-glikoprotein substratlari bilan bir vaqtda qo‘llash (masalan, aliskiren, ambrisentan, kolxisin, dabigatran eteksilati, digoksin, everolimus, feksafenadin, lapatinib, maravirok, nilotinib, pozakonazol, ranolazin, sirolimus, sitagliptin, talinolol, topotekan); kuchli CYP3A4 izofermenti, glyukuronatsiya va/yoki transport oqsillarining ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash (masalan, ritonavir, sakvinavir, telitromitsin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, nefazodon, atazanavir); P-glikoprotein, glyukuronatsiya va/yoki CYP3A4 izofermentining kuchli induktorlari bilan bir vaqtda qo‘llash (masalan, rifampitsin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin yoki zubturum dorivor o‘ti (Hypericum perforatum) preparatlari), chunki bu bir vaqtda qo‘llash vemurafenibning suboptimal ekspozitsiyasiga olib kelishi mumkin (qarang: "Dori vositalari o‘zaro ta’siri" bo‘limi).

18 yoshgacha qo‘llash mumkin emas.

Vemurafenib Vemurafenib – past eruvchanlik va past o'tkazuvchanlik xususiyatiga ega modda bo‘lib, biofarmatsevtik tasniflash tizimiga ko‘ra 4-sinfga kiradi. Vemurafenibning farmakokinetik parametrlari no-kompartmentli tahlil va populyatsion farmakokinetik tahlil orqali baholangan. Vemurafenibning farmakokinetikasi 240 mg dan 960 mg gacha bo‘lgan dozalar oralig‘ida ikki marta qabul qilinganda doza bog‘liq xususiyatga ega. Populyatsion farmakokinetik tahlil ma'lumotlari farmakokinetikaning chiziqliligini tasdiqlaydi. Yutilishi 240 mg tabletkaning mutlaq biokiraolishligi noma’lum. Vemurafenib 960 mg (240 mg dan 4 ta tabletka) bir martalik doza qabul qilinganda qon plazmasida maksimal konsentratsiyaga (Tmax) erishish vaqti o‘rtacha 4 soatni tashkil etadi. Kuniga ikki marta 960 mg qabul qilganda preparatning to‘planishi kuzatiladi, bu esa yuqori darajadagi o‘zaro farqlanish bilan ifodalanadi. Birinchi kunning o‘rtacha AUC0-8 soat va Cmax qiymatlari (± standart og‘ish) mos ravishda 22,1±12,7 mkg×soat/ml va 4,1±2,3 mkg/ml bo‘lgan. No-kompartmentli tahlilda kuniga ikki marta 960 mg doza qabul qilinganda 15-kuni AUC birinchi kungi qiymatga nisbatan 15-17 marta oshgan, Cmax esa birinchi kungi qiymatga nisbatan 13-14 marta oshgan. Barqaror holatda AUC0-8 soat va Cmax mos ravishda 380,2±143,6 mkg×soat/ml va 56,7±21,8 mkg/ml ni tashkil qilgan. Yuqori yog‘li ovqat bir martalik 960 mg vemurafenib qabul qilinganda ekspozitsiyani oshiradi. Ovqat bilan qabul qilish Cmax va AUC ni och qorin bilan qabul qilishga nisbatan 2,5 va 4,6-5,1 marta oshirgan. Vemurafenibning bir martalik ovqat bilan qabul qilinganda Tmax qiymati 4 soatdan 7,5 soatga oshgan. Barqaror holatdagi ekspozitsiyaga ovqat ta’siri haqida ma’lumotlar mavjud emas. Vemurafenibni uzoq muddat och qorin bilan qabul qilish ovqat bilan yoki ovqatdan oldin qabul qilishga nisbatan barqaror holatdagi ekspozitsiyasini sezilarli darajada kamaytirishi mumkin. Biroq, nozik tartibda och qorin bilan qabul qilish barqaror holatdagi ekspozitsiyaga yuqori to‘planish darajasi tufayli katta ta’sir qilmasligi kutiladi. Xavfsizlik va samaradorlik ovqat bilan yoki ovqatsiz qabul qilingan bemorlarda o‘rganilgan. Vemurafenib ekspozitsiyasi oshqozon-ichak tizimi suyuqliklarining tarkibi, hajmi va kislotaligi (pH), harakat faoliyati va oziq-ovqat tarkibiga qarab o‘zgarishi mumkin. Barqaror holatda (80% bemorlarda 15-kuni erishiladi) qon plazmasidagi o‘rtacha vemurafenib ekspozitsiyasi 24 soat davomida barqarorligicha qoladi, buni ertalabki doza qabul qilingandan keyin 2-4 soat o‘tgach va qabul qilishdan oldingi konsentratsiya nisbati (o‘rtacha 1,13) tasdiqlaydi. Metastatik melanoma bilan kasallangan bemorlarda og‘iz orqali qabul qilinganda so‘rilish tezligi konstantasi 0,19 soat^-1 (o‘zaro farqlanish 101%) ni tashkil qiladi. Barqaror holatda vemurafenibning biokiraolishligi 57,8% (o‘rtacha geometrik qiymat) ni tashkil qiladi. Taqsimlanishi Populyatsion tahlil ma’lumotlariga ko‘ra, metastatik melanoma bilan kasallangan bemorlarda vemurafenibning ko‘rinma Vd 91 l ni tashkil qiladi (o‘zaro farqlanish 64,8%). Vemurafenib in vitro sharoitida inson qon plazmasi oqsillari bilan yuqori darajada bog‘lanadi (99% dan ko‘proq). Metabolizm Vemurafenib metabolizmida asosiy ishtirok etuvchi ferment in vitro sharoitida CYP3A4 izofermentidir. Inson organizmida glyukuron kislotasi bilan kon’yugatsiyalangan va glikozillangan mahsulotlar ham aniqlangan. Klinik tadqiqotda vemurafenib va uning metabolitlari nisbatini aniqlash uchun 14С-radioaktiv belgilangan vemurafenibning bir martalik qabulidan keyin material balansi o‘rganilgan. Qon plazmasida preparat asosan o‘zgarmagan shaklda (>95%) bo‘lib, metabolitlar ulushi ≤5% ni tashkil etadi. Vemurafenibning chiqarilishida asosiy yo‘l CYP3A4 izofermenti bilan bog‘liq hisoblanadi (qarang “Dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri” bo‘limi). CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitori bo‘lgan itrakonazol bilan bir vaqtda qo‘llanganda barqaror holatda vemurafenibning AUC ko‘rsatkichi taxminan 40% ga oshadi. Chiqarilishi Populyatsion tahlil natijalariga ko‘ra, metastatik melanoma bilan kasallangan bemorlarda vemurafenibning ko‘rinma klirensi kuniga 29,3 l ni tashkil etadi (o‘zaro farqlanish 31,9%). Vemurafenibning median T1/2 ko‘rsatkichi 51,6 soatni tashkil qiladi (individuallikning 5 va 95 foizlik chegaralari orasida 29,8 dan 119,5 soatgacha). Material balansi bo‘yicha tadqiqot natijalariga ko‘ra, vemurafenibning o‘rtacha 95% doza 18 kun ichida chiqariladi. Asosan (94%) o‘zgarmagan vemurafenib va uning metabolitlari ichak orqali, kamroq miqdori (1% dan kam) buyrak orqali chiqariladi. Vemurafenibning o‘zgarmagan shaklda safro orqali chiqarilishi muhim yo‘llardan biri hisoblanadi. Ammo, preparatning mutlaq biokiraolishligi noma’lum bo‘lganligi sababli, jigar va buyrak chiqarilishining umumiy klirensga ta’siri baholanishi mumkin emas. Vemurafenib in vitro sharoitida P-glikoprotein substrati va ingibitori hisoblanadi. Maxsus bemor guruhlaridagi farmakokinetika Qarigan bemorlar Populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko‘ra, bemorlarning yoshi vemurafenibning farmakokinetik parametrlariga sezilarli ta’sir ko‘rsatmaydi. Jins Populyatsion farmakokinetik tahlilga ko‘ra, erkaklarda preparatning ko‘rinma klirensi ayollarga nisbatan 17% yuqori va ko‘rinma Vd 48% ga ko‘proq. Shu bilan birga, vemurafenib ekspozitsiyasidagi farq kichik bo‘lib, bemorning jinsi, tana massasi indeksi (TMI) yoki tana vazniga qarab dozani o‘zgartirish zaruratini ko‘rsatmaydi. Bolalar va o‘smirlar Bolalar va o‘smirlar uchun farmakokinetik ma’lumotlar cheklangan. 15-17 yoshdagi BRAF V600 mutatsiyasiga ega IIIc yoki IV bosqich melanomali 6 nafar bemorda olingan ma’lumotlarga asoslanib, o‘smirlar va kattalar uchun farmakokinetik xususiyatlar o‘xshash ekanligi taxmin qilinmoqda, ammo bu natijalar yetarli emas. Buyrak yetishmovchiligi Populyatsion farmakokinetik tahlillarga ko‘ra, metastatik melanoma bilan kasallangan bemorlarda yengil va o‘rta darajadagi buyrak yetishmovchiligi (KK >40 ml/min) vemurafenibning ko‘rinma klirensiga ta’sir qilmaydi. Og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda farmakokinetika va klinik ma’lumotlar yetarli emas, shuning uchun dozani tuzatish zaruriyati aniqlanmagan. Jigar yetishmovchiligi Vemurafenib asosan safro orqali chiqariladi. Populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko‘ra, metastatik melanoma bilan kasallangan bemorlarda ALT va AST faolligining normal me’yor darajasidan 3 marta yuqoriligi vemurafenibning ko‘rinma klirensiga ta’sir qilmagan. Og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda metabolik yoki ekskretor faoliyatning buzilishi vemurafenibning farmakokinetikasiga ta’sirini baholash uchun yetarli ma’lumot mavjud emas.

Fertillik Vemurafenibning fertilitetga ta’siri bo‘yicha doklinik tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Ko‘p martalik toksikologik tadqiqotlarda erkak va urg‘ochi reproduktiv organlarda gistologik tahlillar o‘tkazilganida patologik o‘zgarishlar aniqlanmagan. Kontratseptsiya Tug‘ish yoshidagi ayollar va erkaklar ZELBORAF® qabul qilishning butun davomiyligi va oxirgi dozadan keyin kamida 6 oy davomida ishonchli kontratseptsiya usullarini qo‘llashlari kerak. ZELBORAF® gormonal kontratseptivlarning samaradorligini kamaytirishi mumkin, shu sababli muqobil yoki qo‘shimcha kontratseptsiya usulidan foydalanish tavsiya etiladi. Homiladorlik va tug‘ruq Homilador ayollarda vemurafenib o‘rganilmagan, ammo uning yo‘ldosh orqali o‘tish holatlari haqida xabarlar mavjud. O‘z ta’sir mexanizmi tufayli vemurafenib homilador ayollarda qo‘llanganda homilaga zarar yetkazishi mumkin. Vemurafenibning kalamushlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarida embrion yoki homila uchun teratogen ta’sirlar aniqlanmagan. Vemurafenibning tug‘ruq vaqtida qo‘llanish xavfsizligi o‘rganilmagan. Ko‘krak suti bilan boqish davri Vemurafenibning ko‘krak sutiga ajraladimi-yo‘qmi noma’lum. Emizikli bolaga potensial zarar aniq emas. Emizishning bola uchun foydasi va vemurafenib terapiyasining ayol uchun afzalliklarini baholagan holda emizishni to‘xtatish yoki terapiyani bekor qilish haqida qaror qabul qilish zarur.

Jigar yetishmovchiligida og‘ir daraja mavjud bo‘lganda qo‘llash mumkin emas. Jigar yetishmovchiligida yengil yoki o‘rta darajasi bo‘lgan bemorlarda boshlang‘ich doza tuzatish talab qilinmaydi.

5 Og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda qo‘llash mumkin emas. Buyrak yetishmovchiligi yengil yoki o‘rtacha darajada bo‘lgan bemorlarda boshlang‘ich doza o‘zgartirilmaydi.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Belgilar: Zelboraf® preparatining doza cheklovchi toksikligi qichishish bilan kechadigan toshma va charchoq ko‘rinishida namoyon bo‘ladi. Davolash: Zelboraf® preparatini ortiqcha doza holati gumon qilinganida qabul qilishni to‘xtatish va qo‘llab-quvvatlovchi davolashni tayinlash zarur. Nojo‘ya reaktsiyalar paydo bo‘lsa, ularni bartaraf etish uchun muvofiq simptomatik davolash qo‘llaniladi. Zelboraf® preparati uchun maxsus antidot mavjud emas.

Preparatni original qadoqda, bolalar ololmaydigan joyda, 25°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlash kerak.

18 yoshdan katta bemorlarda BRAF V600 mutatsiyasi bilan bog'liq operatsiya qilib bo‘lmaydigan yoki metastatik melanoma; 18 yoshdan katta bemorlarda BRAF V600 mutatsiyasi bilan bog‘liq Erdgeyma-Chester kasalligi (EChK).

60-79 yoshdagi bemorlarda dozani to‘g‘rilash zaruriyati yo‘q.

Yaroqlik muddati - 3 yil. Yaroqlik muddati tugagandan keyin qo'llash mumkin emas.