Зенон®

-

Зенон®

Ta'sir etuvchi moddalarga yoki preparatning boshqa yordamchi komponentlariga yuqori sezuvchanlik; homiladorlik; emizish davri; ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanmaydigan tug‘ish yoshidagi ayollar; faol jigar kasalliklari yoki noma'lum sabablarga ko‘ra jigar transaminazlarining qon zardobidagi faoliyatining normadan uch martadan ortiq oshishi; Child-Pugh shkalasi bo‘yicha o‘rtacha (7–9 ball) yoki og‘ir (9 balldan yuqori) jigar yetishmovchiligi; og‘ir buyrak yetishmovchiligi (KK < 30 ml/min); miyopatiya; siklosporin bilan bir vaqtda qo‘llash; laktoza intoleransi, laktaza yetishmovchiligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi; 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar (samaradorlik va xavfsizlik bo‘yicha yetarli ma'lumot yo‘qligi sababli). 40 mg + 10 mg dozasi uchun miopatiya/rabdomioliz rivojlanishining quyidagi xavf omillariga ega bo‘lgan holatlar: o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi (KK < 60 ml/min); gipotiroidizm; anamnezda boshqa HMG-KoA-reduktaza ingibitorlari yoki fibratlar qabul qilinganda miotoksiklik; ortiqcha alkogol iste’moli; rozuvastatin plazma konsentratsiyasining oshishiga olib kelishi mumkin bo‘lgan holatlar; fibratlar bilan bir vaqtda qabul qilish; mo‘g‘ul irqiga mansub bemorlar; irsiy mushak kasalliklari, shu jumladan oilaviy anamnez. Ehtiyotkorlik bilan: miopatiya rivojlanishini ko‘rsatuvchi yoki rabdomioliz bilan bog‘liq ikkilamchi buyrak yetishmovchiligi xavfini kuchaytiruvchi holatlar (sepsis, arterial gipotenziya, keng qamrovli jarrohlik aralashuvlar, travma, og‘ir metabolik, endokrin va elektrolit buzilishlari yoki nazorat qilinmaydigan tutqanoqlar); gipotiroidizm; 70 yoshdan katta yosh; rozuvastatin plazma konsentratsiyasining oshishi kuzatilgan holatlar; mo‘g‘ul irqiga mansub bemorlar; fibratlar, bilvosita ta’sir ko‘rsatuvchi antikoagulyantlar (varfarin) yoki fluindion bilan bir vaqtda qo‘llash; anamnezda boshqa HMG-KoA-reduktaza ingibitorlari yoki fibratlar qabul qilinganda miotoksiklik; ortiqcha alkogol iste’moli; anamnezda jigar kasalliklari yoki jigar yetishmovchiligi; yengil va o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi (KK > 30 ml/min); 40 mg + 10 mg dozasi uchun yengil buyrak yetishmovchiligi (KK > 60 ml/min).

18 yoshgacha qo‘llash mumkin emas.

Rozuvastatin va Ezetimib Rozuvastatin va ezetimibning AUC va Cmax ko‘rsatkichlari faqat rozuvastatin yoki ezetimib bilan monoterapiya o‘tkazilgan bemorlar va 10 mg rozuvastatin va 10 mg ezetimib bir vaqtda qabul qilinganda bir xil bo‘lgan. Yutilishi Rozuvastatinning Cmax ko‘rsatkichiga ichga qabul qilingandan keyin taxminan 5 soatda erishiladi, uning mutlaq biokiraolishligi taxminan 20% ni tashkil qiladi. Ezetimib ichga qabul qilinganda tez so‘riladi va farmakologik faol bo‘lgan fenolik glyukuronid (ezetimib-glyukuronid) hosil qilish uchun intensiv ravishda kon’yugatsiyalanadi. Ezetimib-glyukuronidning Cmax ko‘rsatkichi 1-2 soatda, ezetimibning Cmax ko‘rsatkichi esa 4-12 soat ichida erishiladi. Ezetimibning suvda deyarli erimaydiganligi sababli uning mutlaq biokiraolishligini aniqlash imkoni yo‘q. Yog‘ miqdori yuqori bo‘lgan yoki bo‘lmagan ovqat ezetimibning biokiraolishligiga ta’sir qilmaydi, shuning uchun preparatni ovqat bilan yoki och qorin bilan qabul qilish mumkin. Taqsimlanishi Rozuvastatin jigar hujayralari tomonidan intensiv ravishda ushlanadi, bu xolesterin (XCH) sintezi va past zichlikdagi lipoprotein xolesterin (XCH-LPZ) klirensining asosiy joyidir. Rozuvastatinning taqsimlanish hajmi (Vd) taxminan 134 l ni tashkil qiladi. Rozuvastatin plazma oqsillari, asosan albumin bilan taxminan 90% bog‘lanadi. Ezetimib va ezetimib-glyukuronid esa plazma oqsillari bilan mos ravishda 99,7% va 88-92% bog‘lanadi. Metabolizm Rozuvastatin jigarda biotransformatsiyaga kichik darajada (taxminan 10%) uchraydi va sitoxrom P450 tizimining izofermentlari uchun asosiy substrat hisoblanmaydi. Rozuvastatin metabolizmida asosiy ishtirokchi izoferment CYP2C9 bo‘lib, CYP2C19, CYP3A4 va CYP2D6 izofermentlari kamroq darajada ishtirok etadi. Rozuvastatinning asosiy metabolitlari N-dismetilrozuvastatin va lakton metabolitlari hisoblanadi. N-dismetilrozuvastatin rozuvastatinga nisbatan taxminan 50% kamroq faollikka ega, lakton metabolitlari esa klinik jihatdan ahamiyatli emas. Qon aylanishida HMG-KoA reduktaza faolligini inhibitsiya qilish bo‘yicha rozuvastatinning farmakologik samaradorligi 90% rozuvastatinning o‘zi bilan ta’minlanadi, qolgan qismi uning metabolitlariga to‘g‘ri keladi. Ezetimibning metabolizmi asosan ingichka ichak va jigarda glyukuronid bilan kon’yugatsiya (II faza reaktsiyasi) orqali sodir bo‘ladi va safro orqali chiqariladi. Ezetimibning oksidlovchi metabolizmga (I faza reaktsiyasi) uchrashi minimal darajada. Plazmada ezetimib va ezetimib-glyukuronid konsentratsiyalari umumiy ezetimib konsentratsiyasining mos ravishda 10-20% va 80-90% ni tashkil etadi. Ezetimib va ezetimib-glyukuronid ichak-jigar retsirkulyatsiyasi orqali organizmdan sekin chiqariladi, T1/2 taxminan 22 soatni tashkil etadi. Chiqarilishi Rozuvastatinning taxminan 90% dozasi o‘zgarmagan holda ichak orqali, qolgan qismi esa buyrak orqali chiqariladi. Rozuvastatinning T1/2 taxminan 19 soatni tashkil etadi va doza oshirilganda o‘zgarmaydi. Plazmadagi geometrik o‘rtacha klirensi taxminan 50 l/soatga teng (variasiya koeffitsienti 21,7%). Boshqa HMG-KoA reduktaza ingibitorlari kabi, rozuvastatinning jigarga o‘tishida OATP-C deb nomlanuvchi maxsus membrana polipeptidi ishtirok etadi, u jigarda eliminatsiya jarayonida muhim rol o‘ynaydi. Ichga 20 mg 14C-radioaktiv belgilangan ezetimib qabul qilingandan so‘ng, plazmada jami radioaktiv komponentlarning umumiy konsentratsiyasining 93% ezetimib (ezetimib + ezetimib-glyukuronid) tashkil etgan. Chiqarilishi 10 kun ichida qabul qilingan radioaktiv belgilangan birikmalarning taxminan 78% qismi safro orqali ichak orqali, 11% esa buyrak orqali chiqarilgan. Qabul qilingandan keyin 48 soat ichida qon plazmasida radioaktiv mahsulotlar aniqlanmagan. Liniyalik Rozuvastatinning tizimli ta’siri doza oshishi bilan mutanosib ravishda oshadi. Har kuni qabul qilishda farmakokinetik ko‘rsatkichlar o‘zgarmaydi. Maxsus bemor guruhlaridagi farmakokinetika Jigar yetishmovchiligi • Rozuvastatin: Child-Pugh shkalasi bo‘yicha 7 ball va undan kam baho olgan bemorlarda rozuvastatinning T1/2 oshishi aniqlanmagan. Ammo, Child-Pugh shkalasida 8-9 ball olgan bemorlarda T1/2 ikki baravar uzaygan. Jigar faoliyatining yanada og‘ir darajadagi buzilishiga ega bemorlarda rozuvastatin qo‘llash bo‘yicha tajriba yo‘q. • Ezetimib: Kuniga 10 mg ezetimibning bir martalik dozasini qabul qilgandan so‘ng, yengil darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (Child-Pugh shkalasi bo‘yicha 5-6 ball) umumiy ezetimibning AUC qiymati sog‘lom ko‘ngillilarga nisbatan 1,7 marta oshgan. 10 mg ezetimibning 14 kunlik dozasida o‘rtacha jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (Child-Pugh shkalasi bo‘yicha 7-9 ball) AUC qiymati 1 va 14-kunlarda sog‘lom ko‘ngillilarga nisbatan 4 marta oshgan. Yengil darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda doza tuzatish talab etilmaydi. Umumiy ezetimib AUC oshishi natijalari noma’lum bo‘lganligi sababli, o‘rtacha va og‘ir (9 balldan yuqori) jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga ezetimib tavsiya etilmaydi (qarang, “Maxsus ko‘rsatmalar”). Buyrak yetishmovchiligi • Rozuvastatin: Yengil va o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda rozuvastatin yoki N-dismetilrozuvastatinning plazma konsentratsiyalari sezilarli darajada o‘zgarmaydi. Ammo, og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (KK ≤30 ml/min) rozuvastatinning plazmadagi konsentratsiyasi sog‘lom ko‘ngillilarga nisbatan 3 marta, N-dismetilrozuvastatinnikiga esa 9 marta yuqori bo‘ladi. Buyrak yetishmovchiligi • Rozuvastatin: Gemodializdagi bemorlarda rozuvastatinning qon plazmasidagi konsentratsiyasi sog‘lom ko‘ngillilarga qaraganda taxminan 50% yuqori bo‘ladi. • Ezetimib: 10 mg kunlik ezetimib dozasini bir martalik qabul qilgan og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (N=8; KK ≤30 ml/min/1,73 m² tana yuzasi maydoni) umumiy ezetimibning o‘rtacha AUC qiymati sog‘lom bemorlarga (N=9) nisbatan taxminan 1,5 marta oshgan. Bu natijani klinik ahamiyatli deb baholab bo‘lmaydi, shuning uchun buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda doza tuzatish talab etilmaydi. Tadqiqotda qo‘shimcha bir bemorda (buyrak transplantatsiyasidan keyin ko‘plab dori vositalarini, jumladan, siklosporinni qabul qilgan) umumiy ezetimibning AUC ko‘rsatkichi 12 marta oshgani aniqlangan. Yosh va jins • Rozuvastatin: Kattalarda yosh va jins rozuvastatin farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta’sir ko‘rsatmagan. • Ezetimib: Katta yoshdagi (≥65 yosh) bemorlarda umumiy ezetimibning plazmadagi konsentratsiyalari yosh bemorlarga (18-45 yosh) nisbatan taxminan 2 marta yuqori. XCH-LPZ konsentratsiyasini pasaytirish darajasi va xavfsizlik profili yosh va katta yoshdagi bemorlarda bir xil bo‘lib, katta yoshdagi bemorlarda doza tuzatish talab etilmaydi. Ayollarda umumiy ezetimibning plazmadagi konsentratsiyasi erkaklarnikiga nisbatan taxminan 20% yuqori, ammo XCH-LPZni pasaytirish darajasi va xavfsizlik profili erkak va ayollarda o‘xshash, shuning uchun dozani o‘zgartirish shart emas. Irqiy guruhlar • Rozuvastatin: Mongoloid irq vakillarida (yapon, xitoy, filippin, vetnam va koreys millatidagi bemorlar) AUC va Cmax qiymatlari yevropoid irqqa nisbatan 2 marta yuqori. Hind millatidagi bemorlarda o‘rtacha AUC va Cmax qiymatlari taxminan 1,3 marta oshgan. Populyatsion farmakokinetik tahlil natijalari yevropoid va negroid irq vakillari o‘rtasida farmakokinetik ko‘rsatkichlarda klinik jihatdan ahamiyatli farqlar mavjud emasligini ko‘rsatdi. Genetik polimorfizm • Rozuvastatin: HMG-KoA reduktaza ingibitorlari, jumladan rozuvastatin, OATP1B1 (organik anionlarni tashish polipeptidi) va BCRP (efflyuks tashuvchisi) transport oqsillari bilan bog‘lanadi. SLCO1B1 (OATP1B1) s.521СС va ABCG2 (BCRP) s.421AA genotipiga ega bo‘lgan bemorlarda AUC qiymati, mos ravishda, SLCO1B1 s.521TT va ABCG2 s.421СС genotipiga ega bemorlarga nisbatan 1,6 va 2,4 marta yuqori bo‘ladi. Hozirgi vaqtda klinik amaliyotda maxsus genotip tahlili ishlatilmaydi, ammo ma’lum polimorfizmga ega bemorlarga rozuvastatinning kunlik dozasini kamaytirish tavsiya etiladi.

Homiladorlik va laktatsiya Rozuvastatin + ezetimib kombinatsiyasini homiladorlik va emizish davrida qo‘llash mumkin emas (qarang: "Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar"). Tug‘ish yoshidagi ayollar va qizlar samarali kontratseptsiya usullaridan foydalanishlari kerak. Homiladorlikda ezetimib qo‘llash bo‘yicha klinik ma’lumotlar yo‘q. Hayvonlarda o‘tkazilgan ezetimib tadqiqotlari homiladorlik, embrion va homila rivojlanishi, tug‘ruq va postnatal rivojlanishga to‘g‘ridan-to‘g‘ri yoki bilvosita salbiy ta’sir ko‘rsatmagan. Biroq, homila rivojlanishi uchun xolesterin va undan sintezlanadigan moddalar muhim ahamiyatga ega bo‘lgani uchun, homiladorlik davrida GMG-KoA-reduktaza ingibitsiyasidan kelib chiqadigan potensial xavf foydadan ustun keladi. Agar terapiya davrida homiladorlik aniqlansa, preparatni darhol to‘xtatish kerak va bemorga homila uchun mumkin bo‘lgan xavf haqida xabar berish kerak. Ko‘krak suti bilan boqish davri Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda ezetimib va rozuvastatin kalamush sutida aniqlangan. Ezetimibning odam ko‘krak sutiga o‘tishi bo‘yicha ma’lumot yo‘q. Agar emizish davrida preparatni qo‘llash zarur bo‘lsa, bolalarda nojo‘ya ta’sir rivojlanish ehtimolini hisobga olib, emizishni to‘xtatish masalasini hal qilish lozim. Fertillik Ezetimib yoki rozuvastatinning fertilitetga ta’siri bo‘yicha klinik ma’lumotlar mavjud emas.

Preparatni faol fazadagi jigar kasalliklari yoki etiologiyasi noma’lum bo‘lgan va jigar transaminazlari faolligi OGNni 3 marta oshgan holatlarda qo‘llash mumkin emas; o‘rta darajada (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 7-9 ball) yoki og‘ir darajada (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 9 balldan yuqori) jigar yetishmovchiligida qo‘llash mumkin emas. Ehtiyotkorlik bilan: anamnezdagi jigar kasalliklari yoki jigar yetishmovchiligi.

9 Og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda preparatni qo‘llash mumkin emas (KK <30 ml/min). Preparatning 40 mg + 10 mg dozasi buyrak funksiyasi o‘rtacha darajada buzilgan bemorlarda (KK 30-60 ml/min) mumkin emas. Ehtiyotkorlik bilan: buyrak funksiyasi yengil va o‘rtacha darajada buzilgan (KK >30 ml/min); yengil buyrak yetishmovchiligi (KK >60 ml/min) bo‘lgan bemorlar uchun (40 mg + 10 mg doza uchun).

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Rozuvastatin: bir necha sutkalik dozalar bir vaqtda qabul qilinganida rozuvastatinning farmakokinetikasi o‘zgarmaydi. Ortiqcha doza holatida jigar funksiyasi va KFK darajasi nazorat qilinishi kerak. Gemodializ samarali emas. Ezetimib: klinik tadqiqotlarda kuniga 50 mg doza bilan 15 sog‘lom ko‘ngillida 14 kun davomida yoki kuniga 40 mg doza bilan 18 birlamchi giperxolesterinemiya bo‘lgan bemorlarda 56 kun davomida qo‘llanganida yaxshi muhosaba qilingan. Ezetimib ortiqcha dozasi bo‘yicha bir nechta holatlar qayd etilgan, ularning ko‘pchiligida nojo‘ya ta’sirlar kuzatilmagan, va kuzatilgan hollarda ham jiddiy bo‘lmagan. Davolash: ortiqcha dozada simptomatik va qo‘llab-quvvatlovchi davolash o‘tkazilishi kerak.

Preparatni bolalar ololmaydigan joyda, original qadoqda, 25°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlang.

"Zenon®" preparati birlamchi giperkolesterinemiya (geterozigota oilaviy va nooilaviy giperkolesterinemiya) yoki gomozigota oilaviy giperkolesterinemiyasi bo‘lgan kattalar uchun dietani qo‘shimcha qilish sifatida qo‘llaniladi: statinlar bilan monoterapiya yetarli darajada nazorat qilinmagan hollarda; rozuvastatin va ezetimibning bir xil dozalarda qo‘llanilayotgan birikmasi bilan nazorat yetarli darajada amalga oshirilganda.

65 yoshdan oshgan bemorlarga preparatni ehtiyotkorlik bilan tayinlash lozim.

Yaroqlik muddati - 3 yil. Yaroqlik muddati tugagandan keyin qo'llash mumkin emas.