Имбрувика

-

Имбрувика

yuqori sezuvchanlik (masalan, anafilaktik va anafilaktoid reaksiyalar) ibrutinib yoki preparatning yordamchi komponentlariga; buyrak faoliyatining og‘ir buzilishlari; jigar faoliyatining og‘ir buzilishlari (Chayld-Pyu shkalasiga ko‘ra C sinfi); dializdagi bemorlar; kuchli CYP3A izoferment induktorlarini birgalikda qo‘llash (masalan, karbamazepin, rifampitsin, fenitoin va Hypericum perforatum (ziravor) o‘z ichiga olgan preparatlar); varfarin, boshqa K vitamini antagonistlari, baliq yog‘i va E vitamini preparatlari bilan birgalikda qo‘llash; homiladorlik; emizish davri; 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar (samaradorlik va xavfsizlik tasdiqlanmagan). Ehtiyotkorlik bilan Imbruvika preparatini, antikoagulyantlar (varfarin va boshqa K vitamini antagonistlaridan tashqari, ular bilan birgalikda qo‘llashdan saqlanish kerak) yoki trombotsitlar funksiyasini inhibe qiluvchi preparatlar buyurilishi kerak bo‘lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim. Imbruvikani kuchli va o‘rtacha darajadagi CYP3A izofermentining inhibitörlari bilan birgalikda qo‘llashda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda preparatni qo‘llash mumkin emas.

So‘rilishIbrutinib peroral qabul qilingandan keyin tez so‘riladi va maksimal kontsentratsiya (Tmax) ga erishish vaqti o‘rtacha 1-2 soatni tashkil qiladi. Och qoringa qabul qilinganda (n=8) mutlaq biokiraolishligi 2.9% (90% ishonch oralig‘i 2.1% dan 3.9% gacha) ni tashkil etadi va oziq-ovqat bilan qabul qilinganda bu qiymat ikki baravar oshadi. Turli xil V-hujayrali yomon sifatli o‘sma kasalliklari bo‘lgan bemorlarda ibrutinibning farmakokinetikasida sezilarli farqlar kuzatilmaydi. Ibrutinibning qon plazmasidagi ekspozitsiyasi doza 840 mg gacha oshirilganda ko‘payadi. Bemorlar uchun muvozanat AUC qiymati 560 mg dozada 953±705 ng×soat/ml (o‘rtacha qiymat ± standart og‘ish); surunkali limfotsitar leykoz/kichik limfotsitlardan kelib chiqqan limfoma bilan kasallangan bemorlarda 420 mg dozada 732±521 ng×soat/ml (takrorlanuvchi yoki refrakter surunkali limfotsitar leykoz/kichik limfotsitlardan kelib chiqqan limfoma bilan kasallangan subguruhda 680±517 ng×soat/ml) va “xo‘jayinga qarshi transplantat” surunkali reaksiyasi bilan kasallangan bemorlarda 1159±583 ng×soat/ml ni tashkil qiladi. Och qoringa ibrutinibni qabul qilish ekspozitsiya darajasini (AUClast) 60% gacha kamaytiradi, bu esa yuqori yog‘li nonushtadan 30 minut oldin, 30 minut keyin yoki 2 soat o‘tgach qabul qilingandagi darajaga teng keladi.TaqsimlanishIn vitro sharoitida inson plazmasidagi ibrutinibning qaytariladigan oqsillar bilan bog‘lanishi 97.3% ni tashkil etadi va 50 dan 1000 ng/ml gacha konsentratsiya diapazonida bog‘lanish konsentratsiyaga bog‘liq emas. Vd qiymati 683 l ni, muvozanat holatidagi ko‘rinadigan taqsimlanish hajmi (Vd,ss/F) esa taxminan 10000 l ni tashkil qiladi. MetabolizmIbrutinib asosan CYP3A4/5 sitoxromi izoformasi orqali metabolizmga uchraydi va asosan digidrodiyol metabolitini hosil qiladi, uning TKB ga nisbatan ingibitsiya faolligi ibrutinibga qaraganda taxminan 15 marta past. Digidrodiyol metabolitining tizimli Css qiymati dastlabki preparatning qiymati bilan solishtirilganda o‘xshash. In vitro tadqiqotlari natijalariga ko‘ra, CYP2D6 izofermentining ibrutinibning oksidlanish metabolizmida ishtiroki 2% dan kamni tashkil etadi. Bundan tashqari, insonda massa balansi tadqiqotlari ma'lumotlariga ko‘ra, CYP2D6 izofermentining past va yuqori faolligiga ega bemorlar (genotiplash ma'lumotlari bo‘yicha) farmakokinetik profili o‘xshash bo‘lgan. Shunday qilib, CYP2D6 izofermentining turli xil genotiplariga ega bemorlarda ehtiyot choralariga zarurat yo‘q.ChiqishVena ichiga yuborilganda klirens och qoringa va ovqatdan keyin mos ravishda 62 va 76 l/soatni tashkil qiladi. Kuchli birinchi o‘tish effekti tufayli, ichga qabul qilinganda ko‘rinadigan klirens och qoringa va ovqatdan keyin mos ravishda 2000 va 1000 l/soatni tashkil qiladi.T1/2 ibrutinibning yarim chiqarilish davri 4-6 soatni tashkil qiladi.Yagona peroral qabul qilinganidan keyin [14C]-ibrutinib (radioaktiv belgili) sog‘lom ko‘ngillilarda taxminan 90% radioaktiv moddalar 168 soat davomida chiqariladi, ko‘p qismi (80%) ichak orqali, kamroq qismi esa (10% dan kam) buyrak orqali chiqariladi. O‘zgarmagan ibrutinib chiqarilgan mahsulotlar tarkibida taxminan 1% ni tashkil etadi va siydikda mavjud emas, qolgan qismi esa metabolitlardan iborat.Maxsus bemorlar guruhida farmakokinetika65 yosh va undan katta yoshdagi bemorlar. Populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko‘ra, keksa yoshdagi bemorlarda (67 yoshdan 81 yoshgacha) ibrutinib ekspozitsiyasining 14% ga ortishi kutiladi. Yoshga qarab dozani tuzatish zarurligi tasdiqlanmagan.Bolalar va o‘smirlar (18 yosh va undan kichik). Imbruvika preparatining farmakokinetikasi 18 yoshgacha bo‘lgan bemorlarda o‘rganilmagan.Jinsi. Populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko‘ra, jins ibrutinibning qon oqimidan klirensiga sezilarli ta’sir ko‘rsatmaydi.Buyrak faoliyati buzilgan bemorlar. Ibrutinibning buyrak klirensi minimal; uning metabolitlari siydik bilan ajralishi dozadan 10% dan kamni tashkil qiladi. Buyrak faoliyati buzilgan bemorlar bo‘yicha maxsus klinik tadqiqotlar hozirgacha o‘tkazilmagan. Buyrak faoliyati engil yoki o‘rtacha darajada buzilgan bemorlarda (KK 30 ml/min dan yuqori) dozani tuzatish talab etilmaydi. Buyrak faoliyati og‘ir darajada buzilgan yoki dializdagi bemorlar haqida hozircha ma’lumotlar mavjud emas.Jigar faoliyati buzilgan bemorlar. Ibrutinib jigarda metabolizmga uchraydi. Malign o‘smasiz jigar faoliyati buzilgan bemorlarda Imbruvika preparati 140 mg dozada och qoringa qabul qilinganida o‘tkazilgan tadqiqotda, AUClast qiymati jigar faoliyati engil (n=6, Chayld-Pyu A klassi), o‘rtacha (n=10, Chayld-Pyu B klassi) va og‘ir (n=8, Chayld-Pyu C klassi) darajada buzilgan bemorlarda mos ravishda 2.7, 8.2 va 9.8 marta oshgan. Ibrutinibning erkin fraktsiyasi ekspozitsiyasi ham jigar faoliyati buzilish darajasi oshishi bilan ortadi va jigar faoliyati engil, o‘rtacha va og‘ir darajada buzilgan bemorlarda mos ravishda 3.0%, 3.8% va 4.8% ni tashkil qiladi. Sog‘lom ko‘ngillilarda esa erkin fraktsiyasi 3.3% ni tashkil qiladi. Jigar faoliyati buzilgan bemorlarda bog‘lanmagan ibrutinib ekspozitsiyasi (AUCunbound,last) mos ravishda jigar faoliyati engil, o‘rtacha va og‘ir darajada buzilgan bemorlarda taxminan 4.1, 9.8 va 13 marta oshadi.

Homiladorlik Hozirgi kunga kelib, Imbruvika preparatining homilador ayollarda o‘tkazilgan nazorat qilinadigan tadqiqotlari mavjud emas. Hayvonlar ustida o‘tkazilgan tadqiqotlar natijasiga ko‘ra, Imbruvika preparati homilador ayollarga qo‘llanilsa, homilaga zarar yetkazishi mumkin. Imbruvika preparati homiladorlikda qo‘llashga yaramaydi. Bolali bo‘lish imkoniyati bor ayollar Imbruvika preparatini qabul qilish davomida yuqori samarali kontratseptiv usullarni qo‘llashlari kerak. Imbruvika preparatini qabul qilish davomida hamda davolash tugagandan so‘ng 1 oy davomida homilador bo‘lishdan qochish zarur. Agar davolash davomida ayolda homiladorlik yuzaga kelsa, unga homilaga zarar yetkazish ehtimoli haqida ogohlantirish kerak. Imbruvika preparati bilan davolashni yakunlaganidan keyin ayolning homilaga zarar yetkazmasdan homilador bo‘lishi mumkin bo‘lgan vaqt hozirgi kunda noma’lum. Erkaklar Imbruvika preparati bilan davolash davomida va davolash tugagandan keyin 3 oy davomida bola qilish va sperma berishdan saqlanishlari kerak. Ibrutinibning embrion va homila rivojlanishiga ta’siri Ibrutinibning homilador sichqonlarda embrion va homila rivojlanishiga ta’siri 10, 40 va 80 mg/kg/kun dozalarida peroral ravishda o‘rganildi. 80 mg/kg/kun dozada (bu dozada AUC ning taxminan 14 baravar yuqori va digidrodiol metabolitining AUC si 9,5 baravar yuqori, 560 mg/kun dozasi bilan davolanishdagi bemorlarning ko‘rsatkichlariga nisbatan) ibritinib homilaning postimplatatsion yo‘qolishi sonini oshirgan va ichki a’zolar (yurak va katta tomirlar) rivojlanishidagi patologiyalarni ko‘paytirgan. 40 mg/kg/kun yoki undan yuqori dozalar (bu dozada AUC ning 5,6 baravar yuqori va digidrodiol metabolitining AUC si 4 baravar yuqori, 560 mg/kun dozasi bilan davolanishdagi bemorlarga nisbatan) ibritinib homila massasini kamaytirgan. Ibrutinib, shuningdek, homilador quyonlarga organogenez davrida 5, 15 va 45 mg/kg/kun dozalarida peroral ravishda qo‘llanildi. 15 mg/kg/kun yoki undan yuqori dozalarida ibritinib skelet deformatsiyasini (ko‘krak suyaklari segmentlarining birlashishi) keltirib chiqargan, 45 mg/kg/kun dozada esa ibritinib postimplatatsion homila o‘limining tezligini oshirgan. 15 mg/kg/kun dozadagi ibritinib quyonlarda homiladorlikda rivojlanish nuqsonlarini yuzaga keltirgan (bu dozada ibritinibning qon tarkibidagi konsentratsiyasi 560 mg/kun dozasi bilan mantin hujayra limfomasi yoki marginiy zona limfomasini davolovchi bemorlar bilan solishtirganda taxminan 2 baravar yuqori, 420 mg/kun dozasi bilan surunkali limfositli leykemiya/ozgina limfositli limfoma yoki Valdenstrim makroglobulinemiyasini davolovchi bemorlar bilan esa taxminan 2,8 baravar yuqori). Emizish davri Hozirgi kunda ibritinib yoki uning metabolitlari inson sutiga o‘tishi haqida ma’lumotlar yo‘q. Ko‘plab preparatlar inson suti bilan ajralib chiqishini hisobga olib, emizuvchi bolalarda jiddiy nojo‘ya ta’sirlarning yuzaga kelish ehtimoli borligi sababli, Imbruvika preparati bilan davolash davomida emizishni to‘xtatish zarur.

Yengil (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha A sinfi) va o‘rta darajadagi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha B sinfi) jigar funksiyasi buzilgan bemorlar toksiklik belgilari uchun sinchkov nazorat qilinishi va zarurat tug‘ilganda doza tuzatilishi kerak. Jigar funksiyasining og‘ir darajasida (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha C sinfi) qo‘llash mumkin emas.

Buyrak funksiyasi yengil va o‘rta darajada buzilgan bemorlarda (KK 30 ml/min dan yuqori) dozani to‘g‘irlash talab etilmaydi. Og‘ir buyrak funksiyasi buzilishida va dializdagi bemorlarda qo‘llash kontrendikedir.

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Belgilar: Imbruvica preparati ortiqcha doza bo‘yicha ma’lumotlar cheklangan. I fazali tadqiqotda bemorlar 12.5 mg/kg/sutkagacha (1400 mg) doza qabul qilishgan, lekin maksimal ko‘tarilishi mumkin bo‘lgan doza aniqlanmagan. Maxsus antidot mavjud emas. Tavsiya etilgan dozadan yuqori miqdorda qabul qilgan bemorlar holatini diqqat bilan kuzatish va zarur qo‘llab-quvvatlovchi terapiya o‘tkazish lozim.

Preparat maxsus saqlash sharoitlarini talab qilmaydi. Bolalar ololmaydigan joyda saqlansin.

Kattalarda qaytalanuvchi yoki refrakter mantiyali hujayra limfomasini davolash; surunkali limfotsitar leykoz/kichik limfotsitlardan limfomani davolash; kattalarda Valdenstrom makroglobulinemiya kasalligini davolash; tizimli terapiyaga muhtoj bo‘lgan va kamida bir marta anti-CD20 yo‘naltirilgan terapiya olgan marjinal zona limfomasiga chalingan bemorlarni davolash; kamida bir kurs tizimli terapiya olgan surunkali “transplantatga qarshi mezbon” reaksiyasiga ega bemorlarni davolash.

Yoshga qarab dozani to‘g‘rilash zaruriyati tasdiqlanmagan.

Yaroqlik muddati - 3 yil. Yaroqlik muddati tugagandan keyin qo'llash mumkin emas.