Агарта® Мет

-

Агарта® Мет

Quyida keltirilgan ma'lumotlar vildagliptin va metformin monoterapiyasi va kombinatsiyasini qo'llashga tegishli. Boshqaruv guruhida ham shunga o'xshash tezlikda preparat bilan davolash fonida kamdan-kam hollarda angionevrotik shish rivojlanishi kuzatilgan. Angionevrotik shish hollari asosan AAF inhibitörlari bilan birga qo'llanilganda qayd etilgan. Ko'p hollarda angionevrotik shish yengil darajada bo'lgan va vildagliptin bilan davolash davomida mustaqil ravishda yo'qolgan. Vildagliptin bilan davolash fonida kamdan-kam hollarda jigar faoliyati buzilishlari (jumladan, gepatit) asimptomatik kechishi kuzatilgan. Ko'p hollarda ushbu buzilishlar va jigar faoliyati ko'rsatkichlarining me'yoridan chetga chiqishi preparat bilan davolashni to'xtatgandan keyin asoratlanmasdan o'z-o'zidan yo'qolgan. Vildagliptinni 50 mg dozada 1 yoki 2 marta kuniga qo'llaganda jigar fermentlari (ALT yoki AST) faolligining 3 marta oshishi tezligi mos ravishda 0,2% yoki 0,3% ni tashkil etgan (nazorat guruhida esa 0,2%). Jigar fermentlari faolligining oshishi ko'p hollarda asimptomatik bo'lgan, progressivlashmagan va xolestaz yoki sariqlik bilan birga bo'lmagan. Vildagliptin metforminga qo'shilganda tana massasiga ta'sir qilmagan. Metformin qo'llanganda me'da-ichak trakti (JKT) bilan bog'liq nojo'ya reaktsiyalar (NR) juda tez-tez qayd etiladi. Vildagliptin va metformin gidroxloridi bilan kombinatsiyalangan davolash fonida JKT bilan bog'liq NR tezligi 13,2% ni tashkil etgan (50 mg 1 marta/kun yoki 2 marta/kun qo'llanganda). Metformin monoterapiyasi qo'llanganda esa 18,1%. Quyida vildagliptin va metformin kombinatsiyasi bilan, shuningdek, vildagliptin va metformin monopreparatlari bilan davolashda mumkin bo'lgan NR keltirilgan. NR MedDRA reglamentativ faoliyat lug'atiga muvofiq tizimli-organ sinflari bo'yicha taqsimlangan, ularning tez-tezligi JST tavsiyalariga muvofiq ko'rsatilgan: juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100, lekin <1/10), kamdan-kam (≥1/1000, lekin <1/100), juda kam (≥1/10000, lekin <1/1000), juda kamdan-kam (<1/10000), tez-tezligi noma'lum (mavjud ma'lumotlarga asoslangan holda baholab bo'lmaydi), jumladan alohida hollarda. Vildagliptin va metformin kombinatsiyasi bilan qo'llanganda mumkin bo'lgan NR Moddalar almashinuvi tomonidan: tez-tez - gipoglikemiya. Asab tizimi tomonidan: tez-tez – tremor, bosh og'rig'i, bosh aylanishi; kamdan-kam – ortiqcha charchash. JKT tomonidan: tez-tez – ko'ngil aynishi. 2 yilgacha davom etgan uzoq muddatli klinik tadqiqotlar vildagliptinni metformin bilan kombinatsiyasida qo'llanganda xavfsizlik profilida yoki kutilmagan xatarlarda o'zgarishlarni aniqlamagan. 2-tipli qandli diabetda boshlang'ich davolash sifatida vildagliptin va metformin kombinatsiyasidan foydalanish xavfsizlik profilida yoki kutilmagan xatarlarda o'zgarishlarni aniqlamagan. Insulin bilan kombinatsiyada Vildagliptin 50 mg 2 marta/kun dozada metformin bilan yoki usiz insulin bilan kombinatsiyada qo'llanganda nazorat ostidagi klinik tadqiqotlarda nojo'ya reaktsiyalar rivojlanishi sababli davolashni bekor qilish tezligi vildagliptin guruhida 0,3% ni tashkil etgan, shu bilan birga platsebo guruhida davolashni bekor qilish hollari qayd etilmagan. Gipoglikemiya tezligi har ikki guruhda bir xil bo'lgan (vildagliptin guruhida 14,0% va platsebo guruhida 16,4%). Vildagliptin guruhida ikki bemorda og'ir darajadagi gipoglikemiya hollari qayd etilgan, platsebo guruhida esa 6 bemorda. Tadqiqot yakunida vildagliptin o'rtacha tana massasiga ta'sir ko'rsatmagan (vildagliptin guruhida boshlang'ich holatga nisbatan tana massasi + 0,6 kg ga oshgan, platsebo guruhida o'zgarishlar qayd etilmagan). Vildagliptin 50 mg 2 marta/kun metformin bilan yoki usiz insulin bilan kombinatsiyada qabul qilgan bemorlarda NR quyida keltirilgan. Asab tizimi tomonidan: tez-tez – bosh og'rig'i. JKT tomonidan: tez-tez – ko'ngil aynishi, gastroezofageal reflyuks; kamdan-kam - diareya, meteorizm. Laborator va instrumental ma'lumotlar: tez-tez – qondagi glyukoza konsentratsiyasining pasayishi. Umumiy buzilishlar: tez-tez – titroq. Sulfonilmochevina preparatlari bilan kombinatsiyada Vildagliptin, metformin va glimepirid bilan kombinatsiyalangan davolash guruhida NR rivojlanishi bilan bog'liq preparatni bekor qilish hollari qayd etilmagan. Platsebo, metformin va glimepirid bilan kombinatsiyalangan davolash guruhida NR tezligi 0,6% ni tashkil etgan. Gipoglikemiya har ikki guruhda tez-tez kuzatilgan (vildagliptin, metformin va glimepirid bilan kombinatsiyalangan davolash guruhida 5,1% va platsebo, metformin va glimepirid bilan kombinatsiyalangan davolash guruhida 1,9%). Vildagliptin guruhida og'ir darajadagi gipoglikemiya holati qayd etilgan. Tadqiqot yakunida tana massasiga sezilarli ta'sir aniqlanmagan (+0,6 kg vildagliptin guruhida va -0,1 kg platsebo guruhida). Vildagliptin 50 mg 2 marta/kun metformin va sulfonilmochevina preparatlari bilan kombinatsiyada qabul qilgan bemorlarda NR quyida keltirilgan. Asab tizimi tomonidan: tez-tez – bosh aylanishi, tremor. Moddalar almashinuvi tomonidan: tez-tez – gipoglikemiya. Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: tez-tez – giperhidroz. Umumiy buzilishlar: tez-tez – astenia. Vildagliptin monoterapiya sifatida Infeksiyalar va invaziyalar: juda kamdan-kam – yuqori nafas yo'llari infeksiyalari, nazofaringit. Moddalar almashinuvi tomonidan: kamdan-kam – gipoglikemiya. Asab tizimi tomonidan: tez-tez – bosh aylanishi; kamdan-kam – bosh og'rig'i. JKT tomonidan: kamdan-kam – qabziyat. Muskulo-skelet tizimi tomonidan: kamdan-kam – artralgiyalar. Tomirlar tomonidan: kamdan-kam – periferik shishlar. Vildagliptin bilan kombinatsiyalangan davolash fonida yuqorida qayd etilgan NR ning klinik jihatdan sezilarli oshishi kuzatilmagan. Vildagliptin 50 mg 1 marta/kun monoterapiyasi fonida NR sababli davolashni bekor qilish tezligi 0,2% ni, 50 mg 2 marta/kun 0,1% ni, platsebo guruhida esa 0,6% ni, taqqoslash preparati guruhida 0,5% ni tashkil etgan. Vildagliptin monoterapiyasi bo'yicha tadqiqotda gipoglikemiya rivojlanish tezligi vildagliptin 50 mg 1 marta/kun qabul qilgan bemorlar orasida 0,5% va 50 mg 2 marta/kun qabul qilgan bemorlar orasida 0,3% ni tashkil etgan, platsebo va taqqoslash preparati guruhlarida esa 0,2% ni tashkil etgan. Jiddiy va og'ir NR aniqlanmagan. Vildagliptin monoterapiyasi tana massasiga ta'sir qilmagan. 2 yilgacha davom etgan uzoq muddatli klinik tadqiqotlar vildagliptin monoterapiyasida qo'llanganda xavfsizlik profilida yoki kutilmagan xatarlarda qo'shimcha o'zgarishlarni aniqlamagan. Postregistratsion tadqiqotlar JKT tomonidan: tez-tezligi noma'lum – pankreatit. Jigar va o't chiqarish yo'llari tomonidan: tez-tezligi noma'lum – gepatit (dori preparatini bekor qilgandan keyin mustaqil ravishda hal qilingan), jigar fermentlari faolligining oshishi (dori preparatini bekor qilgandan keyin mustaqil ravishda hal qilingan). Muskulo-skelet tizimi tomonidan: tez-tezligi noma'lum - mialgiya, artralgiyalar, kamdan-kam hollarda og'ir. Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: tez-tezligi noma'lum - eshakem, eksfoliativ va buloz teri shikastlanishlari, jumladan buloz pemfigoid. Metformin monoterapiya sifatida Moddalar almashinuvi tomonidan: juda tez-tez – ishtahaning pasayishi; juda kamdan-kam - laktatsidoz. JKT tomonidan: juda tez-tez – meteorizm, ko'ngil aynishi, qusish, diareya, qorin og'rig'i; tez-tez – dizgeuziya. Jigar va o't chiqarish yo'llari tomonidan: juda kamdan-kam - gepatit. Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: juda kamdan-kam – teri reaksiyalari (xususan, eritema, qichishish, eshakem). Laborator va instrumental ma'lumotlar: juda kamdan-kam – vitamin B12 ning so'rilishi pasayishi, jigar faoliyati ko'rsatkichlarining o'zgarishi. Metformin uzoq muddat qabul qilingan bemorlarda juda kam hollarda vitamin B12 ning so'rilishi pasayishi va uning qon zardobidagi konsentratsiyasining pasayishi kuzatilgan va, qoida tariqasida, klinik ahamiyatga ega bo'lmagan. Megaloblast anemiyasi bo'lgan bemorlarda vitamin B12 ning so'rilishi pasayishi ehtimolini hisobga olish kerak. Metformin qo'llash fonida kuzatilgan laborator jigar faoliyati ko'rsatkichlarining me'yoridan chetga chiqishi yoki gepatit holatlari preparat bekor qilingandan keyin hal qilingan.

Vildagliptin yoki metforminga va/yoki preparat tarkibidagi har qanday yordamchi moddalarga yuqori sezuvchanlik; buyrak yetishmovchiligi yoki og'ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilishi (GFQ <30 ml/min/1,73 m²); buyrak funksiyasi buzilishi xavfi bo‘lgan o'tkir holatlar: dehidratatsiya (takroriy qayt qilish, diareya), isitma, og‘ir infeksion kasalliklar, gipoksiya holatlari (shok, sepsis, buyrak infeksiyalari, bronxopulmonal kasalliklar); to‘qima gipoksiyasiga olib kelishi mumkin bo‘lgan o'tkir yoki surunkali kasalliklarning klinik belgilari (jumladan, o‘tkir yurak yetishmovchiligi, gemodinamikasi beqaror surunkali yurak yetishmovchiligi, nafas yetishmovchiligi, o‘tkir miokard infarkti); jigar funksiyasi buzilishlari, jumladan jigar fermentlari (ALT yoki AST) faoliyati yuqori bo‘lgan bemorlar (VGN 3× va undan yuqori); metformin qabul qiluvchi jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda ba'zi hollarda laktatsidoz qayd etilgan, ehtimol, metforminning nojo'ya ta'siri bo'lishi mumkin, shuning uchun Agarta® Met preparatini jigar kasalliklari yoki jigar funksiyasi biokimyoviy ko‘rsatkichlari buzilgan bemorlarda qo‘llash kerak emas; diabetik ketoatsidoz; diabetik prekom va koma (diabetik ketoatsidozni insulinoterapiya bilan tuzatish lozim); laktatsidoz, jumladan anamnezda; yodli kontrast modda qo‘llaniladigan radioizotop yoki rentgenologik tekshiruvlardan 48 soat oldin va tekshiruvdan keyin kamida 48 soat davomida preparatni qabul qilish mumkin emas; keng qamrovli jarrohlik operatsiyalari va jarohatlar, insulinoterapiya ko'rsatilgan hollarda; 1-tur qandli diabet; surunkali alkogolizm, o'tkir alkogolli intoksikatsiya; kam kaloriyali dietaga rioya qilish (kuniga 1000 kkal dan kam). Ehtiyotkorlik bilan: insulinni qabul qilayotgan bemorlarda vildagliptin + metformin kombinatsiyasi insulinoterapiyani almashtira olmaydi. Vildagliptin + metformin kombinatsiyasini 1-tur qandli diabet yoki diabetik ketoatsidozni davolashda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Vildagliptin + metformin kombinatsiyasidan foydalanishda ehtiyot choralarini ko'rish talab etiladi: anamnezida pankreatit mavjud bo‘lgan bemorlar; 60 yoshdan oshgan va og'ir jismoniy mehnat qiluvchi bemorlar (laktatsidoz rivojlanish xavfi yuqori bo'lganligi sababli); GFQ 30-59 ml/min/1,73 m² bo‘lgan buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalarda vildagliptin + metformin kombinatsiyasini qo‘llash mumkin emas. Ayni paytda bolalarda vildagliptin + metformin kombinatsiyasining xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.

Vildagliptin Jigar faoliyatining buzilishi Vildagliptin + metformin kombinatsiyasini jigar faoliyati buzilishi klinik yoki laboratoriya belgilariga ega bo‘lgan bemorlarga, shu jumladan davolash boshlanishidan oldin ALT yoki AST faolligi me’yorning yuqori chegarasidan (MYuCh) 3 martadan ortiq oshgan bemorlarga tavsiya etilmaydi. Vildagliptin qo‘llanganda jigar faoliyatining buzilishi (shu jumladan gepatit) bilan bog‘liq kam holatlar qayd etilgan. Bu holatlar odatda simptomlarsiz, klinik oqibatlarsiz bo‘lgan, va davolash bekor qilingach, jigar faoliyati ko‘rsatkichlari normaga qaytgan. Vildagliptin + metformin bilan davolashni boshlashdan oldin jigar faoliyatini tekshirish, keyin esa birinchi yil davomida har 3 oyda, so‘ngra muntazam ravishda jigar faoliyatini nazorat qilish tavsiya etiladi. Agar aminotransferazalar faolligining oshishi aniqlansa, natijani tasdiqlash uchun qayta tekshirish o‘tkazish kerak, so‘ngra jigar ko‘rsatkichlari normallashguncha ularni muntazam kuzatish lozim. AST yoki ALT faolligining MYuCh dan 3 martadan ortiq oshishi qayta tekshirilganda tasdiqlansa, dori vositasi bekor qilinishi kerak. Vildagliptin + metformin qabul qilgan bemorlarda sariqlik yoki jigar faoliyatining boshqa belgilarining rivojlanishi bilan davolashni darhol to‘xtatish kerak. Jigar ko‘rsatkichlari normallashgandan keyin davolashni qayta boshlash mumkin emas. Metformin Laktoatsidoz Laktoatsidoz juda kam uchraydigan, ammo jiddiy metabolik asorat bo‘lib, asosan buyrak faoliyatining keskin yomonlashishi, kardiopulmoner sindromlar va sepsisda rivojlanadi. Buyrak faoliyatining keskin yomonlashuvida metformin to‘planib, laktoatsidoz rivojlanish xavfini oshiradi. Dehidratatsiya holatlarida (masalan, og‘ir diareya, qusish, isitma yoki suyuqlik iste’molining kamayishi bilan bog‘liq holatlar) metformin saqlovchi preparatlar (masalan, vildagliptin + metformin kombinatsiyasi) qabul qilayotgan bemorlar darhol bu preparatlarni qabul qilishni to‘xtatishlari va tibbiy yordamga murojaat qilishlari kerak. Metformin saqlovchi preparatlar qabul qilayotgan bemorlarda buyrak faoliyatini keskin yomonlashtirishi mumkin bo‘lgan preparatlarni (masalan, gipotonik preparatlar, diuretiklar, NQVPlar) ehtiyotkorlik bilan buyurish lozim. Boshqa xavf omillari orasida alkogolni suiiste'mol qilish, jigar faoliyatining buzilishi, yetarlicha nazorat qilinmagan qandli diabet, ketoatsidoz, uzoq davom etgan ochlik, gipoksiya bilan bog‘liq holatlar va laktoatsidozga olib kelishi mumkin bo‘lgan dori vositalarini qo‘llash kiradi. Laktoatsidozni aniqlash Bemor va/yoki unga g‘amxo‘rlik qiluvchilarni laktoatsidoz rivojlanish xavfi haqida xabardor qilish kerak. Laktoatsidoz acidotik nafas olish, qorin og‘rig‘i, mushak spazmlari, asteniya va koma bilan birga gipotermiya kabi belgilar bilan tavsiflanadi. Laktoatsidoz belgilari paydo bo‘lganda, bemor Agarata® Met preparatini qabul qilishni to‘xtatishi va darhol tibbiy yordamga murojaat qilishi kerak. Laboratoriya va instrumental tekshiruv natijalari: qonning pH darajasining pasayishi (<7.35), plazmada laktat konsentratsiyasining oshishi (>5 mmol/l), anion intervallari kengayishi va laktat/piruvat nisbatining oshishi. Buyrak faoliyatini nazorat qilish Terapiyani boshlashdan oldin glomerular filtratsiya tezligini (GFT) aniqlash va davolanish davomida ushbu ko‘rsatkichni muntazam ravishda nazorat qilish kerak. Metformin saqlovchi preparatlar (masalan, vildagliptin + metformin) GFT 30 ml/min bo‘lgan bemorlarda qo‘llash mumkin emas; buyrak faoliyatini buzuvchi holatlar mavjud bo‘lganda yuqoridagi preparatlarni vaqtincha to‘xtatish kerak. Metformin asosan buyraklar orqali chiqariladi, shuning uchun buyrak faoliyatining buzilishi darajasi oshgani sayin, metforminning to‘planishi va laktoatsidoz rivojlanishi xavfi ortadi. Keksa yosh buyrak faoliyatining pasayishi bilan bog‘liq bo‘lishi mumkinligi sababli, ushbu toifa bemorlarda metformin saqlovchi preparatlarning (masalan, vildagliptin + metformin) dozasini ehtiyotkorlik bilan tanlash kerak, bu esa minimal dozani tanlashni ta’minlashi kerak, shunda qon shakarini nazorat qilish adekvat bo‘lib, buyrak faoliyati muntazam ravishda nazorat qilinadi. O‘zaro ta’sir Metformin taqsimlanishi yoki buyrak faoliyatiga ta’sir qiluvchi dori vositalarini bir vaqtning o‘zida qo‘llash. Vildagliptin Buyrak faoliyatiga ta’sir qiluvchi dori vositalar bilan ehtiyotkorlik Buyrak faoliyatiga ta’sir qiluvchi, gemodinamika yoki buyrak transportini inhibe qiluvchi, shuningdek, metforminning tizimli ekspozitsiyasini oshiruvchi dori vositalar bilan birga qo‘llashda ehtiyotkorlik talab qilinadi. Yod saqlovchi kontrast moddalardan foydalanish Tomir ichiga yod saqlovchi rentgen kontrast moddalari yuborilishi kontrast-induksiyalangan nefropatiyani rivojlanishiga olib kelishi va bu metforminning organizmda to‘planishiga hamda laktoatsidoz xavfining oshishiga sabab bo‘lishi mumkin. Metformin saqlovchi preparatlarni (masalan, vildagliptin + metformin kombinatsiyasi) protsedura oldidan yoki protsedura paytida vaqtincha to‘xtatish kerak; preparatni qabul qilishni buyrak funksiyasining barqarorligi laboratoriya tasdiqlanganidan keyin, protseduradan kamida 48 soat o‘tib qayta boshlash mumkin. Alkogol iste’moli Alkogol metforminning laktat almashinuviga ta’sirini kuchaytirishi aniqlangan. Bemorni metformin saqlovchi preparatlar qabul qilish paytida (masalan, vildagliptin + metformin kombinatsiyasi) alkogolni suiiste’mol qilmaslik zarurligi haqida ogohlantirish kerak. Alkogol bilan intoksikatsiya laktoatsidoz xavfini oshiradi, ayniqsa, uzoq muddat och qolish, noto‘g‘ri ovqatlanish va jigar faoliyatining buzilishi holatlarida. Vitamin B12 darajasini nazorat qilish Metformin taxminan 7% hollarda plazmada vitamin B12 darajasining simptomlarsiz pasayishiga olib keladi. Kam hollarda bu holat anemiya rivojlanishiga sabab bo‘ladi. Metformin bekor qilingandan yoki vitamin B12 o‘rnini bosuvchi terapiya qo‘llangandan keyin plazmadagi vitamin B12 darajasi tezda normallashadi. Metformin saqlovchi preparatlar qabul qilayotgan bemorlarda (masalan, vildagliptin + metformin kombinatsiyasi) kamida yiliga bir marta umumiy klinik qon tahlillari o‘tkazilishi kerak. Agar qon tahlillari natijasida g‘ayritabiiy holatlar aniqlansa, ularning sababini aniqlash va mos ravishda davolash tavsiya etiladi. B12 vitamini yetishmovchiligiga moyil bo‘lgan ayrim bemorlarda (masalan, vitamin B12 yoki kalsiyni yetarlicha iste’mol qilmaydigan yoki ularning so‘rilishi buzilgan bemorlar) plazmada vitamin B12 darajasini har 2-3 yilda bir aniqlash diagnostik qimmatga ega bo‘lishi mumkin. Gipoksiya Yurak-qon tomir kollapsi (shok), o‘tkir yurak yetishmovchiligi, o‘tkir miokard infarkti va boshqa gipoksemiya bilan bog‘liq holatlar laktoatsidoz bilan bog‘liq bo‘lishi va prerenal azotemiya rivojlanishiga yordam berishi mumkin. Bunday holatlar paydo bo‘lganda metformin saqlovchi preparatlarni (masalan, vildagliptin + metformin kombinatsiyasi) darhol to‘xtatish kerak. Jarrohlik aralashuvlar Umumiy, orqa miya yoki epidural anesteziya bilan o‘tkaziladigan jarrohlik amaliyotlari vaqtida (kichik jarrohlik amaliyotlari, oziq-ovqat va suyuqlik iste’molini cheklash bilan bog‘liq bo‘lmagan holatlar bundan mustasno) metformin saqlovchi preparatlarni (masalan, vildagliptin + metformin kombinatsiyasi) to‘xtatish kerak. Preparatni qabul qilishni 48 soatdan keyin yoki og‘iz orqali ovqat qabul qilinishi tiklanganidan keyin, shuningdek, buyrak funksiyasi stabillashgani laboratoriya tomonidan tasdiqlangandan keyin qayta boshlash mumkin. Jigar faoliyati buzilgan bemorlar Jigar faoliyati buzilgan bemorlarda metformin bilan bog‘liq laktoatsidoz kuzatilgan holatlar mavjudligi sababli, jigar kasalliklari yoki biokimyoviy ko‘rsatkichlar buzilgan bemorlarda vildagliptin + metformin kombinatsiyasini qo‘llash tavsiya etilmaydi. 2-toifa qandli diabet bilan kasallangan bemorlarning ahvolining yomonlashishi Oldin davolashga yaxshi javob bergan 2-toifa qandli diabet bilan kasallangan bemorlarda laborator ko‘rsatkichlar yoki umumiy ahvolning yomonlashishi alomatlari (xususan, noaniq va sust simptomlar paydo bo‘lganda) aniqlansa, ketaotsidoz va/yoki laktoatsidozni aniqlash uchun darhol laborator tashxis o‘tkazish kerak. Agar acidoz aniqlansa, preparatni qabul qilishni darhol to‘xtatish va bemorning holatini tuzatishga qaratilgan zarur chora-tadbirlarni amalga oshirish kerak. Gipoglikemiya Odatda, vildagliptin + metformin kombinatsiyasini qabul qilayotgan bemorlarda gipoglikemiya kuzatilmaydi, ammo past kaloriyali parhezda bo‘lgan bemorlarda (agar jismoniy faollik yuqori kaloriyali ovqatlanish bilan qoplanmasa) yoki alkogol qabul qilinganda gipoglikemiya rivojlanishi mumkin. Gipoglikemiya keksa, zaiflashgan yoki toliqqan bemorlarda, shuningdek, gipopituitarizm, buyrak usti yetishmovchiligi yoki alkogol intoksikatsiyasi bo‘lgan bemorlarda rivojlanish ehtimoli yuqoriroq. Keksa bemorlar va beta-adrenoblokatorlar qabul qilayotganlar orasida gipoglikemiyani aniqlash qiyin bo‘lishi mumkin. Gipoglikemik vositalar samaradorligining pasayishi Stress holatlarida (masalan, isitma, jarohat, infeksiya, jarrohlik aralashuvi), gipoglikemik preparatlar bilan odatiy davolashni qabul qilayotgan bemorlarda bunday dorilarning samaradorligi vaqtinchalik keskin pasayishi mumkin. Bunday holatlarda vildagliptin + metformin kombinatsiyasi bilan davolashni vaqtincha to‘xtatish va bemorni insulinterapiyaga o‘tkazish zarur bo‘lishi mumkin. O‘tkir davr tugagandan keyin vildagliptin + metformin bilan davolashni qayta boshlash mumkin. Transport vositalari va mexanizmlar boshqarish qobiliyatiga ta’siri Preparatning transport vositalari yoki mexanizmlar boshqarish qobiliyatiga ta’siri bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Ammo, preparat qabul qilayotgan bemorlarda bosh aylanishi kabi nojo‘ya ta’sirlar yuzaga kelsa, transport vositalarini boshqarish yoki mexanizmlar bilan ishlashdan saqlanish tavsiya etiladi.

Vildagliptin va metformin Vildagliptin (sutkada 100 mg 1 marta) va metformin (sutkada 1000 mg 1 marta) bir vaqtda qo‘llanganda ular o‘rtasida klinik jihatdan ahamiyatli farmakokinetik o‘zaro ta’sir qayd etilmagan. Har bir faol moddaning dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri yaxshi o‘rganilgan. Klinik tadqiqotlarda ham, keng klinik amaliyotda ham, vildagliptin + metformin kombinatsiyasi bilan bir vaqtda boshqa dori vositalari va moddalarni qabul qilayotgan bemorlarda kutilmagan o‘zaro ta’sir aniqlanmagan. Quyida har bir faol moddaning o‘zaro ta’siri haqida mavjud ma’lumotlar keltirilgan. Vildagliptin Vildagliptin dori vositalari bilan o‘zaro ta’sir qilish salohiyatiga ega emas. Vildagliptin sitoxrom P450 (CYP) tizimi fermentlari substrati emas, shuningdek, u ushbu izofermentlarni inhibitsiya qilmaydi va induksiya qilmaydi, shuning uchun P450 substratlari, ingibitorlari yoki induktorlariga ega dori vositalari bilan o‘zaro ta’sir ehtimoli kam. Vildagliptin bir vaqtda qo‘llanganda quyidagi fermentlar substratlari bo‘lgan preparatlarning metabolizm tezligiga ta’sir qilmaydi: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 va CYP3A4/5. Vildagliptin bilan 2-toifa diabetni davolashda eng ko‘p qo‘llanadigan peroral preparatlar (glibenklamid, pioglitazon, metformin) yoki tor terapevtik diapazonli preparatlar (amlodipin, digoksin, ramipril, simvastatin, valsartan, varfarin) o‘rtasida klinik jihatdan ahamiyatli o‘zaro ta’sir qayd etilmagan. Metformin Furosemid metforminning Cmax va AUC darajasini oshiradi, biroq uning buyrak klirensiga ta’sir qilmaydi. Metformin esa furosemidning Cmax va AUC darajasini pasaytiradi, shuningdek, uning buyrak klirensiga ta’sir qilmaydi. Nifedipin metforminning so‘rilishini, Cmax va AUC darajasini oshiradi; shuningdek, buyrak orqali chiqarilishini kuchaytiradi. Metformin nifedipinning farmakokinetik parametrlariga deyarli ta’sir qilmaydi. Glibenklamid metforminning farmakokinetik/farmakodinamik parametrlariga ta’sir qilmaydi. Umuman olganda, metformin glibenklamidning Cmax va AUC darajasini kamaytiradi, lekin ta’sir ko‘lami katta o‘zgaruvchanlikka ega, shuning uchun bu o‘zaro ta’sirning klinik ahamiyati noma’lumligicha qolmoqda. Yod saqlovchi rentgen-kontrast moddalar Metformin saqlovchi preparatlarni (masalan, vildagliptin + metformin kombinatsiyasi) protsedura oldidan yoki uning davomida vaqtincha bekor qilish lozim; qabul qilishni protseduradan kamida 48 soat o‘tib, buyrak funksiyasining barqarorligi laboratoriya tekshiruvi bilan tasdiqlangandan keyin qayta boshlash kerak. Metforminning klirensini pasaytiruvchi preparatlar Metforminning buyrak orqali chiqarilishini ta’minlovchi umumiy kanallar transport tizimlariga ta’sir qiluvchi preparatlar (masalan, organik kation transporteri-2 [OCT2]/dori vositalari va toksinlar ekskretor oqsili [MATE] inhibitorlari kabi ranolazin, vandetanib, dolutegrevir va simetidin) metforminning tizimli ekspozitsiyasini oshirishi mumkin. Organik kation transporteri-1 va -2 substratlari (OCT1 va OCT2) Metformin organik kation transporterlari OCT1 va OCT2 substrati hisoblanadi. Metformin bilan bir vaqtda qo‘llanganda: • OCT1 inhibitori (masalan, verapamil) metforminning gipoglikemik ta’sirini pasaytirishi mumkin; • OCT1 induktori (masalan, rifampitsin) metforminning me’da-ichak traktida so‘rilishini oshirishi va uning gipoglikemik ta’sirini kuchaytirishi mumkin; • OCT2 inhibitori (masalan, simetidin, dolutegrevir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) metforminning buyrak orqali chiqarilishini kamaytirishi va uning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin; • OCT1 va OCT2 ingibitorlari (masalan, krizotinib, olaparib) metforminning gipoglikemik ta’sirini kamaytirishi mumkin. Boshqa preparatlar Ba’zi preparatlar buyrak funksiyasiga nojo‘ya ta’sir ko‘rsatishi mumkin, shu tariqa laktatsidoz rivojlanishi xavfini oshiradi, masalan, NPVS, jumladan COX-2 selektiv ingibitorlari, APF ingibitorlari, diuretiklar, ayniqsa “halqa” diuretiklari. Metforminni saqlovchi preparatlar bilan (masalan, Agarta® Met preparati) davolanayotgan bemorlarda davolashning boshida, shuningdek, yuqorida sanab o‘tilgan dorilar bilan bir vaqtda qo‘llanganda buyrak funksiyasini sinchkovlik bilan kuzatish lozim. Sog‘lom ko‘ngillilarda metformin va propranolol, shuningdek, metformin va ibuprofen bir vaqtda qo‘llanganda ularning farmakokinetik ko‘rsatkichlarida o‘zgarishlar kuzatilmagan. Ba’zi preparatlar giperglikemiyaga olib kelishi va gipoglikemik vositalarning samaradorligini kamaytirishi mumkin. Bunday preparatlar tiiazidlar va boshqa diuretiklar, glyukokortikosteroidlar, fenotiazinlar, glyukagon, qalqonsimon bez gormonlari (shu jumladan, levotiroksin natriy), estrogenlar, peroral kontratseptivlar, fenitoin, nikotin kislotasi, simpatomimetiklar, sekin kaltsiy kanali blokatorlari va izoniazidni o‘z ichiga oladi. Bunday preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llashda yoki aksincha, ularni bekor qilganda, glikemiya nazoratining samaradorligini sinchkovlik bilan baholash va metformin dozasini tuzatish tavsiya etiladi. Danazolning giperglikemik ta’sirini oldini olish uchun uni bir vaqtda qabul qilish tavsiya etilmaydi. Agar danazol bilan davolash zarur bo‘lsa yoki uni qabul qilish to‘xtatilsa, metformin dozasini qon glyukoza darajasini nazorat qilish asosida tuzatish talab etiladi. Xlorpromazin katta dozalarda (100 mg/sut) qo‘llanganda insulin ajralishini kamaytirib, glikemiya darajasini oshiradi. Neyroleptiklar bilan davolashda va ularni qabul qilish to‘xtatilganda, vildagliptin + metformin kombinatsiyasi dozasini qon glyukoza darajasini nazorat qilish asosida tuzatish talab etiladi. Inyeksion β2-simpatomimetiklar: β2-adrenoretseptorlarni stimulyatsiya qilishi tufayli glikemiyani oshiradi. Bunday holda glikemiyani nazorat qilish zarur. Zarur bo‘lsa, insulin qo‘llash tavsiya etiladi. Metforminni sulfonilurea hosilalari, insulin, akarbosa, salitsilatlar bilan bir vaqtda qo‘llanganda gipoglikemik ta’sir kuchayishi mumkin. Metformin qo‘llangan bemorlarda o‘tkir alkogol intoksikatsiyasi holatida laktatsidoz rivojlanish xavfi ortishi sababli (ayniqsa, och qolish, toliqish yoki jigar funksiyasi buzilishi holatida), vildagliptin + metformin kombinatsiyasi qo‘llanganda alkogol va etil spirti saqlovchi dori vositalarini iste’mol qilishdan voz kechish kerak. Metformin bilvosita ta’sir etuvchi antikoagulyantlarning ta’sirini kamaytirishi mumkin.

Ta'sir mexanizmi Agarta® Met preparati tarkibiga ikki xil gipoglikemik vosita kiradi, ular turli ta'sir mexanizmiga ega: viladgliptin, dipeptidilpeptidaza-4 (DPP-4) ingibitorlari sinfiga mansub, va metformin (gidroxlorid shaklida), biguanidlar sinfiga kiradi. Ushbu komponentlarning kombinatsiyasi 2-toifa qandli diabet (2-toifa SD) bilan og‘rigan bemorlarda qon glyukoza miqdorini 24 soat davomida samaraliroq nazorat qilish imkonini beradi. Viladgliptin, oshqozon osti bezi orolchalarini stimulyatorlari sinfiga kiruvchi dori vositasi, DPP-4 fermentini selektiv ravishda ingibitsiya qilib, glikemik nazoratni yaxshilaydi. DPP-4 faolligining ingibitsiyasi bazal va ovqatdan keyingi endogen inkretin gormonlari darajasining oshishiga olib keladi: glyukagonga o‘xshash peptid 1 (GPP-1) va glyukoza bog‘liq insulinotrop polipeptid (GIP). Metformin jigar tomonidan glyukoza ishlab chiqarilishini kamaytiradi, ichakda glyukozaning so‘rilishini pasaytiradi va periferik to‘qimalar tomonidan glyukozani qabul qilish va foydalanishni kuchaytirish orqali insulinrezistentlikni kamaytiradi. Metformin hujayra ichida glikogen sintezini indutsiyalab, glikogensintetaza fermentiga ta'sir qiladi va glyukozani ba'zi membrana oqsil tashuvchilari (GLUT-1 va GLUT-4) orqali transport qilishni kuchaytiradi. Farmakodinamik ta'sirlar Viladgliptin + metformin Preparatning alohida komponentlarining xavfsizligi va samaradorligi, shuningdek ularni birgalikda qo‘llash klinik tadqiqotlarda o‘rganilgan, bunda metformin bilan davolashga viladgliptin qo‘shilishi natijasida qo‘shimcha ijobiy ta'sir aniqlangan. Metformin bilan davolanishning yetarli darajada nazorat qilinmagan 2-toifa SD bilan kasallangan bemorlarda viladgliptin qo‘shilishi vaznga ta'sir qilmagan. Viladgliptin Viladgliptinni 2-toifa SD bilan kasallangan bemorlarda qo‘llanishi DPP-4 faolligining tez va to‘liq ingibitsiyasiga olib keladi, bu holat 24 soat davomida saqlanib turadi. GPP-1 va GIP konsentratsiyasini oshirib, viladgliptin oshqozon osti bezidagi beta-hujayralarning glyukoza sezgirligini oshiradi, bu esa glyukoza bog‘liq insulin sekretsiyasini yaxshilaydi. Viladgliptin kuniga 50 mg va 100 mg dozada qabul qilinganida 2-toifa SD bilan og‘rigan bemorlarda beta-hujayra funksiyalarining sezilarli yaxshilanishi kuzatilgan. Beta-hujayralarning yaxshilanish darajasi ularning dastlabki zarar ko‘rish darajasiga bog‘liq. Sog‘lom (qonda glyukoza konsentratsiyasi me'yorida) odamlarda viladgliptin insulin sekretsiyasini stimulyatsiya qilmaydi va glyukoza konsentratsiyasini kamaytirmaydi. Endogen GPP-1 konsentratsiyasini oshirib, viladgliptin beta-hujayralarning glyukoza sezgirligini oshiradi, bu glyukoza bog‘liq glyukagon sekretsiyasining yaxshilangan tartibga solinishiga olib keladi. Ovqatdan keyin glyukagonning ortiqcha konsentratsiyasini kamaytirish, o‘z navbatida, insulinrezistentlikni pasaytiradi. Insulin/glukagon nisbatining giperglikemiya fonida inkretin gormonlarining konsentratsiyasi oshishi bilan ortishi, jigarda glyukoza ishlab chiqarilishini kamaytiradi, bu esa glyukoza darajasining ovqatdan oldin ham, keyin ham pasayishiga olib keladi, va bu qon plazmasidagi glyukoza miqdorini kamaytiradi. Bundan tashqari, viladgliptin qabul qilinishida ovqatdan keyin qon plazmasidagi lipidlar miqdorining kamayishi kuzatilgan, bu ta'sir oshqozon osti bezining orolchalarining funksiyasi yaxshilanishi bilan bog‘liq emas va viladgliptinning inkretin gormonlarining faolligiga ta'siri orqali sodir bo‘ladi. Ma'lumki, GPP-1 konsentratsiyasining oshishi oshqozon bo‘shashishini sekinlashtirishi mumkin, biroq viladgliptin qabul qilinishida bunday ta'sir kuzatilmagan. Metformin Metformin 2-toifa SD bilan kasallangan bemorlarda glyukoza toleransiyasini yaxshilaydi, bu esa ovqatdan oldin ham, keyin ham qon plazmasida glyukoza darajasini pasaytiradi. Sulfonilurea hosilalaridan farqli o‘laroq, metformin 2-toifa SD bilan kasallangan bemorlarda ham, sog‘lom odamlarda ham gipoglikemiyani keltirib chiqarmaydi (maxsus holatlar bundan mustasno). Metformin terapiyasi gipyerinsulinemiyani keltirib chiqarmaydi. Metformin qabul qilinganda insulin sekretsiyasi o‘zgarmaydi, ammo och qolganda va kun davomida qon plazmasida insulin miqdori kamayishi mumkin. Metforminni terapevtik dozada qabul qilish klinik tadqiqotlarda va uzoq muddatli tadqiqotlarda glikemiya darajasiga bog‘liq bo‘lmagan holda lipoproteidlar metabolizmiga ijobiy ta'sir ko‘rsatdi: umumiy xolesterin, XLPZ xolesterin va triglitseridlar darajasini pasaytirish. Doklinik xavfsizlik ma'lumotlari Agarta® Met preparatining tarkibiy qismlarining kombinatsiyasi bilan hayvonlarda 13 haftagacha o‘tkazilgan tadqiqotlarda yangi toksiklik ma'lumotlari aniqlanmadi. Quyida viladgliptin va metformin uchun alohida o‘tkazilgan tadqiqotlarning natijalari keltirilgan. Viladgliptin Itlarda 15 mg/kg viladgliptin qabul qilish fonida yurak impulsining kechikishi kuzatilgan, bu odamlar uchun maksimal tavsiya etilgan dozadan (MTED) 7 marta yuqori. Kalalarda va sichqonlarda o‘pkada ko‘pikli alveolyar makrofaglarning to‘planishi kuzatilgan. Ushbu noxush ta'sir kuzatilgan viladgliptin dozalari kalalarda 25 mg/kg (MTEDdan 5 marta yuqori), sichqonlarda esa 750 mg/kg (MTEDdan 142 marta yuqori) bo‘lgan. Itlarda me'da-ichak trakti buzilishlari, xususan, axlatning yumshashi, shilliq axlat, diareya va yuqori dozalarda axlatda qon kuzatilgan. Me'da-ichak traktida aniq noxush ta'sirlarni keltirib chiqarmaydigan maksimal doz (NOAEL) aniqlanmagan. Viladgliptin in vitro va in vivo genotoksiklik testlarida mutagenlik xususiyatlarini ko‘rsatmagan. Kalalarda fertilitet va erta embrional rivojlanishni o‘rganish viladgliptin ta'sirida fertilitet, reproduktiv qobiliyatlar va erta embrional rivojlanishning buzilish belgilari kuzatilmagan. Embrio-fetal toksiklik kalalar va quyonlarda o‘rganilgan. Kalalarda to‘lqinsimon qovurg‘alarning ko‘payishi va urg‘ochilarning tana vazni pasayishi kuzatilgan, NOAEL 75 mg/kg (MTEDdan 10 marta yuqori) bo‘lgan. Quyonlarda homila vaznining kamayishi va skelet rivojlanishidagi kechikish belgilari faqat urg‘ochilarga kuchli toksik ta'sir qilgan holatlarda kuzatilgan, NOAEL 50 mg/kg (MTEDdan 9 marta yuqori) bo‘lgan. Pre- va postnatal rivojlanishni o‘rganish kalalarda o‘tkazilgan. Toksik ta'sirning mavjudligida, ≥150 mg/kg dozada qo‘llanilganda faqat urg‘ochi hayvonlarga ta'sir ko‘rsatgan, bu F1 avlodida tana vaznining qisqa muddatli pasayishi va harakat faolligining kamayishini o‘z ichiga olgan. Ikki yillik karsinogenlik tadqiqoti kalalarda o‘tkazilgan, ularga preparat og‘zaki ravishda 900 mg/kg gacha bo‘lgan dozalarda berilgan (taxminan odamlar uchun maksimal tavsiya etilgan dozadan (MTED) 200 marta yuqori). Viladgliptinning ta'siri bilan bog‘liq bo‘lgan o‘sma rivojlanishi chastotasi ortishi aniqlanmagan. Yana bir ikki yillik karsinogenlik tadqiqoti sichqonlarda o‘tkazilgan, ularga preparat 1000 mg/kg dozada berilgan. Sut bezlari adenokarsinomasining va gemangiosarkomaning rivojlanish chastotasi oshgan, NOAEL mos ravishda 500 mg/kg (MTEDdan 59 marta yuqori) va 100 mg/kg (MTEDdan 16 marta yuqori) bo‘lgan. Ushbu o‘sma chastotasining oshishi sichqonlarda aniqlanganligi viladgliptinning genotoksiklik xususiyatlarining yo‘qligi, asosiy metabolitining genotoksik emasligi, o‘smaning faqat bitta turda paydo bo‘lishi va ushbu o‘sma aniqlanganida sistematik ekspozitsiyaning yuqori nisbati sababli inson uchun ahamiyatli xavf tug‘dirmaydi, deb hisoblanadi. Viladgliptinning 13 haftalik toksiklik tadqiqotida, Java makakalari uchun ≥5 mg/kg/sut dozada qo‘llanganda, faqat oyoq-qo‘llar (old va orqa panjalar, dum) va quloqlarda joylashgan teri zararlanishlari qayd etilgan. 5 mg/kg/sut (100 mg dozadagi inson uchun AUCga taxminan teng) dozasida faqat pufakli zararlanishlar kuzatilgan. Davolash davom ettirilganiga qaramay, ular o‘tib ketgan va gistopatologik o‘zgarishlar bilan bog‘liq bo‘lmagan. 20 mg/kg/sut (100 mg dozadagi inson AUCdan 3 marta yuqori) yoki undan yuqori dozalarda dumda teri qobiqchalari, terining qavatlari ajralishi, yara va qobiq hosil bo‘lishi bilan birga gistopatologik o‘zgarishlar qayd etilgan. 80 mg/kg/sut yoki undan yuqori dozalarda dumning nekrotik zararlanishlari kuzatilgan. Teri zararlanishlari tiklanish davrida 4 hafta davomida 160 mg/kg/sut dozada preparat qabul qilgan maymunlarda qaytmas bo‘lgan. Metformin Metforminning doklinik tadqiqotlari doirasida, ko‘p marta qo‘llashdagi xavfsizlik, toksiklik, genotoksiklik, karsinogenlik va reproduktiv toksiklik tadqiqotlarini o‘z ichiga olgan holda, inson salomatligiga zarar yetkazish holatlari aniqlanmagan.

Yutilishi Tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, Agarta® Met preparatining uch xil dozasida (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg va 50 mg + 1000 mg) AUC va Cmax ko‘rsatkichlari bo‘yicha bioekvivalentlik, viladgliptin va metformin alohida tabletkalar ko‘rinishida tegishli dozalarda qabul qilingandagi kabi ta’minlanadi. Ovqat qabul qilish viladgliptinning Agarta® Met tarkibida qabul qilingandagi yutilish darajasi va tezligiga ta’sir qilmaydi. Agarta® Met tarkibidagi metformin Cmax va AUC qiymatlari ovqat bilan birga qabul qilinganda mos ravishda 26% va 7% ga kamaygan. Shuningdek, ovqat iste’moli metforminning yutilishini sekinlashtiradi, bu esa Cmax ga erishish vaqtining (Tmax) 2,0 dan 4,0 soatgacha uzayishiga olib keladi. Metformin alohida qabul qilinganda ovqat qabul qilish fonida Cmax va AUC o‘zgarishi ham qayd etilgan, ammo bu o‘zgarishlar kamroq ahamiyatga ega bo‘lgan. Agarta® Met tarkibidagi viladgliptin va metforminning farmakokinetikasiga ovqatning ta’siri ikkala preparatni alohida qabul qilgandagiga o‘xshash. Viladgliptin Yutilishi Ovqatdan oldin ichga qabul qilinganda viladgliptin tez so‘riladi va Cmax ga qabul qilingandan keyin 1,75 soat ichida erishiladi. Ovqat bilan birga qabul qilinganda viladgliptinning yutilish tezligi biroz kamayadi: Cmax 19% ga pasayadi va unga erishish vaqti 2,5 soatgacha uzayadi. Biroq, ovqat yutilish darajasiga va AUC ga ta’sir qilmaydi. Viladgliptin tez so‘riladi va ichga qabul qilingandan so‘ng mutlaq biokiraolishligi 85% ni tashkil qiladi. Terapevtik dozalarda Cmax va AUC dozaga taxminan mutanosib ravishda oshadi. Taqsimlanishi Viladgliptin plazma oqsillari bilan past darajada bog‘lanadi (9,3%). Preparat plazma va eritrotsitlar orasida bir xil taqsimlanadi. Viladgliptin taxminan ekstravaskulyar ravishda taqsimlanadi, muvozanat holatidagi Vd tomir ichiga yuborilgandan keyin 71 l ni tashkil qiladi. Metabolizmi Viladgliptinning chiqarilishidagi asosiy yo‘l biotransformatsiyadir. Inson organizmida dozaning 69% i metabolizmga uchraydi. Asosiy metabolit LAY151 (dozaning 57%) farmakologik jihatdan faol emas va sianokomponentning gidrolizi natijasida hosil bo‘ladi. Dozaning taxminan 4% i amid gidroliziga uchraydi. In vivo tadqiqotlarida DPP-4 yetishmovchiligiga ega bo‘lgan hayvonlarda ushbu ferment viladgliptinning gidroliziga ijobiy ta’sir ko‘rsatadi. Viladgliptin sitoxrom P450 tizimi izofermentlari yordamida metabolizmga uchramaydi. In vitro tadqiqotlari ma’lumotlariga ko‘ra, viladgliptin sitoxrom CYP450 tizimi izofermentlarini ingibirlamaydi va induktsiyalamaydi. Chiqarilishi Radioaktiv nishonlangan viladgliptinni ichga qabul qilgandan so‘ng dozaning taxminan 85% i buyraklar orqali va 15% i ichak orqali chiqariladi, o‘zgarmagan viladgliptin esa buyraklar orqali 23% miqdorida ajraladi. Sog‘lom ko‘ngillilarga tomir ichiga yuborilganda viladgliptinning o‘rtacha T1/2 2 soatga yetadi, umumiy plazma klirensi va buyrak klirensi mos ravishda 41 l/soat va 13 l/soatni tashkil qiladi. Ichga qabul qilingandan keyin T1/2 taxminan 3 soatni tashkil etadi va bu doza miqdoriga bog‘liq emas. Chiziqlilik (nochiziqlilik) Viladgliptin tez so‘riladi va ichga qabul qilingandan so‘ng mutlaq biokiraolishligi 85% ni tashkil etadi. Terapevtik dozalar diapazonida viladgliptinning Cmax va AUC dozaga mutanosib ravishda oshadi. Farmakokinetik-farmakodinamik bog‘liqlik Jins. Turli yosh va tana massasi indeksiga ega bo‘lgan sog‘lom erkak va ayollarda viladgliptinning farmakokinetikasida o‘zgarishlar qayd etilmagan. Viladgliptinning DPP-4 faoliyatini ingibirlanish darajasi jinsga bog‘liq holda o‘zgarmaydi. Semizlik. Viladgliptinning farmakokinetik parametrlariga tana massasi indeksining ta’siri qayd etilmagan. DPP-4 faolligining viladgliptin tomonidan ingibitsiya qilinish darajasi tana massasi indeksiga (TMI) bog‘liq holda o‘zgarmaydi. Buyrak yetishmovchiligi. Buyrak faoliyati buzilgan bemorlarda (yengil, o‘rtacha va og‘ir darajada) viladgliptinning AUC qiymatlari sog‘lom ko‘ngillilar bilan taqqoslaganda mos ravishda 1,4, 1,7 va 2 baravarga oshgan. LAY151 metabolitining AUC qiymatlari yengil, o‘rtacha va og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda mos ravishda 1,6, 3,2 va 7,3 baravarga oshgan, BQS867 metaboliti esa mos ravishda 1,4, 2,7 va 7,3 baravarga oshgan. Surunkali buyrak kasalligining (SBK) terminal bosqichidagi bemorlarda olingan cheklangan ma’lumotlar bu guruhdagi ko‘rsatkichlar og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarning ko‘rsatkichlariga o‘xshash ekanini ko‘rsatadi. LAY151 metabolitining kontsentratsiyasi SBK terminal bosqichidagi bemorlarda og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga nisbatan 2-3 baravarga oshgan. Viladgliptin gemodializda cheklangan darajada chiqariladi (4 soatdan keyin 3-4 soat davom etgan jarayonda umumiy dozaning 3% i). Jigar yetishmovchiligi. Yengil va o‘rtacha jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 6-10 ball) viladgliptin ichga 100 mg dozada bir martalik qabul qilinganda biokiraolishligi mos ravishda 8% va 20% ga kamayadi. Og‘ir jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 12 ball) bo‘lgan bemorlarda esa biokiraolishlik 22% ga oshadi. Viladgliptinning maksimal biokiraolishlik o‘zgarishi (ortishi yoki kamayishi) o‘rtacha 30% gacha bo‘lib, klinik jihatdan ahamiyatli hisoblanmaydi. Jigar yetishmovchiligi darajasi va viladgliptin biokiraolishligi o‘rtasida korrelyatsiya aniqlanmagan. Yoshi katta bemorlar. 70 yoshdan katta va somatik patologiyasi bo‘lmagan bemorlarda viladgliptinning biokiraolishligi maksimal darajada 32% ga oshgan (Cmax 18% ga oshgan), bu klinik jihatdan ahamiyatga ega emas va DPP-4 ingibitsiya darajasiga ta’sir qilmaydi. Bolalar. 10 yoshdan kichik bolalarda viladgliptinning farmakokinetikasi o‘rganilmagan. 18 yoshdan kichik bolalar va o‘smirlarda viladgliptinning farmakokinetik xususiyatlari aniqlanmagan. Etnik kelib chiqish. Etnik kelib chiqish viladgliptinning farmakokinetikasiga ta’sir ko‘rsatmaydi. Metformin Yutilishi Metforminning ichga 500 mg dozada qabul qilingandagi mutlaq biokiraolishligi 50-60% ni tashkil etadi. Cmax ga qabul qilingandan so‘ng 2,5 soat ichida erishiladi. 500 mg dan 1500 mg gacha va 850 mg dan 2250 mg gacha bo‘lgan bitta dozada qabul qilinganda, farmakokinetik parametrlar doza miqdoriga bog‘liq bo‘lmagan. Ushbu ta’sir preparatning chiqarilishi o‘zgarishi bilan emas, balki uning yutilishi sekinlashishi bilan bog‘liq. Ovqat bilan qabul qilinganda metforminning yutilish darajasi va tezligi bir oz pasayadi. Masalan, 850 mg dozada ovqat bilan bir martalik qabul qilinganda Cmax taxminan 40%, AUC esa 25% ga pasaygan va Tmax 35 minutga uzaygan. Ushbu faktlarning klinik ahamiyati aniqlanmagan. Taqsimlanishi Ichga 850 mg dozada bir martalik qabul qilinganda metforminning ko‘rinma Vd 654 ± 358 l ni tashkil qiladi. Metformin plazma oqsillari bilan deyarli bog‘lanmaydi, sulfonilmochevina hosilalari esa 90% dan ortiq bog‘lanadi. Metformin Penetratsiyasi Metformin eritrotsitlarga kiradi (vaqt o‘tishi bilan bu jarayon kuchayishi mumkin). Metformin standart sxema bo‘yicha (standart dozalar va qabul qilish chastotasi) qo‘llanganda, qon plazmasida muvozanatli konsentratsiyaga (Cs) 24-48 soat ichida erishiladi va odatda 1 mkg/ml dan oshmaydi. Nazoratli klinik tadqiqotlarda, hatto maksimal dozada qabul qilinganida ham, metforminning plazmadagi Cmax 5 mkg/ml dan oshmagan. Metabolizmi Sog‘lom ko‘ngillilarga metformin bir martalik tomir ichiga yuborilganda, u o‘zgarmagan holda buyraklar orqali chiqariladi. Preparat jigar orqali metabolizmga uchramaydi (insonda hech qanday metabolitlari aniqlanmagan) va o‘t bilan chiqarilmaydi. Chiqarilishi Metforminning buyrak klirensi KK dan taxminan 3,5 marta yuqori, shu sababli preparat asosan kanalchalar sekretsiyasi orqali chiqariladi. Ichga qabul qilinganda, so‘rilgan dozaning taxminan 90% birinchi 24 soat ichida buyrak orqali chiqariladi; bu vaqtda qondan T1/2 taxminan 6,2 soatni tashkil qiladi. To‘liq qondan T1/2 esa taxminan 17,6 soat bo‘lib, bu preparatning eritrotsitlarda sezilarli miqdorda to‘planishini ko‘rsatadi. Farmakokinetik-farmakodinamik bog‘liqlik Jins. 2-toifa qandli diabet (QD) bilan og‘rigan erkak va ayol bemorlarda metforminning farmakokinetik parametrlarida ahamiyatli farqlar aniqlanmagan. Klinik tadqiqotlarda ham 2-toifa QD bilan kasallangan erkak va ayollarda metforminning gipoglikemik ta’siri o‘zgarmasdan qolgan. Buyrak yetishmovchiligi. Buyrak faoliyati buzilgan bemorlarda (KK ko‘rsatkichlari asosida baholangan) metforminning plazma va to‘liq qondagi T1/2 ko‘payadi, uning buyrak klirensi esa KK kamayishi bilan proporsional ravishda kamayadi. Jigar yetishmovchiligi. Jigar faoliyati buzilgan bemorlarda metforminning farmakokinetik xususiyatlari o‘rganilmagan. Yoshi katta bemorlar. 65 yoshdan katta sog‘lom ko‘ngillilar bilan o‘tkazilgan cheklangan farmakokinetik tadqiqot ma’lumotlariga ko‘ra, metforminning umumiy plazma klirensi pasaygan va T1/2 hamda Cmax yosh ko‘ngillilar bilan taqqoslaganda oshgan. 65 yoshdan kattalarda metforminning ushbu farmakokinetik xususiyatlari asosan buyrak faoliyatining o‘zgarishi bilan bog‘liq bo‘lib, 80 yoshdan oshgan bemorlarda Agarta® Met preparatini qabul qilish faqat KK me’yorda bo‘lganda tavsiya etiladi. Bolalar. 10 yosh va undan kichik bolalarda metforminning farmakokinetikasi o‘rganilmagan. 18 yoshdan kichik bolalar va o‘smirlarda metforminning farmakokinetik xususiyatlari aniqlanmagan. Etnik kelib chiqish. Etnik kelib chiqishning metforminning farmakokinetik xususiyatlariga ta’sir qilishi haqida dalillar yo‘q. 2-toifa qandli diabet bilan og‘rigan turli etnik guruh bemorlarida metforminning gipoglikemik ta’siri bir xil darajada namoyon bo‘lgan.

Ichki qabul. Agarта® Мет preparati metforminning mavjudligi sababli, gastrointestinal nojo‘ya ta‘sirlarni kamaytirish maqsadida, ovqat vaqtida yoki ovqatdan keyin darhol qabul qilinishi kerak. Agarта® Мет preparatini dozasi samaradorlik va davolashning qabul qilinishini inobatga olgan holda shaxsiy ravishda tanlanishi kerak. Agarта® Мет preparatini qo‘llashda tavsiya etilgan maksimal sutkalik dozasi 100 mg viladgliptinni oshirib yuborilmasligi kerak. Tavsiya etilgan boshlang‘ich doza Agarта® Мет preparati uchun, kasallikning davomiyligi va glyukoza darajalari, bemorning holati hamda avvalgi viladgliptin va/yoki metformin davolash rejimlari hisobga olingan holda belgilanishi kerak. Gastrointestinal nojo‘ya ta‘sirlarni (NТ) kamaytirish maqsadida Agarта® Мет preparatini ovqat bilan qabul qilish kerak. Agar preparatni qabul qilishni o‘tkazib yuborsangiz, iloji boricha tezda o‘tkazib yuborilgan dozani qabul qilishingiz kerak. Bir kunda ikki marta doza qabul qilish tavsiya etilmaydi. Agarта® Мет preparati bilan viladgliptin monoterapiyasi samarali bo‘lmagan hollarda boshlang‘ich doza Agarта® Мет preparatini 50 mg + 500 mg 2 marta/kun tabletka bilan davolashni boshlash mumkin; terapevtik ta‘sirni baholagandan so‘ng, dozani bosqichma-bosqich oshirish mumkin. Agarта® Мет preparati bilan metformin monoterapiyasi samarali bo‘lmagan hollarda boshlang‘ich doza Agar qabul qilinayotgan metforminning dozasi hisobga olingan holda, Agarта® Мет preparatini 50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg yoki 50 mg + 1000 mg 2 marta/kun tabletka bilan davolashni boshlash mumkin. Agarта® Мет preparati bilan ilgari alohida tabletkalarda viladgliptin va metformin qo‘shma terapiyasi olgan bemorlar uchun boshlang‘ich doza Agar qabul qilinayotgan viladgliptin yoki metformin dozasi hisobga olingan holda, Agarта® Мет preparatini mavjud davolashga eng yaqin dozada boshlash kerak: 50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg yoki 50 mg + 1000 mg va samaradorlikka qarab dozaning o‘zgartirish kerak. Agarта® Мет preparati bilan 2-turi SDi bo‘lgan bemorlar uchun dastlabki davolashda Dastlabki davolash sifatida Agarта® Мет preparatini 50 mg + 500 mg 1 marta/kun sifatida qo‘llash va terapevtik ta‘sirni baholagandan so‘ng, dozani 50 mg + 1000 mg 2 marta/kun ga bosqichma-bosqich oshirish tavsiya etiladi. Agarта® Мет preparati va sulfonilurea yoki insulinning qo‘shma terapiyasi Agarта® Мет preparatining dozasini viladgliptin 50 mg 2 marta/kun (100 mg/kun) va ilgari monodori sifatida qabul qilinayotgan metforminga teng bo‘lgan doza asosida hisoblash kerak. Maxsus guruhlar uchun bemorlar Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar Metforminli preparatlar (Agarта® Мет kabi) bilan davolashdan oldin SКF aniqlanishi kerak, keyinchalik esa ushbu ko‘rsatkichni yiliga kamida 1 marta nazorat qilish kerak. Buyrak funksiyasi buzilishi xavfi bo‘lgan bemorlarda va qari bemorlarda bu ko‘rsatkichni har 3-6 oyda nazorat qilish tavsiya etiladi. O‘rta darajadagi buyrak yetishmovchiligi (SКF 30-44 ml/min/1.73 m²) bo‘lgan bemorlarda preparatni 50 mg + 500 mg 1 marta/kun dozasida qabul qilish kerak; SКF 45-59 ml/min/1.73 m² bo‘lgan bemorlarda Agarта® Мет preparati boshlang‘ich doza sifatida 50 mg + 500 mg yoki 50 mg + 850 mg tabletka bo‘lishi kerak, sutkalik doza esa 50 mg + 1000 mg 1 marta/kun dan oshmasligi kerak. SKF < 60 ml/min bo‘lgan bemorlarda metforminli preparatlar (masalan, Agarта® Мет) bilan davolashdan oldin, laktoatsidoz rivojlanishi xavfini oshiruvchi omillarni baholash kerak. SKF < 30 ml/min bo‘lgan bemorlarda Agarта® Мет preparatini qo‘llash taqiqlanadi, bu esa preparatda metforminning mavjudligi bilan bog‘liq. Joriy buyrak funksiyasi holatiga qarab, quyidagi dozalarni belgilash tavsiya etiladi: SKF, ml/min Metformin Viladagliptin 60-89 Maksimal sutkalik doza: 3000 mg. Buyrak funksiyasi pasayganda doza kamaytirilishi mumkin. Maksimal sutkalik doza: 100 mg. 45-59 Maksimal sutkalik doza: 2000 mg. Boshlang‘ich doza 1000 mg dan oshmasligi kerak. Maksimal sutkalik doza: 50 mg. 30-44 Maksimal sutkalik doza: 1000 mg. Boshlang‘ich doza 500 mg dan oshmasligi kerak. — < 30 Metformin taqiqlangan. — Agar Agarта® Мет preparatida biror faol moddaga kerakli doza mavjud bo‘lmasa, u holda viladagliptin va metforminning ikkita alohida monodori ishlatilishi kerak. Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar Agarта® Мет preparatini jigar funksiyasi buzilgan klinik yoki laborator belgilari bo‘lgan bemorlarga (shu jumladan, AЛТ yoki АСТ >3×VGN ko‘tarilgan bemorlarga) tavsiya etilmaydi. Qari bemorlar Metformin buyraklar orqali chiqariladi. 65 yoshdan katta bemorlarda ko‘pincha buyrak funksiyasi buzilishi kuzatiladi, shuning uchun Agarта® Мет preparati dozasini bu bemorlar uchun buyrak funksiyasi ko‘rsatkichlariga asoslanib to‘g‘rilash kerak. 65 yoshdan oshgan bemorlarda dori qo‘llanganda buyrak funksiyasini muntazam ravishda nazorat qilish zarur. Bolalar Viladagliptin + metformin kombinatsiyasini 18 yoshgacha bo‘lgan bolalarda qo‘llash taqiqlangan. Hozirgi paytda viladagliptin + metformin kombinatsiyasining bolalarda xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.

Homiladorlik: Homilador ayollarda vildegiptinni metformin bilan kombinatsiyada qo'llash bo'yicha yetarli ma'lumotlar yo'q. Preklinik tadqiqotlarda yuqori dozada qo'llanganda vildegiptinning reproduktiv toksikligi aniqlangan. Hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda metforminning reproduktiv toksikligi aniqlanmagan. Hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlar vildegiptin va metforminning teratogen ta'sirini aniqlamagan, biroq homilador ona uchun toksik dozalarda ularning fetotoksik ta'siri namoyon bo'lgan. Inson uchun potentsial xavf noma'lum. Agartra® Met preparatini homiladorlik davrida qo'llash mumkin emas. Laktatsiya davri: Preklinik tadqiqotlar vildegiptin va metforminning ko'krak sutiga o'tishini ko'rsatgan. Vildegiptinning ayol ko'krak sutiga o'tishi noma'lum, biroq metforminning oz miqdorda ko'krak sutiga o'tishi tasdiqlangan. Metforminning ko'krak sutiga o'tishi bilan bog'liq holda yangi tug'ilgan chaqaloqlarda gipoglikemiya xavfi va vildegiptin bo'yicha ma'lumot yetishmasligi tufayli Agartra® Met preparatini emizish davrida qo'llash mumkin emas. Fertilitet: Vildegiptin + metformin kombinatsiyasining insonda fertilitetga ta'siri bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda vildegiptinning tavsiya etilgan dozalardan 200 baravar yuqori dozalarda qo'llanishi fertilitetga ta'sir qilmagan. Erkak va urg'ochi hayvonlarda metforminning 600 mg/kg/sut dozasi qo'llanganda (bu inson uchun tavsiya etilgan dozadan taxminan 3 baravar ko'p) fertilitetga salbiy ta'sir kuzatilmagan.

Kontrendikatsiya: jigar faoliyatining buzilishi, shu jumladan jigar fermentlari (ALT yoki AST) faolligi VGN dan 3 martadan ortiq oshgan bemorlar. Jigar faoliyati buzilgan bemorlarda ayrim hollarda laktatsidoz kuzatilgan, bu ehtimol metforminning istalmagan reaktsiyalaridan biri bo‘lishi mumkin, shu sababli jigar kasalliklari yoki jigar funksiyasi biokimyoviy ko‘rsatkichlari buzilgan bemorlarda Agarta® Met preparatini qo‘llash kerak emas.

Qarshi ko‘rsatmalar: buyrak yetishmovchiligi yoki buyrak faoliyatining og‘ir buzilishi (SKF <30 ml/min/1,73 m2); buyrak faoliyatini buzish xavfi yuqori bo‘lgan o‘tkir holatlar: suvsizlanish (qayta qusish, diareya), isitma, og‘ir infeksiyalar, gipoksiya holatlari (shok, sepsis, buyrak infeksiyalari, bronxopulmonal kasalliklar).

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Vildagliptin. Klinik tadqiqotlarda preparatning 400 mg/kunduz dozasi bilan mushaklarda og‘riq, kamdan-kam holatda - yengil o‘tkinchi paresteziyalar, isitma, shish va lipaza faolligining vaqtinchalik ko‘tarilishi (Me'yoriy Chegaradan 2 baravar yuqori) kuzatilgan. Vildagliptinning kunlik 600 mg dozasini qo‘llashda, paresteziya va Kreatin Fosfokinaza, C-reaktiv oqsil va mioglobin darajasi ko‘tarilishi, AST faolligi bilan kechadigan oyoq-qo‘llarning shishishi rivojlanishi mumkin. Barcha dozadan oshish simptomlari va laborator ko‘rsatkichlarning o‘zgarishlari preparatni qo‘llash to‘xtatilgandan so‘ng yo‘qoladi. Vildagliptinning asosiy gidroliz metaboliti (LAY151) gemodializ orqali chiqarilishi mumkin. Metformin. Laktat va metforminni chiqarishning eng samarali usuli - gemodializ. Doza oshishi holatida bemorning holati va klinik namoyonlarga asoslanib mos simptomatik davolash o‘tkazish kerak.

Preparatni bolalar ololmaydigan, yorug‘likdan himoyalangan joyda, original qadoqda (karton qutidagi blisterda) 25°C dan past haroratda saqlash kerak.

Agarta® Met preparati kattalarda 2-tip diabetni davolash uchun ko‘rsatilgan (dietoterapiya va jismoniy mashqlar bilan birgalikda): ilgari monoterapiya ko‘rinishida vildagliptin yoki metformin olgan, lekin etarli samara olmagan bemorlarda; sulfonilmochevina hosilalari bilan (uch komponentli kombinatsiyalangan terapiya) kombinatsiyada sulfonilmochevina va metformin bilan davolangan, lekin glykemiyani nazorat qilishda etarli samara olmagan bemorlarda; insulin bilan kombinatsiyada glykemiyani nazorat qilishni yaxshilash uchun metformin va barqaror dozada insulin bilan davolangan bemorlarda; 2-tip diabet bilan kasallangan, dietoterapiya va jismoniy mashqlar etarli bo‘lmagan, glykemiyani nazorat qilishni yaxshilash kerak bo‘lgan bemorlar uchun boshlang‘ich terapiya sifatida.

65 yoshdan katta bemorlarda buyrak funksiyasining buzilishi tez-tez kuzatilgani uchun, ushbu bemorlarda Agarta Met dozasini buyrak funksiyasining ko'rsatkichlariga asoslanib tuzatish kerak. 65 yoshdan katta bemorlarda dori qo'llanganda buyrak funksiyasini muntazam nazorat qilish zarur.

Yaroqlik muddati plenka qobiq bilan qoplangan 50 mg + 500 mg tabletka shaklidagi dori vositasining AO GEDEON RIHTER-RUS tomonidan ishlab chiqarilgan - 2 yil. Plenka qobiq bilan qoplangan 50 mg + 850 mg va 50 mg + 1000 mg tabletka shaklidagi dori vositasining AO GEDEON RIHTER-RUS va Gedeon Rihter Ruminiya AO tomonidan ishlab chiqarilgan - 1.5 yil.