Метилурацил

-

Метотрексат-Промомед

Ovqat hazm qilish tizimi tomondan: mumkin bo'lgan - yarali stomatit, anoreksiya, gingivit, faringit, ko'ngil aynishi; kamdan-kam - diareya, melena, enterit, pankreatit; ayrim hollarda (uzoq muddatli kundalik qo'llanishda) - jigar nekrozi, sirrozi, yog'li atrofiya, jigar periportal fibrozi. Qon yaratish tizimi tomondan: leyukopeniya, anemiya, trombotsitopeniya. Markaziy asab tizimi tomondan: charchoq hissi, bosh aylanishi; kamdan-kam - bosh og'rig'i, afaziya, uyquchanlik, tutqanoq. Reproduktiv tizim tomondan: oogenez va spermatogenez buzilishi, oligospermiya, hayz tsiklining buzilishi, libido pasayishi, impotentsiya. Buyrak chiqarish tizimi tomondan: gematuriya, sistit, buyrak funksiyasining jiddiy buzilishi. Allergik reaktsiyalar: titroq, infeksiyaga qarshi chidamlilikning pasayishi; kamdan-kam - eshak emi, toksik epidermal nekroliz, Stivens-Jonson sindromi. Dermatologik reaktsiyalar: teri toshmasi, fotosensibilizatsiya, pigmentatsiya buzilishi, teleangiektaziya, akne, furunkulyoz. Yurak-qon tomir tizimi tomondan: kamdan-kam - vaskulit; juda kamdan-kam - perikardit, perikardial effuziya, yurak tamponadasi, AD pasayishi, tromboembolik asoratlar (shu jumladan miya tomir trombozi va arterial tromboz, tromboflebit, chuqur vena trombozi, retina tomir trombozi, o'pka arteriyasi tromboemboliyasi). Qon va limfa tizimi tomondan: tez-tez - leyukopeniya, trombotsitopeniya, anemiya; kamdan-kam - pansitopeniya, agranulotsitoz, gemopoetik buzilishlar; juda kamdan-kam - megaloblastik anemiya; juda kamdan-kam - suyak iligi funksiyasining jiddiy pasayishi, aplastik anemiya, limfa tugunlarining kattalashishi, limfoproliferativ kasalliklar (qisman qaytuvchi), eozinofiliya, neytropeniya. Ushbu hayot uchun xavfli bo'lgan asoratlarning birinchi belgilari: isitma, tomoq og'rig'i, og'iz yaralari, grippga o'xshash alomatlar, burundan qon ketishi va teriga qon quyilishi. Agar qon hujayralari soni sezilarli darajada kamaygan bo'lsa, metotreksat qo'llashni darhol to'xtatish kerak. Immun tizimi tomondan: kamdan-kam - allergik reaktsiyalar, anafilaktik shok, immunosupressiya. Yuqimli kasalliklar: juda kamdan-kam - sepsis, opportunistik infeksiyalar (ba'zi hollarda o'limga olib kelishi mumkin), Cytomegalovirus tomonidan chaqirilgan infeksiyalar; chastotasi noma'lum - nokardioz, gistoplazmoz va kriptokokk qo'ziqorin infeksiyalari, oddiy gerpesning disseminatsiyalangan shakli haqida xabarlar bo'lgan. Asab tizimi tomondan: tez-tez - bosh og'rig'i, charchoq, uyquchanlik; kamdan-kam - depressiya, ong chalkashligi, bosh aylanishi, tutqanoqlar; juda kamdan-kam - kayfiyat o'zgarishi; juda kamdan-kam - og'riq, mushak kuchsizligi yoki qo'llarda paresteziya, ta'm sezgilarining buzilishi (metall ta'mi), meningizm bilan o'tkir aseptik meningit (falaj, qusish), uyqusizlik; chastotasi noma'lum - quloqlarda shovqin. Ko'z organi tomondan: juda kamdan-kam - ko'rishning jiddiy buzilishlari; juda kamdan-kam - kon'yunktivit, retinopatiya. Yaxshi, yomon va aniqlanmagan neoplazmalar: kamdan-kam - metotreksat bilan davolashni to'xtatganda regressiya qiladigan limfoma holatlari. Nafas olish tizimi tomondan: tez-tez - interstitsial pnevmonit/alveolit tufayli o'pka asoratlari, shu jumladan doza va davolash davomiyligidan qat'i nazar, o'limga olib keluvchi (tipik simptomlar: noqulaylik, quruq produktiv bo'lmagan yo'tal, nafas qisilishi, dam olishda ham davom etuvchi nafas qisilishi, ko'krak og'rig'i, isitma. Yuqoridagi nojo'ya reaktsiyalar gumon qilinganida metotreksat qo'llashni darhol to'xtatish, infeksiyalarni, shu jumladan pnevmoniyani istisno qilish zarur); kamdan-kam - o'pka fibrozi; juda kamdan-kam - faringit, apnoe, bronxial astma, nafas qisilishi, o'pka funksiyasi instrumental tekshiruvlarining anomaliyasi; juda kamdan-kam - Pneumocystis carinii tomonidan chaqirilgan pnevmoniya va boshqa o'pka infeksiyalari, nafas olishning qiyinlashishi, surunkali obstruktiv o'pka kasalligi, plevral effuziya. Ovqat hazm qilish tizimi tomondan: juda tez-tez - ishtahaning pasayishi, ko'ngil aynishi, qusish (ayniqsa metotreksat yuborilganidan keyin dastlabki 24-48 soat ichida), qorin og'rig'i, og'iz va tomoq shilliq qavatining yallig'lanishi va yaralari, stomatit, dispepsiya; tez-tez - diareya (ayniqsa metotreksat qo'llanilganidan keyin dastlabki 24-48 soat ichida); kamdan-kam - yaralar, me'da-ichak qon ketishi; juda kamdan-kam - enterit, melena, gingivit, malabsorbsiyon sindromi; juda kamdan-kam - qusishda qon, toksik megakolon. Jigar va o't yo'llari tizimi tomondan: juda tez-tez - jigar fermentlari (ALT, ACT) faolligining oshishi, ishqoriy fosfataza faolligining oshishi, bilirubin konsentratsiyasining oshishi; kamdan-kam - jigar steatozi, jigar fibrozi, jigar sirrozi (jigar transaminazlari normal qiymatlari muntazam aniqlangan holda kuzatilishi mumkin); juda kamdan-kam - o'tkir gepatit va gepatotoksiklik; juda kamdan-kam - surunkali gepatitning reaktivatsiyasi, o'tkir jigar distrofiyasi, jigar yetishmovchiligi (ko'pincha oddiy gerpes virusi bilan chaqirilgan gepatit va jigar yetishmovchiligi bilan kechadigan). Teri va teri osti to'qimalari tomondan: tez-tez - ekzantema, eritema, teri qichishi; kamdan-kam - eshak emi, fotosensibilizatsiya, teri pigmentatsiyasining ortishi, soch to'kilishi, jarohatlarning anormal bitishi, revmatik tugunlarning kattalashishi, shingil, psoriatik blyashkalarning og'riqli yaralari (metotreksat bilan bir vaqtda UV terapiyasi qo'llanganda blyashka psoriazining kuchayishi mumkin), og'ir toksik reaksiyalar, vaskulit, allergik vaskulit, terida gerpetiform toshmalar, Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz (Layell sindromi); juda kamdan-kam - tirnoq pigmentatsiyasining o'zgarishi, onixolizis, petechiyalar, ekximozlar, ko'p shaklli eritema, eritematoz teri toshmasi; juda kamdan-kam - o'tkir paronixiya, furunkulyoz, teleangiektaziyalar, gidradenit. Suyak-mushak tizimi tomondan: kamdan-kam - artralgia, mialgiya, osteoporoz; juda kamdan-kam - stress sinishlari, osteonekroz. Buyrak chiqarish tizimi tomondan: kamdan-kam - siydik pufagi yallig'lanishi va yaralari (gemosuriya bilan birga bo'lishi mumkin), dizuriya; juda kamdan-kam - buyrak yetishmovchiligi, oliguriya, anuriya, azotemiya; juda kamdan-kam - proteinuriya. Jinsiy tizim tomondan: kamdan-kam - vaginit; juda kamdan-kam - oligospermiya, hayz tsikli buzilishi; juda kamdan-kam - libido pasayishi, impotentsiya, vaginal ajralmalar, bepushtlik, ginekoma; chastotasi noma'lum - oogenez va spermatogenez buzilishi, teratogen ta'sir. Endokrin tizimi tomondan: chastotasi noma'lum - qandli diabet, metabolik buzilishlar. Mahalliy reaktsiyalar: mushak ichiga in'ektsiya qilinganda kamdan-kam - inyeksiya joyida kuyish yoki to'qimalarning shikastlanishi (steril abstsesslar, yog' qatlamining yo'q qilinishi); juda kamdan-kam - isitma. Odatda, teri ostiga metotreksat qo'llanganda yaxshi muhosaba qilinadi, hozirgacha faqat yengil mahalliy reaktsiyalar qayd etilgan, davolanish davomida kamaygan. Boshqa: kamdan-kam - zardob albumin konsentratsiyasining pasayishi, gipogammaglobulinemya; juda kamdan-kam - isitma. Metotreksatning nojo'ya reaktsiyalari chastotasi va jiddiyligi doza va qo'llanish chastotasi bilan bog'liq. Og'ir nojo'ya reaktsiyalar past dozada ham paydo bo'lishi mumkinligi sababli, bemorlar muntazam va qisqa intervallar bilan tibbiy ko'rikdan o'tishlari juda muhimdir.

Metotreksatga yuqori sezuvchanlik; og‘ir buyrak yetishmovchiligi; og‘ir jigar yetishmovchiligi; spirtli ichimliklarni suiiste’mol qilish; anamnezda qon yaratish tizimi buzilishlari (ayniqsa suyak iligi gipoplaziyasi, leykopeniya, trombotsitopeniya yoki klinik ahamiyatga ega anemiya); immunodefitsit; o‘tkir va surunkali og‘ir infeksion kasalliklar, masalan, sil va OITS infeksiyasi; tirik vaksinalar bilan emlash; og‘iz bo‘shlig‘ida yaralar, faol fazadagi OIT yaralari; haftasiga ≥15 mg doza metotreksat va asetilsalitsil kislotani bir vaqtda qo‘llash; homiladorlik; emizish davri. Ehtiyotkorlik bilan Qo‘llash lozim: jigar va buyrak faoliyatining buzilishi, qandli diabet, semizlik, ilgari gepatotoksik preparatlar bilan davolash, suvsizlanish, assit, suyak iligi qon yaratish faoliyatining bostirilishi, plevral yoki peritoneal suyuqlik, virusli, zamburug‘li yoki bakterial tabiati bo‘lgan parazitar va infeksion kasalliklar - og‘ir generalizatsiyalangan kasalliklar rivojlanishi xavfi (hozirgi va yaqinda o‘tkazilgan, shuningdek, bemor bilan yaqinda aloqada bo‘lganlar, jumladan oddiy herpes, o‘ramli herpes (viremiya fazasi), suvchechak, qizamiq, amebiaz, strongiloidoz (tasdiqlangan yoki taxmin qilingan), anamnezda podagra yoki urat nefrourolitiazi, og‘iz bo‘shlig‘i shilliq qavatining infeksiya va yallig‘lanishi, qusish, diareya, oshqozon va o‘n ikki barmoqli ichak yarasi, yarali kolit, OIT obstruktiv kasalliklari, oldingi kimyo yoki nurli terapiya, asteniya, asiduriya (siydik pH qiymati 7 dan past), bolalar va keksa yoshdagi bemorlar.

Metotreksatning ushbu yosh guruhida xavfsizligi va samaradorligi bo‘yicha ma’lumotlar yetarli emasligi sababli, 3 yoshgacha bo‘lgan bolalarda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Bolalarda faqat ko‘rsatmalar bo‘yicha, yoshga yoki tana yuzasi maydoniga mos tavsiya etilgan dozalarda va dori shakllarida ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Metotreksatning turli yoshdagi bolalar uchun maxsus dori shakllariga qarshi ko‘rsatmalar bo‘yicha ko‘rsatmalarga qat’iy rioya qilish zarur.

Metotreksatni foliy kislotasi yoki uning hosilalarini o'z ichiga olgan vitamin preparatlari bilan birga qo'llash metotreksatning samaradorligini kamaytirishi mumkin. NSAID larning yuqori dozalarida qo'llanganda, metotreksatning plazmadagi konsentratsiyasi va yarim chiqarilish davri (T1/2) oshishi, shuningdek, metotreksatning plazma albuminlariga bog'lanmagan qismi ko'payishi mumkin, bu esa metotreksatning toksik ta'sirlarini (avvalo, oshqozon-ichak trakti va qon yaratish tizimiga) kuchaytiradi. Penitsillinlar bilan birga qo'llanganda (hatto past dozada bo'lsa ham) metotreksatning toksik ta'siri kuchayishi mumkin. Sulfanilamidlar, ayniqsa ko-trimoksazol bilan birga qo'llanganda, miyelodepressiv ta'sir kuchayishi xavfi mavjud. Azot oksidi qo'llanganda metotreksat qabul qilayotgan bemorlarda kutilmagan og'ir miyelodepressiya va stomatit rivojlanishi mumkin. Valproe kislotasi bilan birga qo'llashda uning plazmadagi konsentratsiyasi kamayishi mumkin. Kolestiramin metotreksatni bog'laydi va uning enterohepatik retsirkulyatsiyasini kamaytiradi, bu esa plazmadagi konsentratsiyaning pasayishiga olib keladi. Merkaptopurin bilan birga qo'llanganda, uning biotayyorligi oshishi mumkin, chunki metotreksat "birinchi o'tish" jarayonida metabolizmni buzadi. Neomitsin va paromomitsin metotreksatning oshqozon-ichak traktidan so'rilishini kamaytiradi. Omeprazol qabul qilayotgan bemorlarda metotreksatning plazmadagi konsentratsiyasi oshishi mumkin. Probenetsid bilan birga qo'llashda metotreksatning buyrak orqali chiqarilishi kamayadi, bu esa uning plazmadagi konsentratsiyasini 3-4 marta oshirishi mumkin. Retinoidlar bilan birga qo'llanganda gepatotoksik ta'sir xavfi oshishi mumkin. Salitsilatlar metotreksatning buyrakdan chiqarilishini kamaytirish orqali uning ta'sirini kuchaytiradi. Tetrasiklin bilan davolash kursidan keyin hatto past dozalarda metotreksat qo'llanganda ham toksik ta'sir ko'rsatishi mumkin. Fluoruratsil bilan birgalikda qo'llanganda sinergizm ta'siri kuzatilishi mumkin; metotreksatdan oldin qo'llangan ftoruratsil uning toksikligini kamaytirishi mumkin. Sisplatin nefrotoksik ta'sir ko'rsatadi va buyrakdan metotreksatning chiqarilishini kamaytiradi, bu esa metotreksatning toksikligini oshiradi. Spirtli ichimliklar va boshqa gepatotoksik dorilar bilan birga qabul qilish gepatotoksik ta'sir ehtimolini oshiradi. Leflunomid bilan birgalikda metotreksat terapiyasi pansitopeniya va gepatotoksik ta'sirlarning rivojlanish xavfini oshiradi. Siklosporin qabul qilayotgan bemorlarda metotreksatning toksikligi kuchayishi mumkin. Nosteroid yallig'lanishga qarshi preparatlar va gipolipidemik dorilar (masalan, kolestiramin) metotreksatning toksikligini kuchaytirishi mumkin. Metotreksat bilan davolanayotgan davrda kofein va teofillin saqlovchi ichimliklarni (kofe, kofeinli ichimliklar, qora choy) ko'p iste'mol qilishdan saqlanish lozim. Metotreksat teofillin ning klirensini kamaytiradi. Metotreksatni boshqa dorilar va erituvchilar bilan aralashtirish tavsiya etilmaydi.

O'smaga qarshi, sitostatik vosita, antimetabolitlar – foliy kislotasi analoglari guruhiga kiradi. Digidrofolat kislotasini tetrahidrofolat kislotasiga (purin nukleotidlari va ularning hosilalarini sintezi uchun zarur bo‘lgan uglerod fragmentlarini tashuvchi) qaytarishda ishtirok etuvchi digidrofolat reduktazani ingibitsiya qiladi. DNK sintezi, tuzatish va hujayra mitozini (S-fazada) bostiradi. Metotreksat yuqori hujayra proliferatsiyasiga ega bo‘lgan to‘qimalar (o‘sma to‘qimalari, suyak iligi, shilliq qavat epitelial hujayralari, embrion hujayralari) uchun sezgir. Metotreksatning revmatoid artritdagi ta’siri immunomodulyatsiya va yallig‘lanishga qarshi ta’sir bilan bog‘liq va bu tez proliferatsiyalanuvchi hujayralarning (T-limfotsitlar, fibroblastlar, sinoviositlar) apoptozini induktsiyalash, yallig‘lanishga qarshi sitokinlar sintezini (interleykin (IL)-1, o‘smalar nekrozining alfa omili) bostirish, yallig‘lanishga qarshi sitokinlar IL-4, IL-10 sintezini kuchaytirish va metalloproteinazlar faolligini pasaytirish bilan bog‘liq. Metotreksatni revmatoid artrit bilan og‘rigan bemorlarda qo‘llash yallig‘lanish belgilarini (og‘riq, shish, qotishish) kamaytiradi, lekin remissiyani uzoq muddat davomida saqlash qobiliyati haqida cheklangan tadqiqotlar mavjud. Metotreksatning psoriazda qo‘llanishi kera-tinotsitlarning o‘sish tezligini oshiradi, bu hujayra proliferatsiyasining farqi tufayli psoriazni davolashda qo‘llaniladi.

V/m qo‘llanganda qon plazmasida metotreksatning Cmax 30-60 daqiqa ichida erishiladi. Qorin va son terisi ostiga qo‘llangandan keyin metotreksatning tizimli so‘rilishi bir xil. V/v qo‘llangandan keyin umumiy suyuqlik hajmiga ekvivalent hajmda tez taqsimlanadi. Dastlabki Vd 0,18 l/kg (tana massasining 18%), muvozanatli taqsimlanish hajmi esa 0,4-0,8 l/kg (tana massasining 40-80%) ni tashkil qiladi. Qon oqimida aylanayotgan metotreksatning 50-60% oqsillar (asosan albumin) bilan bog‘lanadi. Sulfanilamidlar, salitsilatlar, tetratsiklinlar, xloramfenikol va fenitoin bilan birga qo‘llanganda raqobatli siqilish kuzatilishi mumkin. Terapevtik dozalarda qo‘llanganda metotreksat GEB orqali o‘tmaydi. Markaziy asab tizimida metotreksatning yuqori konsentratsiyasi intratekal qo‘llashda erishiladi. Metotreksat jigar va hujayra ichida metabolizmga uchrab, farmakologik faol poliglutamin shakli hosil qiladi, bu shakl gidrofolatreduktazani va timidinni sintezini ham ingibirlaydi. Poliglutamat metotreksatning oz miqdori to‘qimalarda uzoq vaqt davomida qolishi mumkin. Metotreksatning faol metabolitlarini saqlash va ularning ta’sirini uzaytirish hujayralar, to‘qimalar va o‘sma turlariga qarab farq qiladi. Metotreksatning T1/2 o‘rtacha qiymatlari 30 mg/m2 dan kam dozalarda qo‘llanganda 6-7 soatni tashkil etadi. Yuqori doza olgan bemorlarda T1/2 8-17 soat. Surunkali buyrak yetishmovchiligida metotreksatning ikki bosqichli chiqarilishi sezilarli darajada uzayishi mumkin. Asosan buyraklar orqali o‘zgarmagan holda klubochkalar filtrlash va kanallar sekretsiyasi orqali chiqariladi (v/v qo‘llanganda 24 soat ichida 80-90% chiqariladi), safro bilan esa 10% gacha chiqariladi (ichakda qayta so‘rilish bilan). Metotreksat jigar, buyrak va organlarda bir necha hafta yoki oy davomida kümülyatsiyalanadi. Takroriy qo‘llanganda poliglutamat shaklida to‘qimalarda to‘planadi.

Trofoblastik o‘smalar; o‘tkir leykozlar (ayniqsa limfoblastik va miyeloblastik turlari); neyroleykemiya; no-Hodjkin limfomalari (shu jumladan limfosarkoma); ko‘krak bezi saratoni, bosh va bo‘yin sohasidagi yassi hujayrali saraton, o‘pka saratoni, teri saratoni, bachadon bo‘yni saratoni, vulva saratoni, qizilo‘ngach saratoni, siydik pufagi saratoni, moyak saratoni, tuxumdon saratoni, jinsiy a’zolar saratoni, retinoblastoma, medulloblastoma; osteogen sarkoma va yumshoq to‘qimalar sarkomasi; qo‘ziqorinli mikoz (keyingi bosqichlar); psoriazning og‘ir shakllari, psoriatik artrit, revmatoid artrit, yosh bolalarda surunkali artrit, dermatomiyezit, tizimli qizil yugurtiriq, ankilozlovchi spondiloartrit (standart terapiya samarasiz bo‘lganda).

Qo‘llash usuli va aniq preparatning dozalash tartibi uning chiqarilish shakli va boshqa omillarga bog‘liq. Optimal dozalash tartibini shifokor belgilaydi. Foydalanilayotgan dori shaklini aniq preparatning ko‘rsatmalariga va dozalash rejimiga qat‘iy rioya qilish kerak.

Metotreksat homiladorlik davrida qoʻllash mumkin emas. Emizish davrida qoʻllash zarur boʻlsa, koʻkrak suti bilan boqishni toʻxtatish kerak. Tugʻish yoshidagi ayollar metotreksat qabul qilayotganda ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanishlari kerak. Eksperimental tadqiqotlarda metotreksatning embriotoksik va teratogen taʼsiri aniqlangan.

Jigar funksiyasining ogʻir darajadagi buzilishida qoʻllash taqiqlangan. Jigar funksiyasi buzilgan holatlarda ehtiyotkorlik bilan qoʻllash kerak.

Buyrak funksiyasi og‘ir buzilgan hollarda qo‘llash mumkin emas. Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llanadi.

65 yoshdan oshgan keksa bemorlarga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim. Ushbu bemorlarda metotreksat dozalarini kamaytirish zarur bo‘lishi mumkin, chunki yosh o‘tishi bilan jigar va buyrak funksiyalari yomonlashadi va organizmda folat darajasi kamayadi.