Инсиво

-

Инсиво

Telaprevirga yoki preparatning har qanday yordamchi moddasiga yuqori sezuvchanlik; telaprevirning xavfsizligi va samaradorligi 18 yoshgacha va 65 yoshdan oshgan bemorlarda hozirgi kunda o'rganilmagan. Shuning uchun ushbu yosh guruhlari uchun qo'shimcha ma'lumot olinmaguncha telaprevir qo'llanmasligi kerak; Insivo preparatini klirensi CYP3A izofermenti faolligiga bog'liq bo'lgan va qonda konsentratsiyasi oshishi hayot uchun xavfli bo'lgan yoki jiddiy asoratlarga olib keladigan (tor terapevtik indeksga ega) preparatlar bilan bir vaqtda qabul qilish mumkin emas; Insivo preparatini Ia, Ic yoki III sinf antiaritmik vositalar bilan, lidokainning v/i yuborishdan tashqari, bir vaqtda qabul qilish mumkin emas; Insivo preparatini CYP3A izofermentini faollashtiruvchi preparatlar bilan bir vaqtda qabul qilish mumkin emas, chunki bu Insivo preparatining ta'sirini yo'qotishiga olib kelishi mumkin. Insivo bilan bir vaqtda qo'llanmasligi kerak bo'lgan preparatlar 1-jadvalda keltirilgan (qarang "Dori vositalari o'zaro ta'siri" bo'limi). 1-jadval. Insivo bilan bir vaqtda qo'llanmasligi kerak bo'lgan preparatlar. Preparat sinfi: Preparat a1-adrenoretseptor blokatorlari: Alfuzozin Antiarrtmik vositalar: Ia, Ic va III sinflari Amiodaron, bepridil, flekainid, propafenon, xinidin Antigistamin vositalar: Astemizol, terfenadin Antikonvulsantlar: Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin Tuberkulyozga qarshi vositalar: Rifampitsin Zaxari alkoidlari hosilalari: Digidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin Ovqat hazm qilish traktining motorikasiga ta'sir qiluvchi vositalar: Tsizaprid O'simlik preparatlari: Na'vusga asoslangan preparatlar (Hypericum perforatum) HMG-KoA reduktaza ingibitorlari: Lovastatin, simvastatin, atorvastatin Neyroleptiklar: Pimozid PDE-5 ingibitorlari: Sildenafil, tadalafil (faqat o'pka gipertenziyasini davolash uchun qo'llaniladi) Sedativ/uyqu dorilari: Og'iz orqali midazolam, triazolam RIbavirin va peginterferon alfa preparatlarini qo'llashga qarshi ko'rsatmalar: Insivo preparati faqat ribavirin va peginterferon alfa bilan birga qo'llaniladi, shuning uchun ushbu preparatlarga tegishli qarshi ko'rsatmalar va ehtiyot choralari ham kombinatsiyalangan terapiyaga tegishli bo'ladi, jumladan: kombinatsiyalangan terapiya homiladorlik va laktatsiya davrida qo'llanmasligi kerak; kombinatsiyalangan terapiya buyrak funktsiyasi buzilgan bemorlarga (kreatinin klirensi ≤50) buyurilmasligi kerak; kombinatsiyalangan terapiya jigar funktsiyasi og'ir darajada buzilgan bemorlarga (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha B va C sinf) buyurilmasligi kerak. Peginterferon alfa va ribavirin bilan bir vaqtda qo'llash mumkin bo'lmagan preparatlarning to'liq ro'yxati ushbu preparatlarning qo'llash bo'yicha yo'riqnomasida keltirilgan. Insivo preparati ehtiyotkorlik bilan qo'llanishi kerak: 1. QT intervalining uzayishi: tug'ma QT intervalining uzayishi; QT intervalining ortib ketishi haqida ma'lumot; klinik ahamiyatga ega bradikardiya (yurak urishining doimiy chastotasi 50 zarbdan kam); chap qorincha chiqarish fraksiyasining pasayishi bilan yurak yetishmovchiligi mavjud bo'lsa; QT intervalini uzaytirishga qodir dori vositalarini qabul qilish zarur bo'lsa, lekin ularning metabolizmi CYP3A4 izofermentiga deyarli bog'liq emas (masalan, metadon). 2. Elektrolit muvozanati buzilgan holatlarda (gipokaliemiya, gipomagniemiya). 3. Organik anionlarni tashuvchi polipeptid substratlari bilan bir vaqtda qabul qilingan hollarda (masalan, fluvastatin, pravastatin, rozuvastatin va repaglinid).

Insivo preparati bolalar va o'smirlar uchun 18 yoshgacha tavsiya etilmaydi, chunki ushbu aholi qatlami uchun xavfsizlik va samaradorlik o'rnatilmagan.

Telaprevir farmakokinetikasi Telaprevirning farmakokinetikasi sog‘lom kattalar va surunkali gepatit S virusi infeksiyasiga chalingan bemorlarda o‘rganilgan. Telaprevir kuniga ikki marta ovqat bilan birga 375 mg dan 3 tabletka (jami 1125 mg) miqdorida, peginterferon alfa va ribavirin bilan birgalikda 12 hafta davomida qabul qilingan. Peginterferon alfa va ribavirin bilan birgalikda qabul qilinganda telaprevirning qondagi konsentratsiyasi, faqat telaprevir qabul qilingandagi konsentratsiyaga qaraganda yuqori bo‘lgan. Peginterferon alfa-2a yoki alfa-2b bilan birgalikda qo‘llanganda telaprevir konsentratsiyasi o‘xshash darajada qolgan. So‘rilish Telaprevir ehtimol ichakda, aniqrog‘i ingichka ichakda so‘riladi. Yo‘g‘on ichakdagi so‘rilish ma’lumotlari mavjud emas. Plazmadagi maksimal konsentratsiyaga (Cmax) 4-5 soat ichida erishiladi. In vitro tadqiqotlar telaprevirning P-glikoprotein uchun substrat ekanini ko‘rsatgan. Telaprevirning kunlik 2250 mg dozasi (750 mg dan har 8 soatda yoki 1250 mg dan kuniga ikki marta qabul qilinganda) muvozanat holatida AUC24h,ss qiymatlari bir xil bo‘lgan. Yuqori yog‘ va kaloriyali ovqat (56 g yog‘, 928 kkal) bilan birga qabul qilinganda, telaprevirning konsentratsiyasi o‘rtacha 20% ga oshgan, bu o‘rtacha kaloriyali ovqat (21 g yog‘, 561 kkal) bilan qabul qilingandagi holat bilan taqqoslanganda. Telaprevirni och qoringa qabul qilganda, AUC qiymati 73% ga, yuqori oqsilga ega past kaloriyali ovqat (9 g yog‘, 260 kkal) bilan qabul qilinganda 26% ga va past yog‘li past kaloriyali ovqat (3,6 g yog‘, 249 kkal) bilan qabul qilinganda 39% ga kamayadi. Shu sababli, Insivo preparatini ovqat bilan birga qabul qilish tavsiya etiladi. Taqsimlanish Telaprevir plazma oqsillari, asosan alfa-1 kislotali glikoprotein va albumin bilan 59% - 76% bog‘lanadi. Ichga qabul qilingandan keyin telaprevirning ko‘rinadigan taqsimlanish hajmi 252 l ni tashkil etadi, shaxsiy variabilite esa 72,2% ga teng. Metabolizm Telaprevir jigarda gidroliz, oksidlanish va qaytarilish yo‘li bilan intensiv metabolizmga uchraydi. Uning ko‘plab metabolitlari najas, plazma va siydikda aniqlangan. Qayta qabul qilinganda telaprevirning asosiy metabolitlari R-diastereomeri (telaprevirdan 30 marta kam faol), pirazin kislotasi va α-ketoamid bog‘ining qaytarilishi natijasida hosil bo‘lgan nofaol metabolit hisoblanadi. In vitro tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, telaprevirning CYP tomonidan metabolizmi asosan CYP3A4 izofermenti orqali amalga oshiriladi. Rekombinant aldoketoreduktazlarni o‘rganuvchi tadqiqotlar esa telaprevir metabolizmida ushbu fermentlar va boshqa qaytaruvchi fermentlarning ishtirokini tasdiqladi. Telaprevirni gidroliz qilishda boshqa proteolitik fermentlar ham ishtirok etadi. In vitro sharoitda telaprevirning CYP3A4 izofermentining ingibitori ekanligi aniqlangan. Biroq, telaprevir CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 va CYP2D6 izofermentlarini ingibitsiya qilmaydi, shuningdek, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, va CYP3A ni induksiya qilmasligi aniqlangan. Klinika tadqiqotlari ma’lumotlariga asoslanib, telaprevirning metabolik fermentlarni induksiya qilish ehtimolini istisno qilib bo‘lmaydi. Shuningdek, in vitro tadqiqotlar telaprevirning UGT1A9 yoki UGT2B7 ingibitori emasligini ko‘rsatdi. Telaprevir farmakokinetikasi In vitro tadqiqotlar Rekombinant UGT1A3 bilan o‘tkazilgan in vitro tadqiqotlar telaprevir ushbu fermentni ingibitsiya qilishi mumkinligini ko‘rsatdi. Ammo, bu hodisaning klinik ahamiyati noaniq, chunki telaprevir va bupenorfin (UGT1A3 ning qisman substrati) bir martalik qabul qilinganda sog‘lom kattalarda bupenorfinning tizimli ta’siri oshmagan. Telaprevirning alkogoldegidrogenazani ingibitsiya qilmasligi ham aniqlangan. Transport oqsillari In vitro tadqiqotlarga ko‘ra, telaprevir organik anionlarning polipeptid tashuvchilari OATP1B1 va OATP2B1 ni ingibitsiya qiladi. Telaprevir organik kation (OCT2) va organik anion (OAT1) tashuvchilariga ta’sir qilmaydi. Chiqarilish Sog‘lom ko‘ngillilarda 750 mg 14C bilan belgilangan telaprevirni ichga qabul qilgandan keyin, umumiy radioaktivlikning 90% 96 soat davomida najas, siydik va chiqarilgan havoda topilgan. Radioaktivlikning o‘rtacha 82% najasda, 9% chiqarilgan havoda va 1% siydikda aniqlangan. Najasdagi radioaktivlikning 31,8% o‘zgarmagan telaprevir va 18,7% VRT-127394 ni tashkil qilgan. Telaprevirning ichga qabul qilingandan keyingi ko‘rinadigan umumiy klirensi 32,4 l ni tashkil etib, individual o‘zgaruvchanlik 27,2% ga teng. Telaprevirning yarim chiqarilish davri bir martalik 750 mg doza qabul qilingandan keyin 4-4,7 soatni tashkil qiladi. Dozaning chiziqliligi Ovqat bilan birga 375 mg dan 1875 mg gacha bo‘lgan telaprevir dozalarini bir martalik qabul qilinganda, telaprevir konsentratsiyasi doza bilan mutanosib ravishda oshmaydi. Bu hodisa metabolik yo‘llar yoki transport oqsillarining to‘yinganligi bilan izohlanishi mumkin. Maxsus bemor guruhlarida farmakokinetika Bolalar 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda Insivo preparatini qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar mavjud emas. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar Telaprevir farmakokinetikasi buyrak funksiyasi og‘ir darajada buzilgan (kreatinin klirensi 30 ml/min dan kam) gepatit S virusi bo‘lmagan ko‘ngillilarda bir martalik 750 mg doza qabul qilinganda o‘rganilgan. Telaprevirning maksimal konsentratsiyasi (Cmax) va AUC qiymatlari sog‘lom ko‘ngillilar bilan solishtirganda mos ravishda 10% va 21% yuqori bo‘lgan. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar Telaprevir asosan jigarda metabolizmga uchraydi. Jigar yetishmovchiligi yengil darajada (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha A sinf, 5-6 ball) bo‘lgan bemorlarda telaprevirning muvozanat konsentratsiyasi sog‘lom ko‘ngillilarga nisbatan 15% ga kamayadi. Jigar yetishmovchiligi o‘rtacha darajada bo‘lgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha B sinf, 7-9 ball) bu kamayish 46% ni tashkil qiladi. Jins Telaprevir dozasini jinsga qarab tuzatish talab etilmaydi. Irq Farmakokinetik tahlillar telaprevir konsentratsiyasiga irqning ta’siri yo‘qligini ko‘rsatdi. Yoshi kattalar 65 yoshdan katta bemorlarda telaprevirning samaradorligi va xavfsizligi bo‘yicha yetarli ma’lumot mavjud emas.

Homiladorlik va kontratseptiv talablar Telaprevir sichqonlar va sichanlarda teratogen ta'sir ko'rsatmaydi va ushbu hayvonlarning rivojlanayotgan naslini zaharlantirmaydi. "Insivo" preparati peginterferon alfa va ribavirin bilan birga tayinlanadi, shuning uchun ushbu preparatlar bilan bog'liq kontrendikatsiyalar va ehtiyot choralari ham kombinatsiyalangan terapiyaga taalluqlidir. Ribavirin barcha o'rganilgan hayvon turlarida aniq teratogen va/yoki embriotoksik ta'sir ko'rsatadi (ribavirinni qo'llash bo'yicha ko'rsatmalarga qarang). Shuning uchun ayol bemorlarda homiladorlikni oldini olish uchun va erkak bemorlarning juftlarida homiladorlikni oldini olish uchun maxsus ehtiyotkorlik ko'rsatish lozim. Homiladorlik va kontratseptiv talablar "Insivo" preparati peginterferon alfa va ribavirin bilan birga qabul qilinadi, shuning uchun ushbu preparatlar bilan bog'liq kontrendikatsiyalar va ehtiyot choralarini ham kombinatsiyalangan terapiyaga nisbatan qo'llash kerak. Ribavirin barcha o'rganilgan hayvonlarda kuchli teratogen va/yoki embriotoksik ta'sir ko'rsatadi (ribavirinni qo'llash bo'yicha ko'rsatmalarga qarang). Shuning uchun, ayol bemorlarda homiladorlikni oldini olish uchun va erkak bemorlarning juftlarida homiladorlikni oldini olish uchun maxsus ehtiyotkorlik zarur. Insivo, peginterferon alfa va ribavirin bilan davolash vaqtida va davolash tugagandan so'ng 6 oy davomida kamida ikkita samarali kontratseptiv usulni qo'llash kerak. Davolashni boshlashdan oldin homiladorlik testi salbiy natija ko'rsatgan bo'lishi kerak. Homiladorlik testi kombinatsiyalangan terapiya davomida va davolash tugagandan so'ng 6 oy davomida har oyda o'tkazilishi kerak. "Insivo" preparatining estrojen tarkibidagi gormonal kontratseptivlar bilan birga qo'llanilishi etinil estradiolning tizimli ta'sirini kamaytiradi. Gormonal kontratseptivlar "Insivo" bilan davolash davrida ishonchli bo'lmasligi mumkin, shuning uchun homiladorlikdan saqlanishi mumkin bo'lgan ayol bemorlar, kombinatsiyalangan terapiya vaqtida va "Insivo"ni qabul qilishni tugatganidan so'ng 2 oy davomida ikki boshqa samarali, gormonal bo'lmagan kontratseptiv usuldan foydalanishlari kerak. Misol uchun, erkak prezervativi va spermisid gel, yoki ayol prezervativi va spermisid gel (ikkalasini bir vaqtda ishlatmang), diafragma va spermisid gel, yoki bo'ri bilan cervikal qopqoq va spermisid gel. "Insivo" bilan davolashni tugatganidan 2 oy o‘tgach, estrojen tarkibidagi gormonal kontratseptivlar yana birinchi samarali kontratseptiv usuli sifatida qo'llanishi mumkin, ammo tegishli preparatlarning ko'rsatmalaridagi tavsiyalarni hisobga olish lozim. Homilador bo'lgan ayolning juftlari bo'lgan erkak bemorlar ribavirinning ta'sirini kamaytirish uchun prezervativ ishlatishlari kerak. Laktatsiya Telaprevirning ayollar sutiga o'tishi haqida ma'lumotlar yo'q. "Insivo" preparatining emizayotgan bolalar uchun mumkin bo'lgan nojo'ya ta'siri tufayli davolashni boshlashdan oldin emizishni to'xtatish kerak (ribavirinni qo'llash bo'yicha ko'rsatmalarga qarang).

Insivo preparatini jigar funksiyasining o‘rta yoki og‘ir darajasidagi buzilishlarida (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha B yoki C sinfi, ≥7 ball) yoki dekompensatsiyalangan jigar kasalliklarida qo‘llash tavsiya etilmaydi. Yengil jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha A sinfi, 5-6 ball) Insivo dozasini tuzatish talab qilinmaydi. Shuningdek, ribavirin va peginterferon alfa qo‘llash bo‘yicha ko‘rsatmalarni qarang. Ushbu ikkala preparat ham jigar funksiyasining o‘rta va og‘ir darajalaridagi buzilishlari bo‘lgan bemorlarga (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha >6 ball) qarshi ko‘rsatilgan.

Hozirgi vaqtda o‘rtacha yoki og‘ir buyrak funksiyasi buzilgan (KK ≤ 50 ml/min) VGS bilan kasallangan bemorlarda telaprevirni qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar mavjud emas. Buyrak funksiyasining og‘ir darajada buzilgan VGS-RNK-salbiy ko‘ngillilarda telaprevirning qon tarkibidagi konsentratsiyasida klinik ahamiyatga ega o‘zgarishlar aniqlanmagan. Shuning uchun, buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda telaprevir dozasini o‘zgartirish zaruriyati yo‘q. Gemodializdagi bemorlarda Insivo preparatini qo‘llash bo‘yicha klinik ma’lumotlar yo‘q. Ribonuklein kislotasi < 50 ml/min bo‘lgan bemorlarda ribavirin qo‘llanilishi kontrendikedir (ribavirin bo‘yicha qo‘llash ko‘rsatmalariga qarang).

Preparat retsept bo‘yicha beriladi.

Insivo preparati 1875 mg dozada har 8 soatda 4 kun davomida qabul qilinganda quyidagi nojo'ya reaktsiyalar kuzatilgan: ko'ngil aynishi, bosh og'rig'i, diareya, ishtahaning pasayishi, ta'mning buzilishi va qusish. Telaprevir uchun maxsus antidot mavjud emas. Haddan tashqari dozalanishni davolash umumiy yordam choralarini, shu jumladan hayotiy ko'rsatkichlar va bemorning klinik holatini nazorat qilishni o'z ichiga oladi. Zarur bo'lsa, yutilmagan faol moddani qusishni qo'zg'atish yoki me'dani yuvish orqali chiqariladi. Faollashtirilgan ko'mir ham samarali. Telaprevirning peritoneal dializ yoki gemodializ orqali chiqarilishi noma'lum.

Preparatni bolalar ololmaydigan joyda, original o'ramda, harorat 30°C dan oshmagan holda saqlash kerak. Flakonni namlikdan himoya qilish uchun yaxshi yopiq holda saqlang. Quruqlashtiruvchi paketlarni tashlamang.

Genotipi 1 bo‘lgan xronik gepatit C bilan kasallangan, kompensatsiyalangan jigar kasalligi (shu jumladan jigar sirrozi) bo‘lgan kattalarda pegininterferon alfa va ribavirin bilan kombinatsiyada davolash: ilgari gepatit C virusiga qarshi antivirus terapiyasini olmaganlar; ilgari monoterapiya shaklida yoki ribavirin bilan kombinatsiyada alfa-interferon (oddiy yoki pegininterferon) bilan davolanganlar, jumladan oldingi terapiyada qaytalanuvchi yoki qisman javob berganlar yoki umuman javob bermaganlar. Insivo preparati monoterapiya yoki faqat pegininterferon alfa yoki faqat ribavirin bilan birgalikda qo‘llanmasligi kerak.

Hozirgi vaqtda 65 yoshdan oshgan bemorlarda telaprevirni qo‘llash samaradorligi va xavfsizligi bo‘yicha yetarli ma'lumotlar mavjud emas.

Yaroqlik muddati - 3 yil. Yaroqlik muddati tugagandan keyin qo'llash mumkin emas.