Амезопан

-

Амезопан

Jigar yetishmovchiligining og‘ir darajasi, buyrak yetishmovchiligining og‘ir darajasi; 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar yoshi; homiladorlik, emizish davri; pazopanibga yuqori sezuvchanlik.

Pazopanib bilan davolashni boshlashdan oldin jigar fermentlari faolligini kuzatish va kamida 4 haftada bir marta yoki tez-tezroq (klinik ko‘rsatkichlarga qarab) davolashning dastlabki 4 oyi davomida kuzatib borish kerak. Birinchi 4 oydan keyin ham muntazam monitoring o‘tkazish zarur. Ushbu ko‘rsatmalar umumiy bilirubin darajasi ≤ 1,5 × VGN, shuningdek, ALT va ACT faolligi ≤ 2 × VGN bo‘lgan bemorlarga tegishli. Agar ALT faolligi > 8 × VGN bo‘lsa, pazopanib qabul qilishni to‘xtatish va ALT faolligi toksiklikning 1-darajasiga yoki boshlang‘ich darajaga tushguncha qabul qilmaslik kerak. Agar pazopanibni qabul qilishning potensial foydasi gepatotoksiklik rivojlanish xavfidan yuqori bo‘lsa, pazopanibni kuniga 1 marta 400 mg dozada qayta boshlash mumkin, jigar funksiyasi ko‘rsatkichlarini 8 hafta davomida har hafta nazorat qilib borish sharti bilan. Pazopanib qabul qilishni qayta boshlaganda ALT faolligi > 3 × VGN darajaga yana ko‘tarilsa, pazopanib qabul qilishni butunlay bekor qilish kerak. ALT faolligi > 3 × VGN va bilirubin kontsentratsiyasi > 2 × VGN bo‘lgan bemorlarda pazopanib butunlay bekor qilinishi kerak. Pazopanib va simvastatinni bir vaqtda qabul qilish ALT faolligi oshishi xavfini oshiradi va alohida ehtiyotkorlik hamda diqqatli kuzatuvni talab qiladi. Jigar funksiyasi o‘rtacha buzilgan bemorlarda pazopanibning boshlang‘ich dozasi 200 mg/sutkagacha kamaytirilishi tavsiya etiladi. Jigar funksiyasi buzilishi bo‘lgan bemorlarda jigar sinovlari natijalariga asoslangan dozani o‘zgartirish bo‘yicha qo‘shimcha tavsiyalar mavjud emas. Pazopanibni qo‘llashdan oldin AD (arterial bosim) ni adekvat nazorat qilish kerak. Pazopanib bilan davolash boshlanganidan keyin 1 haftadan kechiktirmay AD monitoringini o‘tkazish va kerak bo‘lganda gipotenziya terapiyasini o‘tkazish zarur. Arterial gipertenziya (sistolik bosim ≥ 150 mm sim.ust. yoki diastolik bosim ≥ 100 mm sim.ust.) davolashning boshida paydo bo‘ladi (taxminan 40% holatlarda 9-kuni va 90% holatlarda dastlabki 18 hafta davomida). Agar rezistent arterial gipertenziya (gipotenziya terapiyasiga qaramasdan) bo‘lsa, pazopanib dozasini kamaytirish mumkin. Og‘ir arterial gipertenziya bo‘lganida, gipotenziya vositalariga rezistent bo‘lsa yoki gipertenzion kriz belgilari paydo bo‘lsa, pazopanib bekor qilinishi kerak. Pazopanibning dozasini to‘g‘irlash va antigipertenziv terapiya qo‘llash orqali AD monitoringini va vaqtida to‘g‘irlashni o‘tkazish kerak (preparatni bekor qilish va klinik holatdan kelib chiqib, pastroq dozalarda qayta tayinlash). Bemorlar orasida dimlangan yurak yetishmovchiligi klinik belgilari sinchkovlik bilan aniqlanishi kerak. Yurak faoliyatining buzilish xavfi bo‘lgan bemorlarda boshlang‘ich chap qorincha chiqarilish fraksiyasini aniqlash va muntazam ravishda chap qorincha chiqarilish fraksiyasini qayta o‘lchash tavsiya etiladi. QT intervalini uzaytirish tarixi bo‘lgan bemorlar, antiaritmik va boshqa QT intervalini uzaytiruvchi dori vositalarini qabul qilayotgan bemorlar, shuningdek, ritm buzilishlari bilan kechadigan yurak kasalliklari bo‘lgan bemorlar pazopanibni EKG va elektrolitlar kontsentratsiyasi (kalsiy, magniy, kaliy) nazorati ostida qo‘llashlari tavsiya etiladi. Pazopanib arterial tromboz rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan yoki anamnezda arterial trombozi bo‘lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llanishi kerak. Shunday qilib, preparatni qo‘llash to‘g‘risida qaror risk/foyda nisbatini baholash asosida individual ravishda qabul qilinishi kerak. So‘nggi 6 oy ichida gemoptiziya, bosh miya ichi yoki me’da-ichak qon ketishlari epizodlari bo‘lgan bemorlarda pazopanibni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Me’da-ichak trakti perforatsiyasi va fistula shakllanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. VEGFR ingibitorlari yaralarning bitishini yomonlashtirishi mumkinligi sababli, pazopanib rejalashtirilgan jarrohlik aralashuvdan kamida 7 kun oldin bekor qilinishi kerak. Jarrohlikdan so‘ng pazopanibni qayta qo‘llash to‘g‘risida qaror operatsiyadan keyingi yara bitishining adekvatligini klinik baholash asosida qabul qilinishi kerak. Yara chetlari ajralgan bemorlarda pazopanibni bekor qilish kerak. Davolash davrida qalqonsimon bez funksiyasini profilaktik monitoring qilish tavsiya etiladi. Davolash davrida bunday bemorlarda proteinuriya dinamikasini muntazam kuzatish tavsiya etiladi. Agar buyrak sindromi rivojlansa, pazopanibni bekor qilish kerak. Hozirda pazopanib boshqa o‘simtaga qarshi preparatlar bilan birgalikda qo‘llash uchun tavsiya etilmagan.

In vitro tadqiqotlariga ko'ra, pazopanibning oksidlovchi metabolizmi odam jigar mikrosomalarida asosan CYP3A4 izofermenti ishtirokida sodir bo'ladi, CYP1A2 va CYP2C8 ning kichik hissasi bilan. Shunday qilib, CYP3A4 izofermentining ingibitorlari va induktorlari pazopanib metabolizmini o'zgartirishi mumkin. Pazopanibni CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari (masalan, ketokonazol, itrakonazol, klaritromitsin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromitsin va vorikonazol) bilan birgalikda qo'llash pazopanibning kontsentratsiyasini oshirishi mumkin. Greyfurt sharbati bilan bir vaqtda qo'llanilganda ham pazopanibning kontsentratsiyasi oshishi mumkin. 1500 mg lapatinib - CYP3A4, P-glikoprotein va BCRP izofermentining substrati va kuchsiz ingibitori bilan pazopanibning 800 mg dozasida qo'llash pazopanibning o'rtacha AUC(0-24) va Cmax ko'rsatkichlarini pazopanibning yolg'iz 800 mg dozasida qo'llanilganda taqqoslaganda taxminan 50-60% ga oshiradi. Pazopanibni CYP3A4, P-gp va BCRP izofermentlarining ingibitorlari (masalan, lapatinib) bilan birgalikda qo'llash pazopanibning plazmadagi kontsentratsiyasini oshiradi. Shunday qilib, pazopanibni CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari bilan birgalikda qo'llashdan saqlanish kerak, yoki CYP3A4 izofermentiga kuchsiz yoki umuman ta'sir qilmaydigan alternativ preparatlar qo'llanilishi kerak. Zarur hollarda bunday kombinatsiyalar qo'llanilganda pazopanib dozasini kamaytirish ko'rib chiqilishi kerak. CYP3A4 izofermentining induktorlari, masalan rifampitsin, pazopanibning plazmadagi kontsentratsiyasini kamaytirishi mumkin. CYP3A4 izofermentiga kuchsiz yoki umuman ta'sir qilmaydigan alternativ preparatlarni tanlash tavsiya etiladi. In vitro tadqiqotlarda odam jigar mikrosomalarida pazopanib CYP1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 va 2E1 izofermentlarini inhibe qilishi aniqlangan. CYP3A4 izofermentini induktsiya qilish qobiliyati odamning X-reseptori pregan (PXR) yordamida in vitro tadqiqotlarda ko'rsatilgan. Pazopanibning 800 mg dozasida bir marta/q kunlik qo'llanilishi kofein (CYP1A2 substrati), varfarin (CYP2C9 substrati) yoki omeprozol (CYP2C19 substrati) farmakokinetikasiga klinik jihatdan muhim ta'sir ko'rsatmasligi yomon o'smalarning bemorlarida o'tkazilgan farmakologik tadqiqotlarda ko'rsatilgan. Pazopanib midazolamning (CYP3A4 substrati) o'rtacha AUC va Cmax ko'rsatkichlarini taxminan 30% ga va ichakdan qabul qilingan dekstrometorfan (CYP2D6 substrati) va dekstorfan kontsentratsiyalarining nisbatini 33-64% ga oshirgan. Pazopanibning 800 mg dozasida bir marta/q kun va paklitakselning 80 mg/m2 dozasida haftasiga bir marta qo'llanilishi paklitakselning o'rtacha AUC va Cmax ko'rsatkichlarini mos ravishda 26% va 31% ga oshiradi. Pazopanibni CYP3A4, 2D6, 2C8 izofermentlarining substratlari bilan birga qo'llash, agar ularning terapevtik diapazoni tor bo'lsa, tavsiya etilmaydi. In vitro tadqiqotlar shuningdek pazopanibning UGT1A1 va OATP1B1 ni kuchli inhibe qiluvchi ta'sirini (IC50 qiymatlari mos ravishda 1.2 мкМ va 0.79 мкМ) ko'rsatgan. Pazopanib UGT1A1 va OATP1B1 ishtirokida chiqariladigan dori vositalarining kontsentratsiyalarini oshirishi mumkin. Pazopanib va simvastatin bir vaqtda qo'llanganda ALT faolligining oshish chastotasi oshadi. Pazopanib monoterapiyasi o'tkazilgan tadqiqotlarda qatnashgan umumiy bemorlar populyatsiyasida, simvastatin qabul qilmaganlarda ALT >3 ВГН oshishi 895 ta bemorning 126 tasida (14%), simvastatin bilan birga qabul qilgan 41 ta bemorning 11 tasida (27%) kuzatilgan (p = 0.038). Agar simvastatin bilan birga qabul qilayotgan bemorda ALT faolligi oshsa, pazopanib dozasi bo'yicha tavsiyalar bajarilishi va simvastatin bekor qilinishi kerak. Alternativ statinlar va pazopanibni bir vaqtda qo'llash xavfini baholash uchun etarli ma'lumotlar yo'q.

O‘smaga qarshi vosita, tirozin kinaza ingibitori. Ko‘plab maqsad retseptorlarga faol ta’sir ko‘rsatadi. Pazopanib qon tomir endotelial o‘sish faktori retseptorlariga, trombotsitlardan ajralgan o‘sish faktori retseptoriga va ildiz hujayralar o‘sish faktori retseptoriga bog‘lanadi, bunda 50% ingibirlaydigan kontsentratsiya (IC50) qiymatlari mos ravishda 10, 30, 47, 71, 84 va 74 nmol/l ni tashkil etadi. Pazopanib bir qator tirozin kinazlarni, jumladan VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 endotelial o‘sish faktori retseptorlari, PDGFR-α va PDGFR-β trombotsitlar o‘sish faktori retseptorlari, FGFR-1 va FGFR-3 fibroblastlar o‘sish faktori retseptorlari, Kit sitokin retseptori, Itk interleykin-2 keltirib chiqarilgan T-hujayra kinaz retseptori, Lck leykotsit-spetsifik proteintirozin kinaza retseptori va c-Fms transmembran glikoproteinli tirozin kinaza retseptorlarini ingibirlaydi. In vitro pazopanib VEGFR-2, Kit va PDGFR-β ning ligand-indutsirlangan autofosforlanishini ingibirlaydi. In vivo pazopanib VEGF-indutsirlangan VEGFR-2 ning fosforlanishini, angiogenezni va ba’zi inson o‘smalari ksenotransplantatlarining sichqonlarda o‘sishini ingibirlaydi. Pazopanibning barqaror kontsentratsiyasiga (Css) erishilganida qon bosimi ko‘tarilishi kuzatilgan.

Pazopanib: Ichga qabul qilinganda pazopanibning Cmax ga erishish vaqti oʻrtacha 2-4 soatni tashkil qiladi. Kundalik qabul qilishda AUC bir, ikki, uch, va toʻrt karra ortadi. Kunlik 800 mg pazopanib qabul qilinganda AUC 1,037 soat × mkg/ml, Cmax esa 58.1 mkg/ml (132 mM ekvivalenti) ni tashkil qiladi. Pazopanibning dozasi 800 mg dan oshganda AUC va Cmax sezilarli darajada oshmaydi. Pazopanibning tizimli ekspozitsiyasi ovqat bilan qabul qilinganda oshadi; yogʻ miqdori yuqori va past boʻlgan ovqat bilan qabul qilish AUC va Cmax ni taxminan ikki baravar oshiradi. Shuning uchun pazopanibni ovqatdan kamida 1 soat oldin yoki 2 soat keyin qabul qilish kerak. Qon plazmasi oqsillari bilan bogʻlanishi 99% dan ortiq boʻlib, 10-100 mkg/ml konsentratsiya oraligʻida doimiy saqlanadi. In vitro tadqiqotlar pazopanibning P-glikoprotein (P-gp) va ko'krak bezi saratoni rezistentlik oqsili (BCRP) substrati ekanligini koʻrsatadi. Pazopanibning metabolizmi asosan CYP3A4 izofermenti orqali, kamroq darajada esa CYP1A2 va CYP2C8 ishtirokida amalga oshiriladi. Pazopanibning oʻrtacha yarim chiqarilish davri (T1/2) 30.9 soatni tashkil etadi, asosan ichak orqali chiqariladi, faqat 4% dan kam miqdori buyrak orqali chiqariladi. Oʻrta darajadagi jigar yetishmovchiligi boʻlgan bemorlarda pazopanibning klirensi jigar yetishmovchiligi boʻlmagan bemorlarga nisbatan taxminan 50% ga kamayadi.

Tarqalgan buyrak hujayrali rakni davolash; ilgari kimyoterapiya olgan bemorlarda tarqalgan yumshoq to‘qima sarkomasini davolash (gastrointestinal stromal o‘smalar va liposarkomadan tashqari).

Qo‘llash usuli va aniq preparatning dozalash tartibi uning chiqarilish shakli va boshqa omillarga bog‘liq. Optimal dozalash tartibini shifokor belgilaydi. Foydalanilayotgan dori shaklini aniq preparatning ko‘rsatmalariga va dozalash rejimiga qat‘iy rioya qilish kerak.

Homiladorlik va emizish davrida qo'llash mumkin emas.