Абаджио®

-

Абаджио®

Teriflunomid leflunomidning asosiy metabolitidir. Revmatoid yoki psoriatik artriti bo'lgan bemorlarda leflunomidning xavfsizlik profili haqidagi ma'lumotlar, teriflunomidni tarqalgan sklerozli bemorlarga buyurishda foydalanish mumkin. Platsebo nazoratidagi tadqiqotlar natijalariga ko'ra, 14 mg teriflunomid qabul qilgan bemorlar guruhida eng ko'p kuzatilgan nojo'ya reaksiyalar platsebo guruhiga nisbatan quyidagicha edi: gripp (11,8% ga nisbatan 9,3%), yuqori nafas yo'llari infeksiyalari (10,8% ga nisbatan 9,0%), siydik yo'llari infeksiyalari (10,6% ga nisbatan 9,5%), paresteziya (10,6% ga nisbatan 7,8%), diareya (17,3% ga nisbatan 8,3%), ALT faolligining oshishi (14,0% ga nisbatan 7,1%), ko'ngil aynishi (14,2% ga nisbatan 6,9%) va alopesiya (14,7% ga nisbatan 4,3%). Umuman olganda, diareya, ko'ngil aynishi va alopesiya yengil yoki o'rtacha darajada bo'lib, tez o'tib ketgan va kamdan-kam hollarda davolashni to'xtatishga olib kelgan. Platsebo nazoratidagi tadqiqotlarda 14 mg kunlik dozada Abadjioga qabul qilingan nojo'ya reaksiyalar quyida keltirilgan. Tez-tezligi quyidagicha belgilangan: juda tez-tez (>1/10); tez-tez (>1/100, <1/10); kamdan-kam (>1/1000, <1/100); juda kamdan-kam (>1/10000, <1/1000); juda kam (<1/10000); noma'lum (mavjud ma'lumotlarga asoslanib aniqlash mumkin emas). Infeksion asoratlar: juda tez-tez - gripp, yuqori nafas yo'llari infeksiyalari, siydik yo'llari infeksiyalari, laringit, oyoq mikozlari; tez-tez - bronxit, sinusit, faringit, sistit, virusli gastroenterit, og'izdagi gerpes, periodontal infeksiyalar. Qon va limfa tizimi tomonidan: tez-tez - neyropeniya, kamdan-kam - anemiya, yengil trombotsitopeniya. Immun tizimi tomonidan: tez-tez - yengil allergik reaktsiya. Psixik buzilishlar: tez-tez - xavotirlik. Asab tizimi tomonidan: juda tez-tez - paresteziya; tez-tez - lomber radikulit, karpal tunnel sindromi, gipereziya, nevralgiya, periferik neyropatiya. Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: tez-tez - gipertenziya. Nafas olish tizimi tomonidan: interstitsial o'pka kasalliklari. Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: juda tez-tez - diareya, ko'ngil aynishi; tez-tez - qusish, tish og'rig'i; juda kam - pankreatit. Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: juda tez-tez - alopesiya; tez-tez - toshma, ugri. Muskulo-skelet tizimi va biriktiruvchi to'qima tomonidan: tez-tez - mushak-skelet og'rig'i, mialgiya. Buyrak va siydik yo'llari tomonidan: tez-tez - pollakiuriya. Reproduktiv tizim tomonidan: tez-tez - menorragia. Kiritish joyidagi reaktsiyalar va protsedura asoratlari: tez-tez - og'riq, jarohatdan keyingi og'riq. Laborator ko'rsatkichlar: juda tez-tez - ALT darajasining oshishi; tez-tez - GGT darajasining oshishi, AST darajasining oshishi, vazn yo'qotish, neyrofillar sonining kamayishi, leykotsitlar sonining kamayishi. Jarohatlar, zaharlanish va protsedura asoratlari: tez-tez - jarohatdan keyingi og'riq. - faqat leflunomidning xavfsizlik profili ma'lumotlariga asoslanib. Alohida nojo'ya reaksiyalar ta'rifi Alopesiya Alopesiya 14 mg teriflunomid qabul qilgan bemorlarning 15,2% da, platsebo qabul qilgan bemorlarning esa 4,3% da sochlarning siyraklashishi, zichligining kamayishi, soch to'kilishi bilan ifodalangan. Ko'p hollarda bu nojo'ya reaksiya birinchi 6 oy ichida kuzatilgan va 57 bemorning 63 tasida (90%) o'z-o'zidan tuzalish qayd etilgan. Teriflunomid guruhida alopesiya tufayli 1,5% ishtirokchilar davolashni to'xtatgan, platsebo guruhida esa 0%. Jigar bilan bog'liq nojo'ya reaksiyalar Platsebo nazoratidagi tadqiqotlarda quyidagi natijalar qayd etilgan: ALT darajasining oshishi (laborator ma'lumotlarga asoslangan holda) dastlabki holatga muvofiq - Platsebo nazoratidagi tadqiqotlar xavfsizlik populyatsiyasi: Platsebo (N=420) Teriflunomid 14 mg (N=413) >1 - ≤3 VGN 124/420 (29,5%) 205/413 (49,6%) >3 - ≤5 VGN 15/420 (3,6%) 16/413 (3,9%) >3 VGN 26/420 (6,2%) 25/413 (6,1%) >5 VGN 11/420 (2,6%) 9/413 (2,2%) >10 VGN 6/420 (1,4%) 4/413 (1,0%) >5 - ≤20 VGN 9/420 (2,1%) 7/413 (1,7%) >20 VGN 2/420 (0,5%) 2/413 (0,5%) ALT >3 VGN va 1 1 Umumiy bilirubin >2 VGN Teriflunomidni qabul qilgan bemorlar guruhida platsebo bilan solishtirganda ALT transaminazasi faolligining 3 VGN dan kam yoki teng oshishi ko'proq kuzatilgan. ALT darajasining 3 VGN dan yuqori oshishi barcha guruhlarda bir xil foizda kuzatilgan. ALT darajasining oshishi asosan davolashning birinchi olti oyida kuzatilgan. Davolash to'xtatilgandan keyin ALT faolligi normaga qaytgan. ALT faolligining normaga qaytishi vaqti oylardan yillargacha o'zgarib turgan. Arterial bosimga ta'siri Platsebo nazoratidagi tadqiqotlarda quyidagilar aniqlangan: sistolik arterial bosim 140 mm rt. st. dan yuqori bo'lgan bemorlar 14 mg kunlik dozada teriflunomid qabul qilgan bemorlarning 18,6% da platsebo bilan solishtirganda 17,8% ni tashkil qilgan; sistolik arterial bosim 160 mm rt. st. dan yuqori bo'lgan bemorlar 14 mg kunlik dozada teriflunomid qabul qilgan bemorlarning 4,1% da, platsebo bilan solishtirganda esa 2,6% ni tashkil qilgan; diastolik arterial bosim 90 mm rt. st. dan yuqori bo'lgan bemorlar 14 mg kunlik dozada teriflunomid qabul qilgan bemorlarning 20,3% da, platsebo bilan solishtirganda esa 17,1% ni tashkil qilgan. Infeksiyalar Platsebo nazoratidagi tadqiqotlarda 14 mg teriflunomid guruhida jiddiy infeksiyalar sonining oshishi kuzatilmagan (2,2% ga nisbatan 2,1% platsebo). Jiddiy oportyunistik infeksiyalar har bir guruhda 0,2% hollarda qayd etilgan. Gematologik ta'sirlar Platsebo nazoratidagi tadqiqotlarda Abadjioga nisbatan lökotsitlar sonining o'rtacha kamayishi (<15% boshlang'ich darajadan, asosan neyrofillar va limfotsitlar sonining kamayishi) kuzatilgan. Shu bilan birga, ayrim bemorlarda lökotsitlar sonining ko'proq kamayishi qayd etilgan. Ushbu nojo'ya reaksiya davolashning birinchi 6 haftasi davomida kuzatilgan. Keyin, davolash davomida, leykotsitlar soni olingan darajada barqarorlashgan (<15% boshlang'ich darajadan kamayishi). Eritrotsitlar (<2%) va trombotsitlar (<10%) soniga ta'siri kamroq ifodalangan. Periferik neyropatiya Platsebo nazoratidagi tadqiqotlarda 14 mg teriflunomid guruhida periferik neyropatiya hollari ko'paygan. jumladan, polineyropatiya va mononeyropatiya (karpal tunnel sindromi deb ataladi) kuzatilgan. Asosiy platsebo nazoratidagi tadqiqotlarda nerv o'tkazuvchanlik tadqiqotlari bilan tasdiqlangan periferik polineyropatiya 14 mg teriflunomid guruhidagi 685 bemordan 15 tasida (2,2%) qayd etilgan, platsebo guruhida esa 708 bemordan 4 tasida (0,6%). Periferik neyropatiya bo'lgan 7 bemorda davolash to'xtatilgan. Davolash to'xtatilgandan keyin 2 bemorda tuzalish qayd etilgan. Yaxshi, yomon va noma'lum o'smalar (kistlar va poliplar kiritilgan) Klinik tadqiqotlarda teriflunomidni qabul qilganda yomon o'smalar xavfini oshishi qayd etilmagan. Immun tizimiga ta'sir qiluvchi ba'zi boshqa dori vositalari qo'llanganda yomon o'smalar, jumladan limfoproliferativ kasalliklar xavfi ortadi.

Faol modda yoki yordamchi moddalarga yuqori sezuvchanlik; og‘ir jigar yetishmovchiligi (Child-Pugh tasnifi bo‘yicha C sinfi); homiladorlik (teriflunomid terapiyasini boshlashdan oldin homiladorlikni istisno qilish kerak), emizish; tug‘ish imkoniyati saqlanib qolgan, ishonchli kontratsepsiya usullaridan foydalanmaydigan ayollar va teriflunomidning plazmadagi kontsentratsiyasi 0,02 mg/l dan yuqori; og‘ir immunodefitsit, masalan, OITS; klinik jihatdan ahamiyatli anemiya, leykopeniya, neyropeniya yoki trombotsitopeniyani o‘z ichiga olgan og‘ir suyak iligi gemopoezining buzilishi; gemodializ talab qiladigan og‘ir buyrak yetishmovchiligi; og‘ir faol infeksiyalar; og‘ir gipoproteinemiya; laktaza tanqisligi, galaktoza intolerantligi, glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi; 18 yoshgacha bo‘lgan yosh.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalarda AbadjiO xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. 10 yoshgacha bo‘lgan bolalarda tariflunomid ko‘p sklerozni davolash uchun qo‘llanilmaydi.

Davolanish shifokor kuzatuvida amalga oshirilishi kerak, bu shifokor tarqalgan skleroz bilan kasallangan bemorlarni davolashda tajribaga ega bo'lishi kerak. Monitoring: Davolanishni boshlashdan oldin quyidagi tekshiruvlar o'tkazilishi lozim: • Arterial bosim o'lchami; • ALT (ALT) faolligi; • Umumiy qon tahlili, shu jumladan leykoformula va qonda trombotsitlar miqdorini aniqlash. Teriflunomid bilan davolanish davomida quyidagi parametrlar muntazam ravishda nazorat qilinishi kerak: • Arterial bosim; • ALT (ALT) faolligi; • Davolanish davomida yangi simptomlar va belgilarning (masalan, infeksiya) paydo bo'lishida umumiy qon tahlilini, shu jumladan leykoformula va trombotsitlar miqdorini aniqlash zarur. Tezlashtirilgan chiqarib tashlash protsedurasi: Teriflunomid plazmadan sekin chiqariladi: plazmadagi konsentratsiyalar o'rtacha 8 oy ichida 0,02 mg/l dan pastroq darajalarga yetadi, lekin shaxsiy farqlar tufayli moddalar chiqarilishi 2 yilgacha davom etishi mumkin. Dori vositasini chiqarishni quyida bayon etilgan har qanday protsedura orqali tezlashtirish mumkin, bu plazmadagi teriflunomid konsentratsiyasini 98% dan ko'proq kamayishiga olib keladi: har 8 soatda 8 g kolestiramin qabul qilish 11 kun davomida. Agar 8 g kolestiraminni kuniga 3 marta qabul qilish yomon ko'tarilsa, doza kuniga 3 marta 4 g gacha kamaytirilishi mumkin; faol ug'ni (50 g kukun) har 12 soatda 11 kun davomida qabul qilish (kunlik qabul qilish majburiy emas, agar yomon ko'tarilsa). Tezlashtirilgan chiqarib tashlash protsedurasi teriflunomidni qabul qilish to'xtatilganidan keyin istalgan vaqtda qo'llanilishi mumkin. Keksalar guruhi: Abadjioga 65 yoshdan oshgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan belgilanishi kerak, chunki bu yosh guruhida samaradorlik va xavfsizlik bo'yicha yetarli ma'lumot yo'q. Buyrak yetishmovchiligi: Buyrak yetishmovchiligi yengil, o'rtacha yoki og'ir darajadagi bemorlarda, gemodializda bo'lmagan hollarda, dozalashni o'zgartirish shart emas. Buyrak yetishmovchiligining og'ir darajasi bilan gemodializda bo'lgan bemorlar klinik tadqiqotlarda ishtirok etmagan. Bu guruhdagi bemorlarda teriflunomid qo'llash mumkin emas. Bolalar populyatsiyasi: 10 yoshdan 18 yoshgacha bo'lgan bolalarda Abadjioga xavfsizlik va samaradorlik aniqlanmagan. Teriflunomid 10 yoshdan kichik bolalarga tarqalgan sklerozni davolash uchun buyurilmaydi. Jigar ta'siri: Yengil, o'rtacha yoki og'ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda dozalashni o'zgartirish kerak emas. Teriflunomid og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarga tavsiya etilmaydi. Teriflunomid qabul qilgan bemorlarda jigar fermentlarining faolligi oshgan. Ushbu noxush reaktsiyalar asosan davolanishning dastlabki 6 oyida yuzaga kelgan. Jigar fermentlari faolligini teriflunomid bilan terapiyani boshlashdan oldin, keyin esa birinchi 6 oy davomida har ikki haftada, keyin esa har 8 haftada yoki klinik belgilar va simptomlarga mos ravishda, masalan, ko'ngil aynish, qusish, qorin og'rig'i, charchoq, ishtahaning yo'qolishi yoki sariqlik va/yoki siydikning quyuqlashishi bilan kuzatish kerak. ALTning 2-3 marta yuqori chegaralaridan oshishi mumkin, bu holatda monitoring haftalik tarzda o'tkazilishi kerak. Agar jigar zararlanishiga shubha tug'ilsa, teriflunomid terapiyasini to'xtatish kerak. Jigar fermentlari faolligi tasdiqlangan holatda (VGN dan 3 martadan oshib ketishi) teriflunomid terapiyasini to'xtatish zarur. Anamnezda jigar kasalliklari bo'lgan bemorlar teriflunomidni qabul qilish fonida jigar funksiyasi buzilishining yuqori xavf guruhiga kiradi. Ushbu guruhdagi bemorlarda jigar zararlanishining simptomlari diqqat bilan kuzatilishi kerak. Abadjioga spirtli ichimliklarni suiiste'mol qiladigan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan tayinlanishi kerak. Teriflunomid yuqori darajada oqsil bilan bog'lanadi va bog'lanish albumin darajasiga bog'liq bo'lgani uchun, gipoproteinemiya bilan og'rigan bemorlarda, masalan, nefrotik sindrom bilan, plazmada bog'lanmagan teriflunomid konsentratsiyasi oshishi mumkin. Teriflunomid og'ir gipoproteinemiya bilan og'rigan bemorlarga buyurilmasligi kerak. Arterial bosim: Teriflunomidni qo'llash fonida arterial bosimning oshishi kuzatilishi mumkin. Arterial bosimni teriflunomid bilan davolanishni boshlashdan oldin va davolanish davomida muntazam kuzatib turish kerak. Agar arterial bosim ko'tarilsa, teriflunomid bilan davolanishdan oldin va davolanish vaqtida mos antihipertenziv terapiya o'tkazish zarur. Infeksiyalar: Teriflunomid bilan davolanishni boshlash jiddiy faol infeksiyalari bo'lgan bemorlarda to'liq sog'ayishigacha kechiktirilishi kerak. Plasebo-nazoratli tadqiqotlarda teriflunomid qabul qilishda jiddiy infeksiyalar chastotasi oshishi kuzatilmagan. Ammo Abadjioga immunomodulyatsion ta'sirini inobatga olgan holda, agar bemorda jiddiy infeksiya rivojlansa, dori vositasi bilan davolashni to'xtatish masalasini ko'rib chiqish kerak va davolanishni qayta boshlashdan oldin mumkin bo'lgan foyda va xavflarni baholash lozim. Preparatning uzoq yarim chiqarilish davri tufayli kolestiramin yoki faol ug'ni qo'llash orqali tezlashtirilgan eliminatsiya jarayonini qo'llash zarur bo'lishi mumkin. Abadjioga qabul qilayotgan bemorlar infeksiya simptomlari haqida shifokorga zudlik bilan xabar berishlari kerak. Faol o'tkir va surunkali infeksiyalari bo'lgan bemorlar to'liq sog'aymaguncha Abadjioga bilan davolanishni boshlamasliklari kerak. Latent tuberkulyoz infektsiyasi bo'lgan bemorlarda Abadjioga xavfsizligi noma'lum. Klinik tadqiqotlarda tuberkulyoz bo'yicha skrining muntazam o'tkazilmagan. Skriningda tuberkulyoz bo'yicha ijobiy test natijalariga ega bo'lgan bemorlarga Abadjioga qabul qilishni boshlashdan oldin tegishli davolanishdan o'tishlari kerak. Nafas olish reaktsiyalari: Klinik tadqiqotlarda teriflunomid bilan o'pkaning interstitsial kasalliklari holatlari qayd etilmagan. Ammo, leflunomid bilan davolash fonida hayot uchun xavfli bo'lishi mumkin bo'lgan bunday kasalliklar haqida xabar berilgan. Terapiya davomida o'pkaning interstitsial kasalliklari rivojlanishi mumkin. Bunday kasalliklar leflunomid bilan davolash fonida rivojlangan bemorlarda xavf ortadi. O'pka simptomlari, masalan, uzluksiz yo'tal va hansirash terapiyani to'xtatish va keyingi tekshiruvlar o'tkazish uchun sabab bo'lishi mumkin. Gematologik ta'sirlar: Oq qon hujayralari sonining boshlang'ich darajasidan 15% dan kam pasayishi kuzatilgan. Ehtiyot chorasi sifatida Abadjioga bilan davolanishni boshlashdan oldin leykoformula va trombotsitlar sonini aniqlash uchun umumiy klinik qon tahlili o'tkazilishi lozim. Abadjioga bilan terapiya davomida ma'lum simptomlar va belgilar paydo bo'lganda (masalan, infeksiyalar) umumiy klinik qon tahlili o'tkazish zarur. Mavjud anemiya, leykope-niya va/yoki trombotsitopeniyasi bo'lgan bemorlar, shuningdek, suyak iligi funktsiyasi buzilgan bemorlar yoki suyak iligi qon yaratishning bostirilishi xavfi mavjud bo'lgan bemorlarda Abadjioga bilan terapiya davomida gematologik kasalliklar xavfi ortadi. Ushbu nojo'ya reaktsiyalar rivojlanishida plazmadagi teriflunomid konsentratsiyasini kamaytirish uchun tezlashtirilgan chiqarib tashlash protsedurasi qo'llash masalasini ko'rib chiqish kerak. Katta gematologik reaktsiyalar, shu jumladan pansitopeniya hollari bo'lsa, Abadjioga va boshqa mielosupressiv terapiyani to'xtatish kerak, va tezlashtirilgan chiqarib tashlash protsedurasini qo'llash masalasini ko'rib chiqish zarur. Terining reaksiyalari: Klinik tadqiqotlarda teriflunomid bilan jiddiy teri reaktsiyalari holatlari qayd etilmagan. Leflunomid bilan davolangan bemorlarda Stivens-Djonson sindromi yoki toksik epidermal nekroliz holatlari kamdan-kam qayd etilgan. Agar yarali stomatit paydo bo'lsa, teriflunomid qabul qilishni to'xtatish kerak. Agar teri va/yoki shilliq qavatlar reaktsiyalari kuzatilsa va jiddiy umumlashgan teri reaksiyasidan (Stivens-Djonson sindromi yoki toksik epidermal nekroliz - Layell sindromi) shubha tug'ilsa, teriflunomid va boshqa bog'liq preparatlarni qabul qilishni to'xtatish kerak, shuningdek tezlashtirilgan chiqarib tashlash protsedurasini zudlik bilan boshlash zarur. Bunday holatlarda bemorlarga teriflunomidni qayta buyurish kerak emas. Periferik neyropatiya: Abadjioga qabul qilgan bemorlarda periferik neyropatiya holatlari qayd etilgan. Dori vositasini qabul qilishni to'xtatganidan keyin ko'pchilik bemorlarda nojo'ya reaksiyaning darajasi kamaygan. Ammo ba'zi bemorlarda periferik neyropatiya to'liq yo'qolgan, boshqalarda esa simptomlar saqlanib qolgan. Agar Abadjioga qabul qilgan bemorda periferik neyropatiya tasdiqlansa, Abadjioga qabul qilishni to'xtatish va tezlashtirilgan chiqarib tashlash protsedurasini qo'llash masalasini ko'rib chiqish kerak. Vaksinatsiya: Klinik tadqiqotlarda teriflunomid qabul qilgan bemorlarda mavsumiy grippga qarshi vaksinalarga immun javobi normal bo'lgan, bu kuchaytirilgan vaksina bilan normal javobga mos kelgan. Ushbu bemorlarda seroprotektsiya uchun yetarli antitanalar titri erishilgan. Neopatogenlarga qarshi birlamchi vaksinatsiya samaradorligi va xavfsizligi to'g'risida ma'lumotlar yo'q. Jonli zaiflashtirilgan vaksinalarni qo'llash infeksiya xavfi bilan bog'liq bo'lishi mumkin, shuning uchun undan qochish kerak. Immunsupressiv va immunomodulyatsion terapiya: Leflunomid teriflunomidning asosiy birikmasi bo'lganligi sababli, leflunomid va teriflunomidni birgalikda qabul qilish tavsiya etilmaydi. Tarqalgan sklerozni davolashda qo'llaniladigan antineoplastik yoki immunsupressiv dori vositalari bilan birgalikda qabul qilish o'rganilmagan. Bir yil davomida teriflunomidni interferon beta yoki glatiramer asetat bilan bir vaqtda qo'llash xavfsizligini o'rganishlar hech qanday xavfsizlik muammolarini aniqlamagan, lekin teriflunomid monoterapiyasi bilan solishtirganda nojo'ya reaksiyalar chastotasi yuqori bo'lgan. Tarqalgan sklerozni uzoq muddatli davolashda ushbu kombinatsiyaning xavfsizligi o'rganilmagan. Abadjioga o'tish yoki undan chiqish: Teriflunomid va interferon beta yoki glatiramer asetatni bir vaqtda qabul qilish bo'yicha klinik ma'lumotlarga asoslanib, teriflunomid bilan terapiyani interferon beta yoki glatiramer asetatidan keyin boshlashda yoki interferon beta yoki glatiramer asetatini teriflunomiddan keyin qabul qilishda hech qanday kutish davri zarur emas. Natallizumabning uzoq yarim chiqarilish davri tufayli, Abadjioga bilan davolanish natallizumabni qabul qilish to'xtatilganidan keyin 2-3 oy ichida boshlanganda immun tizimga bir vaqtda ta'sir ko'rsatishi mumkin. Shuning uchun, natallizumab terapiyasidan Abadjioga o'tishda ehtiyot choralariga rioya qilish kerak. Fingolimodning yarim chiqarilish davrini inobatga olgan holda, organizmdan aylanib yuruvchi moddalarni chiqarib tashlash uchun 6 haftalik davolanishsiz interval zarur. Fingolimodni qabul qilish to'xtatilgandan so'ng limfotsitlar sonining normal holatga qaytishi uchun 1-2 oy talab etiladi. Bu immun tizimga birgalikda ta'sir ko'rsatishi mumkin. Shuning uchun fingolimod terapiyasidan Abadjioga o'tishda ehtiyot choralariga rioya qilish kerak. Laktoza: Abadjioga tabletkalari laktoza saqlaydi, shuning uchun laktoza intoleransiyasi, Lapp laktaza yetishmovchiligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi bilan bog'liq muammolarga ega bemorlarga ushbu dori vositasini qabul qilish kerak emas. Transport vositalari va mexanizmlar boshqarish qobiliyatiga ta'siri: Abadjioga transport vositasini boshqarish yoki mexanizmlardan foydalanish qobiliyatiga hech qanday ta'sir ko'rsatmaydi yoki ozgina ta'sir ko'rsatadi. Ammo nerv tizimi bilan bog'liq nojo'ya hodisalar, masalan, bosh aylanishi yuzaga kelganda, transport vositalarini boshqarish va boshqa potentsial xavfli faoliyatlardan voz kechish lozim.

Teriflunomidning boshqa moddalar bilan farmakokinetik o‘zaro ta’siri Teriflunomidning asosiy biotransformatsiya yo‘li - gidroliz, ikkinchi darajali yo‘l - oksidlanish. Teriflunomidni (70 mg bir marta) va rifampitsinni (sutkada bir marta 600 mg, 22 kun davomida) bir vaqtda uzoq muddat qo‘llash (CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A izofermentlari va P-glikoprotein [P-gp] va sut bezi saratoniga qarshi rezistentlik oqsili [BCRP] tashuvchilar oqsilining induktori) teriflunomidning ta’sirini taxminan 40% ga kamayishiga olib keldi. Rifampitsin va boshqa CYP va tashuvchi oqsil induktorlarini, masalan, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin va zveroboy (Hypericum perforatum) teriflunomid terapiyasida ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Kolestiramin yoki faollashtirilgan ko‘mir Teriflunomid va kolestiramin yoki faollashtirilgan ko‘mirni bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi, chunki bu plazmadagi teriflunomid konsentratsiyasini tez va sezilarli darajada kamaytiradi, faqat tezkor chiqarish zarur bo‘lgan holatlar bundan mustasno. Tezkor chiqarish mexanizmi ehtimol teriflunomidning jigar-ichak aylanishini uzish va/yoki ichak dializi hisoblanadi. Teriflunomidning boshqa moddalar bilan farmakokinetik o‘zaro ta’siri Teriflunomidning CYP2C8 substratiga ta’siri: repaglinid Teriflunomidning ko‘p martalik dozalari qabul qilingandan keyin repaglinid uchun Cmax va AUC ning o‘rtacha qiymatlari mos ravishda 1,7 va 2,4 marta oshishi qayd etilgan, bu teriflunomid CYP2C8 izofermentining in vivo inhibitatori sifatida ta’sir qilishini ko‘rsatadi. Shuning uchun, teriflunomid tayinlanganda, CYP2C8 izofermenti tomonidan metabolizmga uchraydigan dori vositalari, masalan, repaglinid, paklitaksel, pioglitazon yoki rosiglitazon ehtiyotkorlik bilan qo‘llanishi kerak. Teriflunomidning peroral kontratseptivlarga ta’siri: 0,03 mg etinilestradiol va 0,15 mg levonorgestrel Teriflunomidning ko‘p martalik dozalari qabul qilingandan keyin etinilestradiol uchun Cmax va AUC0-24 o‘rtacha qiymatlari mos ravishda 1,58 va 1,54 marta oshgani, levonorgestrel uchun esa Cmax va AUC0-24 o‘rtacha qiymatlari mos ravishda 1,33 va 1,41 marta oshgani qayd etilgan. Teriflunomidning bu kabi o‘zaro ta’siri og‘zaki kontratseptivlarning samaradorligiga salbiy ta’sir ko‘rsatmasligi kerak, ammo teriflunomid bilan birgalikda qo‘llanadigan og‘zaki kontratseptivlarning turi yoki dozasini hisobga olish zarur. Teriflunomidning izoferment CYP1A2 substratiga ta’siri: kofein Teriflunomidning takroriy dozalari kofein (izoferment CYP1A2 substrati) uchun Cmax va AUC qiymatlarini mos ravishda 18% va 55% ga kamaytirgan, bu teriflunomidning CYP1A2 izofermentini in vivo sharoitida kichik darajada induksiya qilishini ko‘rsatadi. Shuning uchun, CYP1A2 izofermenti orqali metabolizmga uchraydigan dori vositalari (masalan, duloksetin, alosetron, teofillin va tizanidin) teriflunomid bilan davolashda ehtiyotkorlik bilan qo‘llanishi kerak, chunki bu preparatlarning samaradorligi pasayishi mumkin. Teriflunomidning varfaringa ta’siri Teriflunomidning takroriy dozalari S-varfarin farmakokinetikasiga ta’sir ko‘rsatmagan, bu esa teriflunomidning CYP2C9 izofermentini ingibitor yoki induktor emasligini ko‘rsatadi. Biroq, teriflunomid va varfarinni bir vaqtda qabul qilishda xalqaro normallashtirilgan koeffitsientning (XNK) pikoviy qiymati faqat varfarin bilan solishtirganda 25% ga kamaygan. Shuning uchun, varfarin va teriflunomidni bir vaqtda qabul qilganda XNKni sinchkovlik bilan kuzatish tavsiya etiladi. Teriflunomidning organik anion tashuvchisi-3 (OAT3) substratlariga ta’siri Teriflunomidning takroriy dozalari qabul qilingandan keyin Cmax va AUC qiymatlari (mos ravishda 1,43 va 1,54 marta) oshgani kuzatilgan, bu teriflunomidning in vivo sharoitida OAT3 ning ingibitori sifatida ta’sir qilishini ko‘rsatadi. Shuning uchun, teriflunomidni OAT3 substratlari, masalan, tsefaklor, benzilpenitsillin, ципрофлоксацин, indometatsin, ketoprofen, furosemid, simetidin, metotreksat va zidovudin bilan birga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Teriflunomidning BCRP va/yoki organik anionlarni tashuvchi polipeptidlar B1 va B3 (OATP1B1/B3) substratlariga ta’siri Teriflunomidning takroriy dozalari qabul qilingandan keyin rozuvastatinning Cmax va AUC qiymatlari (mos ravishda 2,64 va 2,51 marta) oshgani qayd etilgan. Biroq, rozuvastatinning plazmadagi ushbu ekspozitsiyasi HMG-CoA reduktaza faolligiga sezilarli ta’sir ko‘rsatmagan. Rozuvastatin uchun teriflunomid bilan birga qo‘llanganda doza 50% ga kamaytirilishi tavsiya etiladi. BCRP ning boshqa moddalariga (masalan, metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubitsin, doksorubitsin) va OATP oilasiga, ayniqsa HMG-CoA reduktaza ingibitorlariga (masalan, simvastatin, atorvastatin, pravaстатин, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampitsin) ega dori vositalarini teriflunomid bilan bir vaqtda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Bemorlarda preparatlarning ortiqcha ta’siri belgilari va simptomlarini sinchkovlik bilan kuzatish va zarur bo‘lganda dozasini kamaytirish lozim.

Teriflunomid — immunomodulyatsiya qiluvchi yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega bo'lgan dori vositasi bo‘lib, mitoxondrial ferment — digidroorotatdegidrogenazani (DGO-DG) selektiv va qaytar ravishda ingibitsiya qiladi. Ushbu ferment pirimidinning de novo sintezi uchun zarurdir. Shunday qilib, teriflunomid pirimidin sintezi uchun muhim bo'lgan va faollashgan limfotsitlarning ko‘payishini bloklaydi. Teriflunomidning tarqoq sklerozda ta'sir mexanizmi hali to‘liq o‘rganilmagan, lekin bu dori vositasi aylanuvchi limfotsitlar sonini kamaytirish orqali ta'sir qilishi mumkin. Farmakodinamik ta'sirlar Immun tizimi Qonda immun hujayralariga ta'siri: plasebo-nazoratli tadqiqotlar davomida teriflunomid kuniga 14 mg dozada qabul qilinganda limfotsitlar soni o‘rtacha 0,3 x 10% dan kam bo‘lgan miqdorda biroz kamaygani kuzatilgan, bu ta'sir davolanishning dastlabki 3 oyida qayd etilgan. Ushbu pasayish davolash oxirigacha saqlanib qolgan. QT intervaliga ta'siri Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokida o‘tkazilgan plasebo-nazoratli tadqiqotda teriflunomid o‘rtacha muvozanatli konsentratsiyalarda QTcF intervalini uzaytirish potentsialini ko‘rsatmagan: teriflunomid va plasebo o‘rtasidagi eng katta o‘rtacha farq 3,45 ms bo‘lib, 90% ishonchli intervalning yuqori chegarasi 6,45 msni tashkil etgan. Buyrak kanalchalarining funksiyalariga ta'siri Plasebo-nazoratli tadqiqotlarda, teriflunomid qabul qilgan bemorlarda siydik kislotasi konsentratsiyasining 20-30% ga ko‘proq pasayishi qayd etilgan. Teriflunomid guruhida fosforning qon zardobidagi miqdori plasebogacha bo‘lgan taqqoslamada o‘rtacha 10% ga kamaygan. Ushbu ta'sirlar kanalchalar orqali ekskresiya ortishi bilan bog‘liq deb taxmin qilinadi va buyrak filtratsiya funksiyalari bilan bog‘liq emas. Klinik samaradorlik va xavfsizlik Abadgio samaradorligi CFC6049/TEMSO tadqiqotida teriflunomidning kuniga 7 mg va 14 mg qabul qilinishining retsidivli tarqoq skleroz (RRS) bilan og‘rigan bemorlardagi samaradorligi baholangan. 1088 nafar RRS bilan og‘rigan bemorlar 7 mg (n=366), 14 mg (n=359) teriflunomid yoki plasebo (n=363) qabul qilish uchun tasodifiy ajratilgan va 108 hafta davomida kuzatilgan. Barcha bemorlarga (2001 yilgi MakDonald mezonlari asosida) retsidivli, progressiyasiz yoki progressiyasi bo‘lgan tarqoq skleroz tashxisi qo‘yilgan; bemorlar tadqiqotdan bir yil oldin kamida 1 marta yoki undan oldingi ikki yilda kamida 2 marta retsidivni boshdan kechirgan. Tadqiqotga kiritilgan vaqtda kengaytirilgan nogironlik shkalasi (EDSS) bo‘yicha o‘rtacha ball ≤5,5 ni tashkil etgan. Tadqiqot populyatsiyasining o‘rtacha yoshi 37,9 yosh bo‘lgan. Tadqiqot natijalari I jadvalda keltirilgan. Umuman olganda, TOWER tadqiqotida 1169 nafar RRS bilan og‘rigan bemorlar 7 mg (n=408) yoki 14 mg (n=372) teriflunomid yoki plasebo (n=389) qabul qilish uchun kiritilgan. Tadqiqot davomiyligi so'nggi bemor tadqiqotga kiritilganidan keyin 48 hafta bo'lgan. Barcha bemorlarga 2001 yilda MakDonald mezonlari asosida retsidivli yoki progressiyasiz tarqoq skleroz tashxisi qo‘yilgan va ular tadqiqotdan bir yil oldin kamida bir marta, yoki ikki yil davomida kamida ikki marta retsidivni boshdan kechirgan. Tadqiqotga kiritilgan paytda bemorlarning kengaytirilgan nogironlik holatini baholash shkalasi (EDSS) bo‘yicha ballari ≤5,5 bo‘lgan. Tadqiqotga kiritilgan bemorlarning o‘rtacha yoshi 37,9 yilni tashkil qilgan. Ko‘pchilik bemorlar (97,5%) retsidivli-remittentli tarqoq sklerozga ega bo‘lgan, ammo ikkilamchi progressiv (0,8%) yoki progressiv-retsidivli (1,7%) tarqoq sklerozga ega bo‘lgan kichik guruhlar ham kuzatilgan. Tadqiqotga kiritilishidan oldingi yil davomida o‘rtacha retsidiv soni 1,4 bo‘lgan, o‘rtacha EDSS balli 2,50 edi. Kasallikning boshlang‘ich simptomlari paydo bo‘lganidan boshlab o‘rtacha davomiylik 8 yilni tashkil etgan. Bemorlarning aksariyati (67,2%) tadqiqotga kiritilishidan oldingi 2 yil davomida kasallikning kechishini o‘zgartiruvchi preparatlarni qabul qilmagan. Tadqiqot natijalari (1-jadval) TEMSO va TOWER tadqiqotlarida 14 mg teriflunomid va plasebo qabul qilgan bemorlar guruhlaridagi asosiy natijalar taqqoslangan: Tadqiqot N Klinika natijalari Teriflunomid 14 mg Plasebo Oraliq farqi (%) P-qiymati TEMSO 358 Yillik retsidivlar soni 0,37 0,54 -0,17 *** TOWER 370 Yillik retsidivlar soni 0,32 0,50 -0,18 *** TEMSO 358 108-haftada retsidivsizlar (%) 56,5% 45,6% 0,72 ** TOWER 370 108-haftada retsidivsizlar (%) 57,1% 46,8% 0,63 *** TEMSO 358 3 oyda tasdiqlangan nogironlik 20,2% 27,3% 0,70 * TOWER 370 6 oyda tasdiqlangan nogironlik 11,7% 11,9% 0,84 TENERE tadqiqoti 324 nafar bemorlar ishtirokidagi TENERE tadqiqoti davomida teriflunomidning 14 mg dozasi va interfon beta-1a (subkutan tarzda) samaradorligi taqqoslandi. Davolashning minimal davomiyligi 48 hafta, maksimal davomiyligi esa 114 hafta edi. Birlamchi natija tasdiqlangan retsidiv yoki davolash to'xtatilishi bo'lgan. 96-haftada tasdiqlangan davolash muvaffaqiyatsizligi Kappelan-Meyer usuli bo‘yicha 14 mg teriflunomid qabul qilgan guruhda 41,1%, interfon beta-1a qabul qilgan guruhda 44,4% ni tashkil etgan (r=0,5953). Bolalarda teriflunomidning samaradorligi va xavfsizligi bo‘yicha klinik ma'lumotlar mavjud emas.

So‘rilishi. Og'iz orqali ko‘p marotaba teriflunomid qabul qilingandan keyin qon plazmasida o‘rtacha Tmax 1 dan 4 soatgacha bo‘ladi, biokiraolishligi yuqori (taxminan 100%). Oziq-ovqat teriflunomidning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta’sir ko‘rsatmaydi. Populyatsion farmakokinetika (РорРК) tahlili asosida sog‘lom ko‘ngillilar va tarqalgan sklerozli bemorlardan olingan ma’lumotlarga ko‘ra, muvozanatli konsentratsiyaga yetishish sekin kechadi (ya’ni, 95% muvozanatli konsentratsiyaga erishish uchun taxminan 100 kun (3,5 oy) kerak bo‘ladi), va AUC ning to‘planish darajasi boshlang‘ich qiymatdan taxminan 34 marta yuqori. Taqsimlanishi. Teriflunomid qon plazmasi oqsillari bilan faol bog‘lanadi (> 99%), asosan albumin bilan, va ko‘p qismi plazmada taqsimlanadi. Preparatning vena ichiga bir martalik yuborilganidan keyingi Vd past bo‘lib, 11 l ni tashkil etadi. Biotransformatsiyasi. Teriflunomid o‘rtacha metabolizmga uchraydi va plazmada aniqlanadigan yagona komponent hisoblanadi. Teriflunomid asosan o‘zgarishsiz holda o‘t orqali me’da-ichak tizimiga chiqariladi. Ko‘p marta qabul qilingandan keyingi T1/2 19 kunni tashkil etadi. Vena ichiga bir martalik yuborilganidan keyin organizmdan umumiy klirensi 30,5 ml/soatni tashkil etadi. Teriflunomidni qon oqimidan chiqarishni kolestiramin yoki faol ko‘mir yordamida tezlashtirish mumkin, bu, ehtimol, ichakdagi reabsorbsiyaning to‘xtatilishi bilan bog‘liq. Kolestiramin 4 g dozada kuniga 3 marta, kolestiramin 8 g kuniga 3 marta yoki faol ko‘mir 50 g dozada kuniga 2 marta qabul qilinganda, teriflunomid plazmadagi konsentratsiyasi 98% dan ko‘proqqa kamaygan, bunda kolestiramin ta’siri faol ko‘mirdan tezroq bo‘lgan. Uchta tezlashtirilgan chiqarish usuli orasidan tanlash bemorning preparatni qabul qilishga bardoshliligiga bog‘liq. Agar bemor 8 g kolestiraminga chidamli bo‘lmasa, kuniga 3 marta 4 g dozada qabul qilishi mumkin. Shu bilan birga, faol ko‘mir ham ishlatilishi mumkin (agar plazmada teriflunomid konsentratsiyasini tez kamaytirish zarur bo‘lmasa, 11 kun ketma-ket qabul qilish shart emas).

Abajio uchun tavsiya etilgan doza kuniga 14 mg. Tabletkalarni butunligicha suv bilan yutish kerak, ovqat qabul qilishdan qat‘i nazar.

Homiladorlik: Teriflunomidni homilador ayollarda qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar cheklangan. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar reproduktiv toksiklikni ko‘rsatgan. Teriflunomid homiladorlikda tavsiya etilmaydi. Homilador ayollarga teriflunomidni qon plazmasidagi konsentratsiyasini tezda pasaytirish uchun tezlashtirilgan chiqarib tashlash usulidan foydalanish tavsiya etiladi. Reproduktiv yoshdagi ayollarga Abajio preparati bilan davolanishdan oldin homilaga jiddiy potentsial xavf borligini baholash va davolanish davrida hamda terapiya tugagandan keyin preparat plazmada 0,02 mg/l dan yuqori bo‘lmagan konsentratsiyaga yetmaguncha samarali kontratseptsiya usullarini qo‘llash tavsiya etiladi (odatda bu muddat 8 oy). Teriflunomid qabul qilinganda hayz ko‘rishda kechikish kuzatilsa, bu haqda shifokorni zudlik bilan xabardor qilish va homiladorlik testi o‘tkazish kerak. Test natijasi ijobiy bo‘lsa, shifokor bemorga homiladorlik bilan bog‘liq barcha xavflarni tushuntirishi, teriflunomid qoldiq konsentratsiyasini tekshirishi kerak. Agar konsentratsiya 0,02 mg/l dan yuqori bo‘lsa, tezlashtirilgan chiqarib tashlash usulini takrorlash tavsiya etiladi. Homilador bo‘lishni rejalashtirayotgan ayollar teriflunomid plazmadagi konsentratsiyasini tezda pasaytirish uchun tezlashtirilgan chiqarib tashlash usulidan foydalanishlari kerak. Preparatni individual klirensi farqlanib turishi tufayli terapiya tugaganidan keyin 2 yil davomida teriflunomid konsentratsiyasini nazorat qilish talab qilinishi mumkin. Tezlashtirilgan chiqarib tashlash usuli terapiya tugagandan keyin istalgan vaqtda qo‘llanishi mumkin. Tezlashtirilgan chiqarib tashlash usuli: 8 g kolestiramin kuniga 3 marta 11 kun davomida, yoki agar ushbu doza yaxshi ko‘tarilmasa, kuniga 3 marta 4 g kolestiramin qo‘llanishi mumkin; alternativ ravishda har 12 soatda 50 g faol ko‘mirni 11 kun davomida qabul qilish mumkin. Fertilitet: Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar teriflunomidning fertilitetga ta’sirini ko‘rsatmagan. Insonda ma’lumotlar mavjud bo‘lmasa-da, erkaklar va ayollarda fertilitetga ta’siri ehtimoli past. Laktatsiya (emizish): Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar teriflunomidning ko‘krak sutiga o‘tishini ko‘rsatgan. Ushbu dori vositasining ayollarda ko‘krak sutiga o‘tishi noma’lum. Ko‘pgina dori vositalari ko‘krak sutiga o‘tishini va Abajio bolalarda jiddiy noxush ta’sirlarga olib kelishi ehtimolini hisobga olib, emizishni to‘xtatish yoki dori vositasini qabul qilishdan voz kechish masalasi ko‘rilishi lozim, bunda dori vositasining onaga bo‘lgan ahamiyati hisobga olinadi. Erkaklarda qo‘llash: Teriflunomid bilan davolanish natijasida erkaklar tomonidan embriotoksiklik va fetotoksiklik xavfi past deb hisoblanadi.

Jigar yetishmovchiligining yengil, o‘rtacha yoki og‘ir darajasida dozani to‘g‘rilash talab qilinmaydi. Teriflunomid og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga qarshi ko‘rsatilgan.

Buyrak yetishmovchiligining yengil, o‘rtacha yoki og‘ir darajasida, gemodializ qilinmagan bemorlarda dozani moslashtirish talab etilmaydi. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan va gemodializ qilinayotgan bemorlar klinik sinovlarda qatnashmagan. Bu guruh bemorlarda teriflunomidni qo‘llash mumkin emas.

Retsept bo‘yicha.

Simptomlar: odamda teriflunomid bilan doza oshib ketishi yoki zaharlanishi haqida ma’lumot yo‘q. Teriflunomid kuniga 70 mg dozada 14 kun davomida sog‘lom ishtirokchilar tomonidan qabul qilingan. Kuzatilgan noxush reaktsiyalar tarflunomidning xavfsizlik profiliga mos kelgan. Davolash: sezilarli doza oshib ketishi yoki toksiklik holatida kolestiramin yoki faollashtirilgan ko‘mir bilan chiqarilishni tezlashtirish tavsiya etiladi. Tavsiya etilgan protsedura kolestiraminni kuniga 3 marta 8 g dozada 11 kun davomida qabul qilishdir yoki bu doza yomon o‘zlashtirilganda uni 4 g gacha kamaytirish mumkin. Shu bilan birga, har 12 soatda 50 g faollashtirilgan ko‘mirni 11 kun davomida qabul qilish mumkin.

2-30°C haroratda saqlang. Bolalar ololmaydigan joyda saqlang.

Takroriy-remissiyali tarqoq sklerozli kattalar bemorlarni davolash.

Abajiyo 65 yoshdan katta bemorlarga samaradorlik va xavfsizlik ma'lumotlari yetarli emasligi sababli ehtiyotkorlik bilan buyurilishi kerak.

Yaroqlik muddati - 4 yil.